Эндопаразитицидное средство

(57) 1. Эндопаразитицидное средство, содержащее в качестве активного вещества циклический депсипептид формулы гдеводород, -морфолинил, нитро, амино или диметиламино,состоящий из аминокислот и гидроксикарбоновых кислот в качестве кольцевых звеньев и 24 кольцевых атомов, или его оптический изомер или рацемат, отличающееся тем, что оно дополнительно содержит в качестве активного вещества 2-(циклогексилкарбонил)-1,2,3,6,7,11-гексагидро-4 Н-пиразино 2,1-аизохинолин 4-он или 2-(циклогексилкарбонил)-2,3,6,7,8,12-гексагидропиразино 2,1-а 2-бензазепин-4(1 Н)-он, при этом указанные активные вещества взяты в массовом соотношении, обеспечивающим синергетический эффект. 2. Эндопаразитицидное средство по п. 1, отличающееся тем, что циклический депсипептид и указанное производное изохинолинона или же производное бензазепина взяты в массовом соотношении 11. 4605 1 Изобретение относится к средствам для борьбы с насекомыми, в частности к эндопаразитицидному средству. Общеизвестно, что циклические депсипептиды, состоящие из аминокислот и гидроксикарбоновых кислот в качестве кольцевых звеньев и 6-30 кольцевых атомов, можно применять для борьбы с вредителями. Эндопаразитицидное средство, содержащее в качестве активного вещества депсипептид формулы известно из заявки 0 382 173 А 2, МКИ С 07273/00, А 61 К 31/395, 1990 г. Другое эндопаразитицидное средство, содержащее в качестве активного вещества производное депсипептида общей формулы где- -морфолинил, нитро, амино, моно- или диметиламино,или его оптический изомер или рацемат, известно из заявки 93/00286, МКИ С 07273/00, А 61 К 31/395, опубликованной 30.09.1993 г. Кроме того известны эндопаразитицидные средства, содержащие в качестве активного вещества 2(циклогексилкарбонил)-1,2,3,6,7,11-гексагидро-4 Н-пиразино 2,1-аизохинолин-4-он (см. патент 1 441 554) или 2-(циклогексилкарбонил)-2,3,6,7,8,12-гексагидропиразино 2,1-а 2-бензазепин-4(1)-он (см. заявку 134 984). Недостаток известных эндопаразитицидных средств заключается в том, что их активность не полностью удовлетворительна. Задачей данного изобретения является предоставление эндопаразитицидного средства, обладающего более высокой эндопаразитицидной активностью по сравнению с известными. 4605 1 Эта задача решается предлагаемым эндопаразитицидным средством, содержащим в качестве активного вещества циклический депсипептид, общей формулы гдеозначает водород,- морфолинил, нитро, амино или диметиламино, состоящий из аминокислот и гидроксикарбоновых кислот в качестве кольцевых звеньев и 24 кольцевых атомов, или его оптический изомер или рацемат, за счет того, что оно дополнительно содержит в качестве активного вещества 2(циклогексилкарбонил)-1,2,3,6,7,11-гексагидро-4 Н-пиразино 2,1-аизохинолин-4-он или 2-(циклогексилкарбонил)-2,3,6,7,8,12-гексагидропиразино 2,1-а 2-бензазепин-4(1)-он, при этом указанные активные вещества взяты в соотношении, обеспечивающем синергетический эффект. Циклический депсипептид и указанное производное изохинолинона или же производное бензазепина взяты в массовом соотношении от 11 до 101, предпочтительно 1121, особенно предпочтительно 11. Предлагаемое эндопаразитицидное средство получают простым смешиванием двух активных веществ. Активность предлагаемого средства выше, чем сумма активности известных средств, содержащих лишь одно из указанных двух активных веществ. Таким образом, предлагаемое средство позволяет получить синергетический эффект. Предлагаемое средство содержит в качестве циклического депсипептида соединение вышеуказанной общей формулы , или , или его оптический изомер или рацемат. Активные вещества, содержащиеся в предлагаемом средстве, получают известными способами. При незначительной токсичности для теплокровных предлагаемые средства пригодны для борьбы с патогенными эндопаразитами, имеющимися у человека, в области содержания и разведения полезных, племенных, лабораторных, испытательных, домашних животных и животных в зоопарках. При этом средства проявляют активность против всех или отдельных стадий развития вредителей, а также против резистентных и нормально чувствительных видов. Борьба с патогенными эндопаразитами должна обеспечивать снижение частоты заболеваний, смертности и повышение продуктивности (например в области производства мяса, молока, шерсти, кож, яиц, меда и т.п.), так что применение активных веществ позволяет более экономичное и более простое содержание животных. Патогенными эндопаразитами являются цестоды, трематоды, нематоды, акантоцефалы. Предлагаемое средство можно применять как профилактически, так и терапевтически. Применение предлагаемого средства осуществляют непосредственно, т.е. как такового или в виде пригодных препаратов энтерально, парентерально, дермально, через нос, путем обработки окружающей среды или с помощью содержащих активное вещество формованных изделий, таких как, например, полосы, плиты,ленты, ошейники, ушные метки, ленты для конечностей, маркировочные приспособления. Энтеральное применение средства осуществляют, например, орально в виде порошка, таблеток, капсул,паст, добавки к воде, гранулятов, орально применяемых растворов, суспензий и эмульсий, пилюль весом от 0,5 до 3,0 г, добавки к корму или питьевой воде. Дермальное применение осуществляют, например, путем погружения, набрызгивания или наливания. Парентеральное применение осуществляют, например, в виде инъекции (внутримышечно, подкожно, внутривенно, внутрибрюшинно) или с помощью имплантатов. Пригодными препаратами являются растворы, как, например, растворы для инъекции, оральные растворы, концентраты для орального введения после разбавления, растворы для нанесения на кожу или подачи в полости тела, настойные препараты, гели, эмульсии и суспензии для орального или дермального применения и для инъекции, полутвердые препараты, препараты, в которых активные вещества переработаны на основе мази или на основе эмульсии типа масло в воде или типа вода в масле, твердые препараты, как, например,3 4605 1 порошки, предварительно приготовленные смеси или концентраты, грануляты, шарики, таблетки, пилюли весом от 0,5 до 3,0 г и капсулы, аэрозоли и средства для ингаляции, содержащие активное вещество формованные изделия. Растворы для инъекции вводят внутривенно, внутримышечно и подкожно. Растворы для инъекции получают в результате растворения активных веществ в пригодном растворителе. К получаемому раствору могут добавляться такие целевые добавки, как, например, способствующие растворению агенты, кислоты, основания, буферные соли, антиокислители, консерванты. Растворы стерильно фильтруют и разливают. В качестве растворителей можно назвать физиологически переносимые растворители, такие как, например, вода, спирты, как этанол, бутанол, бензиловый спирт, глицерин, пропиленгликоль, полиэтиленовые гликоли, -метил-пирролидон, и их смеси. В случае необходимости активные вещества можно также растворять в физиологически переносимых растительных или синтетических маслах, пригодных для инъекции. В качестве способствующих растворению агентов можно назвать растворители, содействующие растворению активного вещества в главном растворителе или предотвращающие его осаждение. В качестве примеров можно назвать поливинилпирролидон, полиоксиэтилированное касторовое масло, полиоксиэтилированные сложные сорбитановые эфиры. В качестве консервантов можно назвать бензиловый спирт, трихлорбутанол, сложные эфиры пгидроксибензойной кислоты, н-бутанол. Оральные растворы применяют непосредственно. Концентраты применяют орально после предварительного разбавления до требуемой концентрации. Оральные растворы и концентраты получают тем же образом,что и растворы для инъекций с той лишь разницей, что можно отказаться от стерильности. Растворы для нанесения на кожу наносят накапыванием, намазкой, втиранием, набрызгиванием или напылением. Эти растворы получают вышеописанным для растворов для инъекций образом. В процессе получения преимущественно можно добавлять неорганические сгустители, такие как, например, бентонит, коллоидная кремневая кислота, моностеарат алюминия, органические сгустители, такие как,например, производные целлюлозы, поливиниловые спирты и их сополимеры, акрилаты и метакрилаты. Гели наносят или намазывают на кожу или подают в полости тела. Гели получают путем смешивания растворов, получаемых описанным для растворов для инъекций образом, с таким количеством сгустителя,чтобы образовалась прозрачная масса с мазеобразной консистенцией. В качестве сгустителя применяют вышеуказанные вещества. Предназначенные для наливания препараты наливают или набрызгивают на ограниченные области кожи. При этом активное вещество проникает в кожу и проявляет системную активность. Предназначенные для наливания препараты получают в результате растворения, суспендирования или эмульгирования активных веществ в пригодных переносимых кожей растворителей или смесей растворителей. В случае необходимости добавляют дополнительные вспомогательные вещества, как, например, красители,способствующие всасыванию вещества, антиокислители, светостабилизаторы, адгезивы. В качестве растворителей можно назвать воду, алканолы, гликоли, полиэтиленгликоли, полипропиленгликоли,глицерин, ароматические спирты, как, например, бензиловый спирт, фенилэтанол, феноксиэтанол, сложные эфиры, как, например, этилацетат, бутилацетат, бензилбензоат, простые эфиры, как, например, алкиловый эфир алкиленгликоля, например, монометиловый эфир дипропиленгликоля, монобутиловый эфир диэтиленгликоля, кетоны,как, например, ацетон, метилэтилкетон, ароматические и/или алифатические углеводороды, растительные или синтетические масла, диметилформамид, диметилацетамид, -метилпирролидон, 2,2-диметил-4-окси-метилен-1,3 диоксолан. В качестве красителей можно применять любые допущенные для применения на животных красители в виде раствора или суспензии. Способствующие всасыванию вещества представляют собой, например, диметилсульфоксид, масла, как изопропилмиристат, дипропиленгликольпеларгонат, силиконовые масла, сложные эфиры жирной кислоты,триглицериды, спирты жирного ряда. В качестве антиокислителей можно применять сульфиты или метабисульфиты, такие как, например, метабисульфит калия, аскорбиновая кислота, бутилгидрокситолуол, бутилгидроксианизол, токоферол. Светостабилизатором является, например, 2-оренил-бензимидазол-5-сульфокислота. В качестве адгезивов можно применять, например, производные целлюлозы, производные крахмала, полиакрилаты, естественные полимеры, как альгинат, желатин. Эмульсии можно применять орально, дермально или в виде инъекций. Их применяют или в виде типа вода в масле или в виде типа масло в воде. Эмульсии получают путем растворения активных веществ либо в гидрофобной, либо в гидрофильной фазе, после чего фазу подвергают гомогенизации с растворителем другой фазы при помощи пригодных эмульгаторов и, в случае необходимости, дополнительных вспомогательных веществ, таких как, например, способствующие всасыванию вещества, консерванты, антиокислители, светостабилизаторы, повышающие вязкость вещества. 4 4605 1 В качестве гидрофобной фазы (масла) можно назвать парафиновые масла, силиконовые масла, натуральные растительные масла, как, например, кунжутное масло, миндальное масло, касторовое масло, синтетические триглицериды, как, например, триглицериды каприловой и/или каприновой кислоты, смесь триглицеридов растительных жирных кислот с 8-12 атомами углерода или других специально выбранных натуральных жирных кислот, смеси неполных глицеридов ненасыщенных или насыщенных жирных кислот, которые могут также содержать гидроксильные группы,моно- и диглицериды жирных кислот с 8-10 атомами углерода, сложные эфиры жирной кислоты, как, например, этилстеарат, ди-н-бутирил-адипат, сложные гексиловые эфиры лауриновой кислоты, дипропиленгликольпеларгонат,сложные эфиры разветвленной жирной кислоты средней длиной цепи с насыщенными спиртами жирного ряда с 1618 атомами углерода, изопропилмиристат, изопропилпальмитат, сложные эфиры каприловой и/или каприновой кислоты с насыщенными спиртами жирного ряда с 12-18 атомами углерода, изопропилстеарат, сложные олеиловые эфиры масляной кислоты, сложные дециловые эфиры масляной кислоты, этилолеат, сложные этиловые эфиры молочной кислоты, воскообразные сложные эфиры жирной кислоты, как, например, жир утиной железы гузки, дибутилфталат, сложные диизопропиловые и тому подобные эфиры адипиновой кислоты, спирты жирного ряда, как, например, изотридециловый спирт, 2-октилдодеканол, цетилстеариловый спирт, олеиловый спирт, жирные кислоты,как, например, масляная кислота и ее смеси. В качестве гидрофильной фазы можно назвать воду, спирты, как, например, пропиленгликоль, глицерин,сорбитол и их смеси. В качестве эмульгаторов можно применять неионогенные поверхностно-активные вещества, например, полиоксиэтилированное касторовое масло, полиоксиэтилированный сложный моносорбитановый эфир олеиновой кислоты,сложный моносорбитановый эфир стеариновой кислоты, сложный моноглицериновый эфир стеариновой кислоты,полиоксиэтилстеарат, алкилфенолполигли-колевый эфир, амфолитические поверхностно-активные вещества, например, динатриевая соль -лаурилиминодипропионовой кислоты или лецитин, анионоактивные поверхностноактивные вещества, например лаурилсульфат натрия, эфиросульфаты спирта жирного ряда, моноэтаноламиновая соль сложного полигликольэфирсодержащего моно- или диалкилового эфира ортофосфорной кислоты, катионоактивные поверхностно-активные вещества, например хлорид цетилтриметиламмония. В качестве дополнительных вспомогательных веществ можно назвать повышающие вязкость и стабилизующие эмульсию вещества, такие как, например, карбоксиметилцеллюлоза, метилцеллюлоза и другие производные целлюлозы и крахмала, полиакрилаты, альгинаты, желатин, гуммиарабик, поливинилпирролидон, поливиниловый спирт, сополимеры метилвинилового эфира и малеинового ангидрида, полиэтиленгликоли, воски, коллоидная кремневая кислота или смеси названных веществ. Суспензии можно применять орально, дермально или в виде инъекций. Их получают в результате суспендирования активного вещества в жидком носителе, в случае необходимости с добавкой дополнительных вспомогательных веществ, таких как, например, смачиватели, красители, способствующие всасыванию вещества, консерванты, антиокислители, светостабилизаторы. В качестве жидких носителей можно применять любые гомогенные растворители или их смеси. В качестве смачивателей (диспергаторов) можно применять вышеуказанные поверхностно-активные вещества. В качестве дополнительных вспомогательных веществ можно назвать вышеуказанные средства. Полутвердые препараты можно вводить орально или дермально. Они отличаются от описанных выше суспензий и эмульсий лишь своей более высокой вязкостью. Для получения твердых препаратов активное вещество смешивают с пригодными носителями, в случае необходимости с добавкой вспомогательных веществ, и получаемую смесь переводят в желаемую форму. В качестве носителей можно назвать любые физиологически переносимые твердые инертные вещества, например неорганические и органические вещества. Неорганическими веществами являются, например, поваренная соль, карбонаты, как, например, карбонат кальция, бикарбонаты, окиси алюминия, кремневые кислоты, глиноземы, осажденная или коллоидная двуокись кремния, фосфаты. Органическими веществами являются, например, сахар, целлюлоза,пищевые продукты и кормовые средства, как, например, молочный порошок, мясокостная мука, хлебопекарная мука,зерновая дерть, крахмалы. В качестве вспомогательных веществ можно применять вышеуказанные консерванты, антиокислители и красители, а также смазочные средства, такие как, например, стеарат магния, стеариновая кислота, тальк,бентонит, способствующие распаду вещества, как, например, крахмал или поперечно сшитый поливинилпирролидон, связующие, такие как, например, крахмал, желатин или линейный поливинилпирролидон, а также сухие связующие, такие как, например, микрокристаллическая целлюлоза. Активные вещества могут иметься в препаратах также в смеси с синергистами или другими активными веществами, действующими против патогенных эндопаразитов. Такими активными веществами являются,например, -2,3,5,6-тетрагидро-6-фенил-имидазотиазол, бензимидазолкарбаматы, пирантел. Готовые для применения препараты содержат активные вещества в концентрациях от 10 ч/милл. до 20 вес. , предпочтительно 0,1-10 вес. . Препараты, которые разбавляют перед применением, содержат активные вещества в концентрациях от 0,5-90 вес. , предпочтительно 5-50 вес. . 5 4605 1 В общем оказалось предпочтительным вводить предлагаемое средство в количествах примерно от 10 до 100 мг активного вещества на кг веса тела в день для достижения эффективных результатов. Предпочтительно применяют смесь активных веществ в количестве 10-50 мг на кг веса тела. Нижеследующие примеры поясняют изобретение и его положительный эффект. В данных примерах испытывают следующие эндопаразитицидные средства Средство А (известно) Средство, содержащее в качестве активного вещества депсипептид вышеуказанной формулы , то есть цикло-, гдеозначает -метиллейцин, - - молочную кислоту,- - фенилмолочную кислоту. Средство Б (известно) Средство, содержащее в качестве активного вещества 2-(циклогексилкарбонил)-1,2,3,6,7,11-гексагидро-4 Нпиразино 2,1-аизохинолин-4-он. Средство В (известно) Средство, содержащее в качестве активного вещества 2-(циклогексилкарбонил)-2,3,6,7,8,12 гексагидропиразино 2,1-а 2 бензазепин-4-(1 Н)-он. Средство Г (известно) Средство, содержащее в качестве активного вещества депсипептид вышеуказанной формулы , гдеозначает морфолинил, то есть цикло--, причем , - и - имеют вышеуказанное значение, означает -п-морфолино-фенилмолочную кислоту. Средство(согласно изобретению) Средство, содержащее в качестве активных веществ цикло--, где , - и - имеют вышеуказанное значение, и 2-(циклогексилкарбонил)1,2,3,6,7,11-гексагидро-4 Н-пиразино 2,1-аизохинолин-4-он в массовом соотношении 11. Средство(согласно изобретению) Средство, содержащее в качестве активных веществ цикло--, где , - и - имеют вышеуказанное значение, и 2-(циклогексилкарбонил)2,3,6,7,8,12-гексагидропиразино 2,1-а 2 бензазепин-4-(1)-он в массовом соотношении 11. Средство(согласно изобретению) Средство, содержащее в качестве активных веществ цикло--, где , - и имеют вышеуказанное значение, и 2(циклогексилкарбонил)-1,2,3,6,7,11-гексагидро-4 Н-пиразино 2,1-аизохинолин-4-он в массовом соотношении 11. Средство(согласно изобретению) Средство, содержащее в качестве активных веществ цикло--, где , - и имеют вышеуказанное значение, и 2(циклогексилкарбонил)-2,3,6,7,8,12-гексагидропиразино 2,1-а 2 бензазепин-4(1 Н)-он в массовом соотношении 11. Пример 1. Испытание с нематодамив собаке Щенят коротконогой гончей заражают анкилостомадами вида. Для заражения собакам орально вводят .в виде 250 3-личинок. По истечении препатентного периода (или при наличии действия личинок во время препатентного периода) вышеуказанные средства вводят орально в желатиновых капсулах. Активность средств определяют по двум методам. 1. Подсчет выделившихся вместе с пометом яичек гельминтов перед введением средств и после их введения. 2. Определение процентной активности в критическом испытании по формуле Число выделившихся гельминтов после введения средства 100 Число выделившихся гельминтов после введения средства и число оставшихся гельминтов В табл. 1 указана эффективная доза средства (мг/кг), которая обеспечивает 100 -ную активность по обоим методам определения активности. 4605 1 Таблица 1 ОпытСредствоЭД 100 (мг/кг) 1 А(известное) 1 2 Б (известное) 10 3 В (известное) 10 4 Г (известное) 0,5 5(предлагаемое) 0,5 6(предлагаемое) 0,5 7(предлагаемое) 0,25 8(предлагаемое) 0,25 Сравнение результатов опытов 1-3 и 5, 6, а также 1, 2, 4 и 7, 8 доказывает синергизм, достигаемый предлагаемыми средствами -. Пример 2. Испытание с нематодамив кошке Кошек заражают анкилостомадами вида. Для заражения кошкам орально вводят.в виде 250 3-личинок или через кожу в виде 500 3-личинок. По истечении препатентного периода (или при наличии действия личинок во время препатентного периода) вышеуказанные средства вводят орально в желатиновых капсулах. Активность средств определяют по двум методам. 1. Подсчет выделившихся вместе с пометом яичек гельминтов перед введением средств и после их введения. 2. Определение процентной активности в критическом испытании по формуле Число выделившихся гельминтов после введения средства 100 Число выделившихся гельминтов после введения средства и число оставшихся гельминтов В табл. 2 указана эффективная доза средства (мг/кг), которая обеспечивает 100 -ную активность по обоим методам определения активности. Таблица 2 Опыт 1 2 3 4 5 6 7 8 Сравнение результатов опытов 1-3 и 5, 6, а также 1, 2, 4 и 7, 8 доказывает синергизм, достигаемый предлагаемыми средствами -. Эндопаразитицидные средства, содержащие в качестве активного вещества циклический депсипептид общей формулы гдеозначает нитро, амино или диметиламино, состоящий из аминокислот и гидроксикарбоновых кислот в качестве кольцевых звеньев и 24 кольцевых атомов, или его оптический изомер или рацемат и 2-(циклогексилкарбонил)-1,2,3,6,7,11-гексагидро-4 Н-пиразино 2,1-аизохинолин-4-он или 2-(циклогексилкарбонил)-2,3,6,7,8,12-гексагидропиразино 2,1-а 2-бензазепин-4(1)-он, взятые в массовых соотношениях 11-101, проявляют аналогичный синергизм. Национальный центр интеллектуальной собственности. 220072, г. Минск, проспект Ф. Скорины, 66.