Способ получения дигидрохлорида азитромицина

НАЦИОНАЛЬНЫЙ ЦЕНТР ИНТЕЛЛЕКТУАЛЬНОЙ СОБСТВЕННОСТИ СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ДИГИДРОХЛОРИДА АЗИТРОМИЦИНА(71) Заявитель ПЛИВА фармацеутска,кемийска,прехрамбена и козметичка индустрия дионичко друштво(73) Патентообладатель ПЛИВА фармацеутска,кемийска, прехрамбена и козметичка индустрия дионичко друштво(57) 1. Способ получения дигидрохлорида азитромицина, отличающийся тем, что осуществляют взаимодействие моногидрата или дигидрата азитромицина, растворенного в низшем С 1-С 4-спирте или низшем С 3-С 6 кетоне, с 1,6-2,0 эквивалентами хлористого водорода, который используют в виде 12-20(масса/объем) раствора в сухом низшем 1-4-спирте, при температуре 10 - 15 С, полученный продукт осаждают осадителем при температуре 10 - 25 С и объемном соотношении растворителя к осадителю 1(1,8-8) и выделяют фильтрацией. 2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что в качестве осадителя используют простой эфир, в частности диэтиловый эфир или диизопропиловый эфир. Данное изобретение относится к новому способу получения дигидрохлорида азитромицина, который является солью антибиотика азитромицина и используется в фармацевтике в качестве антибактериального средства с широким спектром действия. Азитромицин, полусинтетический антибиотик с макролитическим лактонным кольцом, представляющий класс азалидов (патент Бельгии 892357 патент 4474768) обладает широким противомикробным спектром действия, включая грам-отрицательные бактерии и внутриклеточные микроорганизмы. Его дигидратная формаиспользуется в фармацевтических препаратах для перорального применения при лечении инфекционных заболеваний, вызванных бактериями. Такими же биологическими свойствами обладает его соль, дигидрохлорид азитромицина, которая благодаря хорошей растворимости в водной среде может использоваться для парентерального применения в фармацевтически приемлемых формах (инъекции, инфузии). До сих пор в литературе описано два способа получения дигидрохлорида азитромицина. Согласно патенту 4474768, реакция азитромицина и хлоргидрата пиридина происходит в хлористом метилене, а после выпаривания раствора дигидрохлорид азитромицина выделяется из водного раствора посредством лиофилизации при выходе 54,4 . Согласно Дьокичу и др., журнал Химические исследования. - М., 1988. - С. 1239-1261, дигидрохлорид азитромицина получают путем лиофилизации водного раствора хлоргидрата азитромицина (рН 6,4-6,5), выход 91,6 . 4520 1 Задачей изобретения является получение дигидрохлорида азитромицина новым способом, более приемлемым с экономической и технической точки зрения, чем известные ранее способы. Задача решается тем, что в способе получения дигидрохлорида азитромицина осуществляют взаимодействие моногидрата или дигидрата азитромицина, растворенного в низшем С 1-С 4-спирте или низшем С 3-С 6 кетоне с 1,6-2,0 эквивалентами хлористого водорода, который используют в виде 12-20(масса/объем) раствора в сухом низшем С 1-С 4-спирте при температуре 10-15 С, полученный продукт осаждают осадителем при температуре 10-25 С и объемном соотношении растворителя и осадителя 1(1,8-8) и выделяют фильтрацией. В качестве осадителя используют простой эфир, в частности диэтиловый эфир или диизопропиловый эфир. Под низшими спиртами подразумеваются такие спирты, как метанол, этанол, н-пропанол, -пропанол,н-бутанол и их изомерные формы. Под низшими кетонами подразумеваются такие кетоны, как ацетон, метилэтилкетон, изобутилметилкетон или похожие соединения, в которых хорошо растворяется моно- и гидрат азитромицина и которые также смешиваются с нерастворителями для получения продукта, например простых эфиров, предпочтительно простого диизопропинолового эфира. Соотношение растворителя и нерастворителя может изменяться от 11,8 до 18, наиболее подходящее соотношение 15,8. После завершения покапельного добавления реагентов реакционную взвесь взбалтывают в течение часа при таком же температурном интервале, затем полученный дигидрохлорид азитромицина отфильтровывают, промывают в холодном нерастворителе и высушивают в вакууме. Способ получения дигидрохлорида азитромицина показан на примерах, не ограничивающих данное изобретение. Пример 1. К раствору дигидрохлорида азитромицина (5 г, 0,0064 моля) в изопропаноле (20 мл) добавляли по капле 2,5 мл 18 раствора хлористого водорода в сухом изопропаноле (0,0124 моля хлористого водорода), взбалтывая в течение 5 минут при температуре 10-15 С. Полученную реакционную смесь добавляли по капле к простому диизопропиловому эфиру (130 мл), взбалтывая в течение 30 минут. Взбалтывание реакционной смеси продолжали в течение еще одного часа при комнатной температуре, затем осадок отфильтровывали,промывали в холодном изопропаноле (5 мл) и сушили в течение 5 часов в вакууме при температуре 40 С. Получали 5,15 г (98,4 ) дигидрохлорида азитромицина, температура плавления 186-192 С. 1 Н ЯМР (3)2,84 (, 9(3)2 и 3) 3,36 (, 3 Н, ОСН 3) анализ С 38721222 расчетная 8,63 С полученная 8,40 С. Пример 2. К раствору дигидрохлорида азитромицина (5 г, 0,0064 моля) в ацетоне (10 мл) добавляли по капле 2,5 мл 18 раствора хлористого водорода в сухом изопропаноле (0,0124 моля хлористого водорода), взбалтывая в течение 5 минут при температуре 10-15 С. Затем при такой же температуре простой диизопропиловый эфир(60 мл) добавляли по капле в реакционную смесь, взбалтывая в течение еще одного часа. После взбалтывания при такой же температуре выпавшую в осадок соль отфильтровывали, получая 5,20 г (98,9 ) дигидрохлорида азитромицина. Пример 3. Согласно способа, описанного в примере 2, из дигидрохлорида азитромицина (2 г, 0,0025 моля), растворенного в ацетоне (4 мл), вступившего в реакцию с 1,15 мл 12,9 раствора хлористого водорода в сухом метаноле (0,0041 моля хлористого водорода), получали 2,06 г (98,5 ) дигидрохлорида азитромицина. Пример 4. Согласно способа, описанного в примере 1, из дигидрохлорида азитромицина (2 г, 0,0026 моля), растворенного в метаноле (8 мл), 1,16 мл 12,9 раствора хлористого водорода в сухом метаноле (0,0041 моля хлористого водорода) и простого диизопропилового эфира (16 мл) получали 2,10 г (98,5 ) дигидрохлорида азитромицина. Национальный центр интеллектуальной собственности. 220072, г. Минск, проспект Ф. Скорины, 66.