Эндопаразитицидное средство

его оптический изомер или рацемат, отличающееся тем, что оно дополнительно содержит производное пиперазина формулы Хгде 1113 И 1114 - независимо друг от друга одинаковые или различные заместители, вь 1 бранные из группы, включающей водород, С 1-С 6-алкил, незамещенный или замещенный галогеном, Сз-Сз-ЦИКЛОЗЛКИЛ, СО 1 П 1151116 или -С 51 П 1151116, где 1115 и 11 16 независимо друг от друга означают водород, С 1-С 6-алкил или С 3-С 3-ЦИКЛ 0 аЛКИЛ, при этом Циклический депсипептид и производное пиперазина взяты в синергетически эффективном количестве.2. Эндопаразитицидное средство по П. 1, отличающееся тем, что содержит производное пиперазина и Циклический депсипептид в массовом соотношении (50 - 1000) 1.3. Эндопаразитицидное средство по п. 1, отличающееся тем, что в качестве Циклического депсипептида содержит соединение формулы 1, в которой 111, 112, 1111 и 1112 независимо друг от друга означают метил, этил, пропил, изопропил, н-, втор- или трет-бутил,фенил, незамещенный или замещенный галогеном, С 1-С 4-алкилом, гидроксилом или С 1 С 4-алкокси, бензил или фенилэтил, которые могут быть замещены указанными для фенила заместителями, и 113-1110 имеют указанные в п. 1 значения.4. Эндопаразитицидное средство по п. 1, отличающееся тем, что в качестве Циклического депсипептида содержит соединение формулы 1, в которой 111, 11 2, 1111 и 1112 независимо друг от друга означают метил, этил, пропил, изопропил, н-, втор- или трет-бутил, 113,115, 117 и 119 означают водород, неразветвленный или разветвленный С 1-С 8-алкил, в частности метил, пропил, изопропил, н-, втор- или трет-бутил, незамещенные или замещенные С 1-С 4 -алкокси, в частности метокси или этокси, имидазолилом, индолилом или С 1-С 4 алкилтио, в частности метилтио или этилтио, фенил, бензил или фенэтил, которые могут быть замещены галогеном, в частности хлором, или морфолинилом, 114, 116, 118 и 11111 независимо друг от друга означают водород, метил, этил, н-пропил, н-бутил, винил, циклогексил, которые могут быть замещены метокси, этокси, имидазолилом, индолилом, метилтио или этилтио, изопропил, втор-бутил, фенил, бензил или фенилэтил, которые могут быть замещены галогеном.5. Эндопаразитицидное средство по любому из пп. 1-4, отличающееся тем, что содержит производное пиперазина формулы Х, в которой 1113 и 1114 независимо друг от друга означают водород, С 1-С 6-алкил, незамещенный или замещенный галогеном, С 3-С 3-ЦИКЛОалкил, -СО 1 П 1151116 или -С 51 П 1151116, где 1115 и 1116 независимо друг от друга означают водород, С 1-С 6-алкил или С 3-С 8-Циклоалкил.6. Эндопаразитицидное средство по п. 5, отличающееся тем, что содержит производное пиперазина формулы Х, в которой 1113 и 1114 независимо друг от друга означают водород, С 1-С 4-алкил, незамещенный или замещенный галогеном, Сб-Циклоалкил, -СО 1 П 115 К 16 или -С 51 П 1151116, где 1115 и 1116 независимо друг от друга означают водород, С 1-С 4-алкил или Св-ЦИКЛОЗЛКИЛ.НЗСТОЯЩСС ИЗОбрСТСНИС ОТНОСИТСЯ К области МСДИЦИНЫ И касается ЭндопаразитицидНОГО средства, СОДВРЖЗЩСГО ЦИКЛИЧССКИЙ ДСПСИПСПТИД И Пиперазин ДЛЯ УСИЛСНИЯ эндопаразитицидного ДСЙСТВИЯ.Пиперазинь 1 И их эффективность против эндопаразитов общеизвестны (Ме 11111 ог 11 е а 1.,Вйапозгш 11116 Тпегарйе бег Рагазйгозеп без Мепзспеп, 2. Аийае, 611512111 Рйзспег Уейа(1995), Ме 11111 ош е а 1., 1 Э 1 а 3 по 5 й 1 ипб Т 11 егар 1 е бег Рагазйгозеп уоп На 115, Ыиш- 11116 Нейтгйегеп, 2. Аийае, 611512111 Рйзспет Уег 1 а 3 (1993).Циклический депсипептид РР 1022 и его эффективность против эндопаразитов известны из ЕР-О 5 382 173.Далее циклические депсипептидь 1 и их эндопаразитицидное действие являлись предметом ЕР-О 5 0626375, ЕР-О 5 0626376 и 70 93/25543.Предметом настоящего изобретения является эндопаразитицидное средство, которое содержит пиперазин совместно с циклическими депсипептидами, состоящими из аминокислот и гидроксикарбоновь 1 х кислот в качестве кольцевых структурных элементов и 24 кольцевых атомов.К циклическим депсипептидам с 24 кольцевыми атомами относят соединения общей формулы 11 2 11 12 в которои К , К , К и К независимо друг от друга означают С 1-С 8-алкил, С 1-С 8 галогеналкил, Сз-Сб-циклоалкил, аралкил, арил, 3 5 7 9 К , К , К и К независимо друг от друга означают водород, неразветвленныи илиразветвленный С 1-С 3-алкил, незамеЩенныЙ или замеЩенныЙ гидроксилом, С 1-С 4 ОП алкоксилом, карбоксилом, СОН), карбоксиамидом, ЬО-С-Мнд, имидазолилом, индолилом, гуанидино, -5 Н, или С 1-С 4-алкилтио, а также арил или аралкил, которые могут быть замеЩены галогеном, гидроксилом, С 1-С 4-алкилом, С 1-С 4-алкоксилом, К 4, Кб, КЗ и КЮ независимо друг от друга означают водород, неразветвленнь 1 Й С 1-С 5 алкил, С 2-С 6-алкенил, С 3-С 7-циклоалкил, которые могут быть замеЩены гидроксилом, С 1 С 4-алкокси, карбоксилом, карбоксиамидом, имидазолилом, индолилом, гуанидино, 5 Н,или С 1-С 4-алкилтио, а также арил или аралкил, которые могут быть замеЩены галогеном,гидроксилом, С 1-С 4-алкил, С 1-С 4-алкокси, а также их оптические изомеры и рацематы.Предпочтительно применять соединения формулы 1, в которых К 1, К 2, К и КН независимо друг от друга означают метил, этил, пропил, изопропил, н-, втор.-, трет.-бутил или фенил, незамеЩенныЙ или замеЩенныЙ галогеном, С 1-С 4-алкилом, гидроксилом, С 1-С 4 алкокси, а также бензил или фенилэтил, которые могут быть замеЩены указанными для фенила заместителями и КЗ-КЮ имеют вышеуказанные значения.Особенно Предпочтительны соединения формулы 1, в которых К 1, К 2, К и КН независимо друг от друга означают метил, этил, пропил, изопропил, н-, втор.-, трет.-бутил, КЗ, К 5, К 7 и К 9 означают водород, неразветвленнь 1 Й или разветвленный С 1-С 8-алкил, в частности метил, этил, пропил, изопропил, н-, втор.-, трет.-бутил, которые могут быть замеЩены С 1-С 4-алкокси, в частности метокси, этокси, имидазолилом, индолилом илиС 1-С 4-алкилтио, в частности метилтио, этилтио, а также фенил, бензил или фенилэтил, которые могут быть замещены галогеном, в частности хлором ИК 4, Кб, КЗ И КЮ независимо друг от друга означают водород, метил, этил, н-пропил, нбутил, винил, циклогексил, которые могут быть замещены метокси, этокси, имидазолилом, индолилом, метилтио, этилтио, а также изопропил, втор.-бутил, а также фенил, бензил или фенилэтил, которые могут быть замещены галогеном.Далее в качестве депсипептида с 24 кольцевыми структурными элементами следует упомянуть депсипептид из ЕР-ОЗ 382 173, известный как соединение РР 1022 следующейКроме того, в качестве депсипептида следует упомянуть соединение из РСТ-заявки 77 О 93/ 19053. В частности, следует упомянуть соединение из РСТ-заявки 70 93/19053, которое2 о в которой 2 означает морфолинил, нитро, амино, моно- или диметиламино, особенно предпочтителен морфонилил. Кроме того, следует упомянуть соединение следующей формулы1 2 3 4 в которои К а, К а, К а, К а независимо друг от друга означают водород, С 1-С 1 о-алкил или арил, в частности фенил, которые могут быть замещены гидроксилом, С 1-С 1 о-алкоксилом или галогеном.Соединения формулы 1 могут быть получены циклизацией незамкнутых октадепсипептидов формулы ПВ качестве реагентов, приводящих К циклизации, пригодны все соединения, которые предназначены для образования амидных связей (смотри, например, НопЬеп-ШеуЬ Мешобеп бег огапйзспеп С 11 еш 1 е, Вапб 15/2 Вобап 521 у е а 1., Рерйбе 5 уш 11 е 515 2 апс 1.(7711 еу/5 оп 5,Ыеш Уотк, 1976).Предпочтение отдается следующим реагентам и методам метод для получения эфиров с пентафторфенолом (РГр), Ы-гидроксисукцинимидом, 1-гидроксибензотриазолом, соединение с карбодиимидами, такими как дициклогексилкарбидиимид или 1 Г-(3 диметиламинопропил)-11-этилкарбидиимид (ЕЬс), а также метод для получения ангидридов или соединение с реагентами, содержащими фосфоний, такими как бензотриазол-1 ил-окси-трис(диметиламинофосфоний)-гексафторфосфат (ВОР), хлорид бис(2-оксо-3 оксазолидинил)-фосфония (ВОР-С 1), или с регентами, содержащими эфиры фосфоновой кислоты, такими как диэтиловый эфир цианфосфоновой кислоты (ВЕРС) и дифенилфосфарилазид (ВРРА).Особенно предпочтительно соединение с хлоридом бис(2-оксо-3-оксазолидинил)фосфония (ВОР-С 1) и 1 Г-(3-диметиламинопропил)-11-этил-карбидиимидом (ЕВС) в присутствии 1-гидроксибензотриазола (НОВЕ).Реакция происходит при температуре О-15 О С, предпочтительно при 20-100 С, особенно предпочтительно при комнатной температуре.В качестве разбавителя пригодны все инертные органические растворители. К ним относятся, в частности, алифатические и ароматические, в случае необходимости галогенированнь 1 е, углеводороды, такие как пентан, гексан, гептан, циклогексан, петролейный эфир, бензин, лигроин, бензол, толуол, метиленхлорид, этиленхлорид, хлороформ, четь 1 реххлористь 1 й углерод, хлорбензол и о-дихлорбензол, кроме того, эфиры, такие как диэтиловый и дибутиловый эфир, диметиловый эфир этиленгликоля и диметиловый эфир диэтиленгликоля, тетрагидрофуран и диоксан, а также кетоны, такие как ацетон, метилэтилкетон, метилизопропилкетон и метилизобутилкетон, кроме того, сложные эфиры, такие как метиловый эфир уксусной кислоты и этиловый эфир уксусной кислоты, кроме того, нитрилы, такие как, например, ацетонитрил и пропионитрил, бензонитрил, динитрил глутаровой кислоты, сверх этого амиды, такие как, например, диметилформаид, диметилацетамид и М-метилпирролидон, а также диметилсульфоксид, тетраметиленсульфон и триамид гексаметилфосфорной кислоты.Соединения формулы П и реагенты, приводящие к циклизации, применяются в соотнощении 11-11,5 по отнощению друг к другу. Предпочтительным является примерно эквимолярное соотношение.После заверщения реакции разбавитель отгоняют, а соединение формулы 1 очищают обычным методом, например хроматографически.Незамкнутые октадепсипептиды формулы П