Таблетка, получаемая непосредственным прессованием, содержащая 4-амино-1-гидроксибутилиден-1, 1-бисфосфоновую кислоту в качестве активного ингредиента

об ингибировании резорбции Костей Крыс благодаря введению соответствующих веществ,а в Вт. 1. Р 11 агшасо 1 о 3 у 2, 127 (1963) - данные о задержке развития хронического артрита. В патентной литературе описано действие 1-гидрокси-1,1-этилиденбисфосфоновой кислоты и 3-амино-1,1-пропилиденбисфосфоновой Кислоты (соответственно патенты ИЗ 3683080/1972 и ВЕ 2405254/1974) на Кальциевый обмен. В патенте ИЗ 4621077 (1984) описаны лечение мочекаменной болезни и ингибирование резорбции костей 4-амино-1 гидрокси-1,1-бутилиденбисфосфоновой кислотой.Кроме того, во многих патентах содержится информация о фармацевтических композициях с упомянутыми выше соединениями. Так, например, в патенте ВЕ 2405524 (1974) приведен фармацевтический состав, включающий 3-амино-1-гидрокси-1,1-пропилиденбисфосфоновую кислоту в сочетании с лактозой, крахмалом и стеаратом магния для лекарственных форм в виде таблеток или в сочетании с лаурилсульфатом для капсул. В патенте ЕР 550395 (1991), хотя в качестве примера приведены те же лактоза, крахмал и стеариновая кислота, речь идет о фармацевтическом составе из бисфосфоновых кислот,конкретная разновидность которых не указана. В патенте ЕР 274158 (1986) заявлены права на семейство бисфосфонатов, включающих гетероциклический заместитель, применительно К лекарственным формам в виде капсул (Крахмал, лаурилсульфат) и в виде таблеток (лактоза, крахмал, стеарат магния). В патенте ЕР 600834 (1992), распространяющемся на применение бисфосфоновых кислот, которые уже были защищены процитированным выше патентом ЕР 550392 применительно К лечению переломов, названы следующие лекарственные формы для приема внутрь пилюли, сердцевина которых образована активным ингредиентом и микрокристаллической целлюлозой, и таблетки, содержащие лактозу, крахмал, желатин, тальк, стеарат магния и диоксид кремния.Фармацевтическая лекарственная форма, содержащая, в частности, 4-амино-1 гидрокси-1,1-бутилиденбисфосфоновую кислоту (алендроновую кислоту) и ее соли, опи сана в патенте ИЗ 4621077 (1984) на имя Розини, где приведены примеры составов на 10 и 20 мгВещество Алендронат натрия ЛактозаВ международной заявке 77 О 95/29679 описан способ получения медикаментов, содержащих соли алендроновой кислоты, с использованием мокрого гранулирования. Подобный способ заключается в перемешивании активного ингредиента и разбавителя с образованием влажной порошкообразной массы, которую формируют в гранулы методом мокрого гранулирования (например, в планетарном грануляторе). Полученные гранулы сушат, измельчают до получения стандартного размера частиц и смешивают с дезинтегрирующим веществом и смазывающим веществом. После окончательного перемешивания смесь, претерпевщую предварительное сжатие, подвергают дополнительному прессованию для получения заданной формы таблетки. Что касается приведенного в примерах состава, большая часть изготавливаемых по этой технологии таблеток состоит из лактозы,микрокристаллической целлюлозы, стеарата магния и натриевой соли кросскармеллозы. Кроме лактозы, в патенте рассмотрено применение других разбавителей типа фосфата Кальция, маннита, порошкообразной целлюлозы, набухающего в холодной воде крахмала или микрокристаллической целлюлозы. В качестве предпочтительного состава разбавителей упомянута смесь лактозы и микрокристаллической целлюлозы. Первая, Как известно,может взаимодействовать с алендронатом натрия, особенно в присутствии воды, способ 2ствуя ускорению его деструкции, тогда как вторая химически инертна по отношению К алендроновой кислоте, но в то же время обладает некоторыми гигроскопическими свойствами, что опять же приводит к увеличению влажности и способности взаимодействия лактозь 1 с активным ингредиентом. Всякое гранулирование - как сухим, так и мокрым методом - представляет собой дополнительную стадию любого технологического процесса, если сравнивать его с непосредственным прессованием. Оно дает возможность сжатия таких смесей, при непосредственном прессовании которых не удалось бы получить нужное качество таблетки. С другой стороны, в процессе особо влажного гранулирования, когда продукт подвергается увлажнению и нагреванию, создаются неблагоприятные условия для органических веществ с более высокой чувствительностью.Хотя благодаря своей вполне удовлетворительной способности к прессованию лактоза, несомненно, является чрезвычайно распространенным разбавителем, она обладает и некоторыми отрицательными свойствами. Так, часто наблюдается ее потемнение в условиях высокой относительной влажности (выше 80 ). Кроме того, этот процесс, интенсифицирующийся под действием тепла, невоспроизводим в отношении конкретных видов лактозы (это может быть связано с содержанием микропримесей). В случае применения активных ингредиентов, содержащих первичную аминогруппу, может происходить реакция Майара (ЬС. МаШагб Сошрг. Кепб. . 66 (1912, ускоряющаяся под действием щелочных веществ, которая способствует потемнению медикамента с одновременным уменьшением содержания его активного ингредиента. Поэтому не рекомендуется применение лактозы для приготовления медикаментов, включающих первичные аминогруппы,что как раз характерно для большинства бисфосфоновых кислот с высоким лечебным эффектом.Один из путей решения проблемы составов, содержащих бисфосфоновые кислоты и лактозу, предложен в заявке 77 О 94/ 12200, поданной фирмой МЗВ Сошрапу. Она относится к составу и способу изготовления медикаментов на основе бисфосфоновых кислот с использованием технологии непосредственного прессования. Как видно из этого документа, таблетка содержит, кроме активного ингредиента, разбавитель в форме безводной или гидратированной лактозы, сухое связующее, дезинтегрирующее вещество и смазывающее вещество. Описанный в рассматриваемой заявке процесс непосредственного прессования характеризуется следующими отличительными признакамисостав активный ингредиент, безводная лактоза, микрокристаллическая целлюлоза,стеарат магния, натриевая соль кармеллозы (карбоксиметилцеллюлозь 1)способ изготовления вначале активный ингредиент смешивают с одной третью микрокристаллической целлюлозы и половиной безводной лактозы затем полученную предварительную смесь смешивают с остатками обоих эксципиентов и снова перемешивают добавляют при перемешивании натриевую соль кармеллозы, затем стеарат магния, получая окончательную смесь, которую после гомогенизации подвергают прессованию.Благодаря описанному способу устраняется необходимость в довольно длительном и неэкономичном процессе с использованием гранулирования.Как показывают результаты описанного в этой заявке сравнительного тестирования устойчивости готового продукта, проведенного при температуре 40 С и относительной влажности 75 , в результате применения более простой и экономичной технологии удается получить продукт с повышенной устойчивостью. В герметичной упаковке медикамента,полученного непосредственным прессованием, по прошествии трех месяцев сохраняется 98,5 первоначального количества алендроната против 94,6 для гранулированного продукта. Недостаточную устойчивость, связанную с мокрым гранулированием, повышают путем введения осушителя, что позволяет обеспечить содержание алендроната в гранулированном продукте после испытаний на устойчивость на уровне 99,7 .Однако и указанные меры не позволяют решить в полной мере проблему недостаточной устойчивости, связанную с реакцией Майара. Включаемые до настоящего времени втаблетку вещества - Лактоза, Целлюлоза, кармеллоза (более Детальные сведения приведены, например, в Руководстве по фармацевтическим эксципиентам, изданном в 1994 г. Американской фармацевтической ассоциацией) - демонстрируют гигроскопические свойства, в результате чего соответствующий медикамент, заделанный в общие упаковки без добавления осушителей, начинает постепенно поглощать атмосферную влажность, из-за чего не соблюдается двухгодичная гарантия его устойчивости при хранении во влажном и теплом месте.В заявке 77 О 99/04773, относящейся к способу ингибирования резорбции костей с использованием схемы приема один - два раза в неделю или, в ряде случаев, по одной дозе в две недели, заявлены также фармацевтические составы, содержащие 70 или 140 мг алендроновой кислоты. Описанный в этой заявке рецепт полностью соответствует приведенному в рассмотренной выще заявке 70 94/12200Лактоза Микрокристаллическая целлюлоза Кросскармеллоза Стеарат магния 1Как видно из сделанного выще обзора имеющейся патентной литературы, в ней отсутствует какая-либо комбинация эксципиентов, которая обеспечивала бы полное и надежное рещение проблемы получения оптимального состава таблетки с алендроновой кислотойТеоретически эта проблема может быть рещена путем замещения лактозы другими разбавителями, некоторые из которых рассматриваются ниже.Маннит является одним из самых распространенных разбавителей, применяемых для приготовления таблеток, содержащих влагочувствительные вещества. Поскольку он не подвержен реакции Майара (не содержит гидроксильную группу гликозидов), он пригоден для композиций с аминами или аминокислотами, включая аминобисфосфоновые кислоты. Благодаря исключительно высокой устойчивости он может служить в качестве добавки к составам для инъекций, содержащим аминобисфосфаты.Медикаменты с лактозой в стандартной упаковке недостаточно стабильны в течение достаточного времени в среде с относительной влажностью, превыщающей 90 . Кроме того, продукты, содержащие аминокислоты, подвержены реакции Майара в условиях с такой влажностью. Неустойчивость же продуктов с маннитом, объясняющаяся избь 1 точным влагосодержанием, наблюдается только при относительной влажности свыще 98 .Накопленный опыт практического применения маннита свидетельствует о вполне положительных результатах, особенно применительно к технологии мокрого гранулирования. Однако его использование при непосредственном прессовании не рекомендуется изза его невысоких характеристик прессуемости.Гидрофосфат кальция является еще одним чрезвычайно устойчивым разбавителем,пригодным для композиций, подвергаемых непосредственному прессованию. Он обладает нужными свойствами высокой устойчивости и сжимаемости, но в то же время страдает недостатком, который заключается в некоторой щелочности, которая способна отрицательно сказываться на стабильности продукта.Микрокристаллическую целлюлозу (МКЦ) следует использовать для композиций,подвергаемых непосредственному прессованию, в качестве твердого связующего, оказь 1 вающего существенное влияние на прессуемость таблетки. Увеличение содержания МКЦспособствует снижению требований К сжимаемости разбавителя. В некоторых случаях МКЦ способна полностью заменить разбавитель. Однако гигроскопичность МКЦ может оказать неблагоприятное воздействие на стабильность готового продукта.Это еще один из возможных вариантов при выборе наполнителей для рассматриваемых композиций. Тем не менее и здесь гигроскопичность таких крахмалов может неблагоприятно действовать на стабильность готового продукта.Все рассмотренные выше случаи относятся к веществам, которые, в отличие от дисахаридов типа лактоз, не демонстрируют несовместимости с аминофосфатами типа алендроновой кислоты. Однако степень их устойчивости и характеристики прессуемости оказываются различными от случая к случаю.По мнению специалистов, замена лактозы другим разбавителем не особенно рекомендуется. Такой подход можно объяснить наблюдаемыми обычно на практике худшими характеристиками прессуемости рассматриваемых веществ. В числе недостатков разбавителей, которые используют в композициях, подвергаемых непосредственному прессованию, часто называют их недостаточную сжимаемость, что приводит к необходимости применения прессов высокого давления с целью достижения требуемой твердости таблетки. Однако подобная модификация приводит к ухудшению регенерации содержимого таблетки и, как следствие, к необходимости использования специальных дорогостоящих дезинтегрирующих веществ типа упоминавшейся выше натриевой соли кармеллозы. В некоторых случаях смесь, полученная непосредственным прессованием,может демонстрировать неудовлетворительные характеристики текучести, которые способны затруднить надлежащее регулирование массы таблетки и в ряде случаев эффективное использование сложных прессов на их полную мощность. Часто характеристики текучести смеси, подвергнутой предварительному сжатию, улучшают введением стеаратов. Наиболее пригодным для этих целей является стеарат магния.Сильные стороны лактозы как разбавителя для составов, приготавливаемых методом непосредственного прессования, и непригодность других разбавителей могут быть наилучшим образом проиллюстрированы через их характеристики прессуемости и равновесное влагосодержание (изотерму адсорбции), приведенные в качестве примера.Сравнительные характеристики прессуемости для маннита, целлюлозы и лактозы даются, в частности, в Руководстве по фармацевтическим эксципиентам.Из сравнения этих веществ видно, что наименее пригодным для непосредственного прессования является гранулят маннита, поскольку увеличение сжатия до уровня более 12 кН не дает сколько-нибудь заметного повышения твердости таблетки, в отличие от лактозы, при использовании которой твердость таблетки возрастает, по существу, пропорционально сжатию. Этот результат имеет существенное значение для контроля качества таблеток. Характеристики прессуемости целлюлозы практически идентичны таковым для лактозы во всем диапазоне рассматриваемых величин сжатия.Вторым важным параметром рассматриваемых веществ является их гигроскопичность.Если брать в расчет гигроскопические свойства рассматриваемых веществ, наилучшим разбавителем можно, по-видимому, считать маннит, так как повышение его влагосодержания наблюдается при относительной влажности порядка 98 . Лактоза тоже является вполне пригодным разбавителем даже с учетом поглощения атмосферной влажности, поскольку существенное повышение влагосодержания становится заметным при относительной влажности воздуха около 90 . Целлюлоза поглощает соответствующее количество воды уже при 70 -ной атмосферной влажности. Неудовлетворительной устойчивости продуктов с разбавителями следует ожидать только в случае применения целлюлозы, тогда как использование маннита и лактозы дает, соответственно, оптимальные и очень хорошие значения устойчивости.