Способ получения лекарственной формы карбамазепина с замедленным высвобождением активного вещества

61 9/28 ГОСУДАРСТВЕННЫЙ ПАТЕНТНЫЙ КОМИТЕТ РЕСПУБЛИКИ БЕЛАРУСЬ СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННОЙ ФОРМЫ КАРБАМАЗЕПИНА С ЗАМЕДЛЕННЫМ ВЫСВОБОЖДЕНИЕМ АКТИВНОГО ВЕЩЕСТВА(71) Заявитель Арцнаймиттельверк Дрезден ГмбХ(73) Патентообладатель Арцнаймиттельверк Дрезден ГмбХ(57) 1. Способ получения лекарственной формы карбамазепина с замедленным высвобождением активного вещества, отличающийся тем, что пленкообразователи в сочетании с мягчителями в виде водного раствора и/или дисперсии напыляют на карбамазепин в грануляторе с псевдоожиженным слоем. 2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что в качестве пленкообразователей используют смеси полиметакрилатов, например, полиэтилакрилата и полиметилметакрилата в пропорции 21, полиэтилакрилата, полиметилметакрилата и хлорида политриметиламмонийэтилметакрилата в пропорции 120,1 или 120,2. 3. Способ по п. 1, отличающийся тем, что соотношение между карбамазепином и пленкообразователем составляет от 10,03 до 10,5. Фиг. 1 4. Способ по п. 1, отличающийся тем, что пленкообразователи используют в сочетании с мягчителями в пропорции от 10,05 до 10,25. 3382 1 5. Способ по любому из пп. 1-4, отличающийся тем, что пленкообразователи используют в сочетании с мягчителями в пропорции от 10,15 до 10,22. 6. Способ по любому из пп. 1-5, отличающийся тем, что в качестве мягчителей применяют глицеринтриацетат или триэтилцитрат. 7. Способ по п. 1, отличающийся тем, что в дисперсию пленкообразователя вводят разделительные средства, например, тальк, в пропорции от 10,4 до 11, и/или напыляют их впоследствии в псевдоожиженном слое в виде отдельной суспензии. 8. Способ по любому из пп. 1-7, отличающийся тем, что карбамазепин с покрытием смешивают с другими вспомогательными веществами, прессуют в делимые таблетки или фасуют в капсулы. 9. Способ по любому из пп. 1-7, отличающийся тем, что карбамазепин с покрытием фасуют в капсулы без других вспомогательных веществ. Изобретение относится к способу получения лекарственной формы карбамазепина с замедленным высвобождением активного вещества, предназначенной для перорального введения. Карбамазепин, 5-Н-Дибенз,азепин-5-карбоксамид, применяется главным образом в качестве противоэпилептического средства. Имеющиеся в продаже формы отпуска - это таблетки с 200 мг активного вещества, таблетки замедленного действия с 200-600 мг активного вещества и сиропы. Известно, что карбамазепин при контакте с водой за весьма короткое время образует дигидрат. Уже при гранулировании в интенсивном смесителе или грануляторе с псевдоожиженным слоем посредством водных грануляционных жидкостей начинается образование дигидрата. Этот дигидрат присутствует в виде игольчатых кристаллов, которые могут вырастать до частиц размером 500 мкм. Это оказывает негативное влияние на дальнейшую переработку, особенно при формировании покрытий, замедляющих высвобождение активного вещества. Поэтому при известных способах получения отказались от водных сред и предпочитают применение органических растворителей. Замедление высвобождения активного вещества может осуществляться различными способами. В патенте Германии 32 77 520 для карбамазепина описана композиция, в которой активное вещество смешивают с обычными вспомогательными веществами для таблетирования и прессуют в зерно или фасуют в капсулы. Зерно или капсулу покрывают смесью метакриловой кислоты и метилового эфира метакриловой кислоты(метилметакрилата), растворенной в изопропаноле, которая содержит ацетилтрибутилцитрат в качестве мягчителя. Таким образом, благодаря применению органического растворителя предотвращается образование дигидрата карбамазепина. В патентах Германии 38 68 077 и 37 25 824 заявлена композиция карбамазепин-вспомогательное вещество, содержащая защитный коллоид, который препятствует росту кристаллов карбамазепина в присутствии воды. При этом зерно, содержащее карбамазепин, покрывают органическим раствором ацетата целлюлозы. В пленке подходящим образом делают проход в виде отверстия. В 1 указывается на возможность получения лекарственной формы с замедленным высвобождением активного вещества посредством применения водных растворов или дисперсии пленкообразователя. При этом отмечается, что в качестве активного вещества может использоваться карбамазепин. Однако в его примерах применяют только растворы пленкообразователя и мягчителя в органических растворителях, которые непосредственно напыляют на активное вещество. Приведенные выше способы обладают тем недостатком, что применение органических растворителей вызывает загрязнение окружающей среды и соответственно требует больших издержек и расходов. Кроме того, эти лекарственные формы, полученные так, как описано выше (таблетки или капсулы), являются неделимыми, поскольку при делении повреждается оболочка и при этом теряется и замедляющее действие. Тем самым ограничиваются возможности дозирования. Известны также формы отпуска (таблетки), которые при делении или при распаде на отдельные части в жидкостях вне или внутри желудочно-кишечного тракта не теряют своего замедленного действия. В журнале . . 55,10 (1993), стр. 940-947, описаны твердые формы отпуска для перорального введения, в которых отдельные частицы покрывают водными дисперсиями сополимеров метакриловой кислоты и метилметакрилатов и прессуют в таблетки. Добавлением 25-50 вспомогательных веществ достигается более быстрый распад таблеток. Добавление мягчителя дает возможность существенно увеличить удлинение при разрыве покрытия и обеспечивает механическую устойчивость. Здесь можно назвать покрытие 2 3382 1 кристаллов активных веществ парацетамола хлорида калия и ацетилсалициловой кислоты, гранулята теофиллина и пилюль индомедацина и теофиллина. Задачей настоящего изобретения является разработка способа получения лекарственной формы карбамазепина, при котором, несмотря на использование воды в качестве растворителя или дисперсионной среды,рост кристаллов, связанный с образованием дигидрата карбамазепина, предотвращается, и благодаря этому высвобождение карбамазепина в достаточной мере замедляется. Задача решается тем, что на карбамазепин напыляют пленкообразователи в сочетании с мягчителем в виде водного раствора и/или дисперсии. Карбамазепин с покрытием можно при необходимости смешивать с другими вспомогательными веществами и прессовать в таблетки или фасовать в капсулы. Для замедления высвобождения карбамазепина в качестве пленкообразователей используют дисперсии полиметакрилатов. При этом предпочтительны смесь полиэтилакрилата и полиметилметакрилата в пропорции 21 (30),смесь полиэтилакрилата, полиметилметакрилата и хлорида политриметиламмонийэтилметакрилата в пропорции 120,1 (30) или указанная выше смесь в пропорции 120,2 (30). В качестве водорастворимых мягчителей можно использовать, например, глицеринтриацетат или триэтилцитрат. Их используют в пропорции основы пленкообразователя к мягчителю от 10,05 до 10,25, предпочтительно от 10,15 до 10,22. Соотношение между карбамазепином и пленкообразователем устанавливается в зависимости от требуемого эффекта замедления высвобождения и составляет от 10,03 до 10,5. В частности, применяют соотношение между карбамазепином и пленкообразователем от 10,05 до 10,1, предпочтительно от 10,05 до 10,08. Кривые высвобождения для этих различных соотношений между карбамазепином и пленкообразователем представлены на фиг. 1. В качестве методики испытания применялся диссолютин-тестдля карбамазепина (среда вода с добавкой 1 натрийдодецилсульфата). Благодаря составу лекарственной формы карбамазепина в соответствии с изобретением неожиданно удалось предотвратить спонтанно возникающее при контакте карбамазепина с водой образование дигидрата,которое влечет за собой рост игольчатых кристаллов и, как следствие, ограниченную пригодность для переработки. Пленкообразователь в сочетании с мягчителем в виде водного раствора и/или дисперсии предпочтительно напылять в грануляторе с псевдоожиженным слоем. Для предотвращения склеивания покрытых частиц можно дополнительно вводить в дисперсию разделительные средства и/или напылять их впоследствии в псевдоожиженном слое в виде отдельной суспензии. Например, наносят тальк при соотношении концентраций основы пленкообразователя и разделительного средства от 10,4 до 11, предпочтительно от 10,45 до 10,55. К кристаллам карбамазепина с покрытием можно известным способом примешивать другие галеновы вспомогательные вещества. Полученные таким образом смеси или кристаллы с покрытием можно затем фасовать в капсулы из твердого желатина или прессовать в делимые таблетки. Механическое нагружение отдельных частиц, связанное с указанной дальнейшей обработкой карбамазепина с покрытием, особенно при таблетировании, не вызывает повреждения пленочного покрытия. Окончательная лекарственная форма обнаруживает такое же замедление скорости высвобождения, определявшееся по методикедля карбамазепина, что и карбамазепин с покрытием (фиг. 2). Способ, согласно изобретению, поясняется следующими примерами. Пример 1. Получают суспензию из 2,23 кг 30, 135 г глицеринтриацетата, растворенного в 2,35 л воды,и 325 г талька, суспендированного в 1 л воды. Суспензию напыляют в грануляторе с псевдоожиженным слоем 15 (фирмы ) на 10 кг карбамазепина. После этого напыляют суспензию 625 г талька в 2 л воды. Гранулят, полученный таким способом, смешивают с 914 г микрокристаллической целлюлозы, 653 г нерастворимого поливидона, 70 г высокодисперсного диоксида кремния и 35 г стеарата магния. Смесь прессуют в таблетки с содержанием активного вещества 200, 400 или 600 мг карбамазепина, или соответствующее количество гранулята фасуют в капсулы размера 1. Пример 2. Получают суспензию из 340 г 30, 20,4 г триэтилцитрата, растворенного в 0,3 л воды, и 40 г талька, суспендированного в 0,1 л воды. Суспензию напыляют в грануляторе с псевдоожиженным слоем 1 (фирмы ) при температуре продукта 27-30 С на 1 кг карбамазепина. Гранулят, полученный таким способом, смешивают с 65 г микрокристаллической целлюлозы, 65 г нерастворимого поливидона, 7 г 3 3382 1 высокодисперсного диоксида кремния и 3,5 г стеарата магния. Смесь прессуют в таблетки с содержанием активного вещества 200, 400 или 600 мг карбамазепина, или соответствующее количество гранулята фасуют в капсулы размера 1. Пример 3. Получают суспензию из 29 г 30, 1,3 г глицеринтриацетата, растворенного в 0,03 л воды, и 9 г талька, суспендированного в 0,03 л воды. Суспензию напыляют в грануляторе с псевдоожиженным слоемфирмыпри температуре продукта 27-30 С на 250 г карбамазепина. Гранулят, полученный таким способом, смешивают с 16 г микрокристаллической целлюлозы, 16 г нерастворимого поливидона, 2 г высокодисперсного диоксида кремния и 1 г стеарата магния. Смесь прессуют в таблетки с содержанием активного вещества 200, 400 или 600 мг карбамазепина, или соответствующее количество гранулята фасуют в капсулы размера 1. высвобождение активного вещества из гранулята высвобождение активного вещества из таблеток. Государственный патентный комитет Республики Беларусь. 220072, г. Минск, проспект Ф. Скорины, 66. 4