Способ получения субстанции эмоксипина

(51) МПК (2006) НАЦИОНАЛЬНЫЙ ЦЕНТР ИНТЕЛЛЕКТУАЛЬНОЙ СОБСТВЕННОСТИ СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ СУБСТАНЦИИ ЭМОКСИПИНА(71) Заявитель Республиканское унитарное производственное предприятие Белмедпрепараты(72) Авторы Григорян Грант Оганесович Петров Петр Тимофеевич Трухачева Татьяна Викторовна Чернецкая Юлия Григорьевна Новик Татьяна Павловна(73) Патентообладатель Республиканское унитарное производственное предприятие Белмедпрепараты(56) Математическое моделирование и методы синтеза ГХП. Задание на лабораторную работу. Лабораторная работа 3 (вариант 6), регламент получения продукта 1, 2004,//////3//6/ 3-658152868 , 1983.92/19597 1.(57) Способ получения субстанции эмоксипина путем обработки 2-этил-6-метил-3 гидроксипиридина концентрированной соляной кислотой в ацетоне и последующего выделения при охлаждении, отличающийся тем, что растворение 2-этил-6-метил-3 гидроксипиридина в ацетоне осуществляют при нагревании до температуры 38-40 С и расходе ацетона 9,55 л на 1 кг исходного вещества, затем смесь обрабатывают концентрированной соляной кислотой из расчета 0,56 л на 1 кг исходного вещества и полученную суспензию охлаждают до температуры 13-15 С. Изобретение относится к фармацевтической промышленности и может быть использовано для получения субстанции эмоксипина. Известен способ получения 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина, основанный на взаимодействии 5-метил-2-пропионилфурана в среде растворителя при повышенных давлении и температуре с 25 водным или спиртовым раствором аммиака 1. Недостатком аналога является то, что для получения гидрохлорида 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина(эмоксипина) необходимо проведение дополнительной химической реакции. Прототипом заявляемого изобретения является способ получения субстанции эмоксипина путем обработки 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина концентрированной соляной кислотой в ацетоне 2. В отличие от прототипа заявленный способ получения эмоксипина отличается тем,что его осуществляют при Т 38-40 С, а осаждение эмоксипина соляной кислотой проводят при ее расходе 0,56 л на 1 кг исходного продукта и расхода ацетона - 9,55 л на 1 кг. В известном способе температура нагревания составляет 473 С, а расход кислоты и ацетона соответственно - 0,74 л/кг и 12 л/кг. При этом выход эмоксипина в заявленном способе с 1 кг 6-метил-2-этил-3-гидроксипиридина составляет 1,04 кг, а в известном 12138 1 2009.08.30 0,965 кг. Отличием заявленного способа является также температура охлаждения суспензии до 13-15 С, в известном - до 6-10 С. Это отличие позволяет исключить необходимость применения дополнительных средств для охлаждения. Приведенные отличительные признаки заявленного способа позволяют повысить выход готового продукта на 7,2 по сравнению с известным способом. Это увеличивает выход эмоксипина на 75 кг по сравнению с выходом, получаемым в известном способе. Заявленный способ позволяет значительно экономить затраты энергии и используемого сырья. Заявленный способ получения субстанции эмоксипина осуществляется следующим образом В реактор загружают 2,3 кг 2-этил-6-метил-3-оксипиридина и 22,0 л ацетона. Смесь перемешивают при нагревании до 38-40 С и порционно (по 0,1 л) из капельной воронки задают 1,3 л соляной кислоты в течение 1,5-2 часа так, чтобы температура реакционной смеси не превышала 48-53 С. Затем реакционнную смесь охлаждают до 13-15 С и выдерживают при этой температуре в течение часа. Наблюдается выделение кристаллов эмоксипина. Отфильтровывают выделившиеся кристаллы на нутч-фильтре. Кристаллы эмоксипина промывают дважды ацетоном (21 л). Ацетоновый маточник в количестве(220,5) л регенерируют и получают 190,5 л ацетона. Выход продукта составляет 2,40,1 кг. Заявляемым способом можно получать любое количество субстанции (в зависимости от объема реактора), практически безотходное производство. Процесс является нетрудоемким. Полученную субстанцию используют для производства лекарственных средств. Эмоксипин (2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина гидрохлорид) - водорастворимый синтетический антиоксидант с выраженной антирадикальной активностью - является структурным аналогом витамина 6. Свойства эмоксипина как ингибитора радикальных процессов обусловлены наличием в его молекуле гидроксила фенольного типа. Субстанция эмоксипина представляет собой белый или белый с кремоватым оттенком мелкокристаллический порошок, легко растворим в воде, спирте и хлороформе, плохо растворим в ацетоне и эфире, температура плавления от 213 до 218 С. Водные растворы эмоксипина прозрачны, бесцветны или слабоокрашены. Эмоксипин мало токсичен ЛД 50 у мышей составляет 205, 310 и 1750 мг/кг соответственно при введении внутривенно, внутрибрюшинно и. Исследования молекулярных механизмов действия эмоксипина показали, что он обладает целым комплексом свойств ингибирует свободнорадикальное окисление, активно реагирует с перекисными радикалами липидов, гидроксильными радикалами пептидов и белков стабилизирует мембранные структуры, в частности мембранные структуры клеток крови (эритроциты) ингибирует агрегацию тромбоцитовиингибирует полимеризацию фибрина, тормозит переход фибриномера в фибринполимер ингибирует фосфодиэстеразу циклических нуклеотидов, увеличивает содержание ц АМФ и ц ГМФ. Эмоксипин обладает антиагрегационным, антигипоксическим, ангиопротективным действием. Показания к применению препаратов эмоксипина - внутриглазные кровоизлияния, диабетическая ретинопатия, центральные хориоретинальные дистрофии, тромбоз центральной вены сетчатки и ее ветвей, посттравматические кровоизлияния, осложненная миопатия, острые и хронические нарушения мозгового кровообращения ишемического и геморрагического характера, острый инфаркт миокарда, профилактика синдрома реперфузии, нестабильная стенокардия. 2 12138 1 2009.08.30 Источники информации 1.2211833, 2001 (аналог). 2. Математическое моделирование и методы синтеза ГХП. Задание на лабораторную работу. Лабораторная работа 3 (вариант 6), регламент на получение продукта 1, 2004 Национальный центр интеллектуальной собственности. 220034, г. Минск, ул. Козлова, 20. 3