Способ получения динитрила фенилмалоновой кислоты

НАЦИОНАЛЬНЫЙ ЦЕНТР ИНТЕЛЛЕКТУАЛЬНОЙ СОБСТВЕННОСТИ СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ДИНИТРИЛА ФЕНИЛМАЛОНОВОЙ КИСЛОТЫ(71) Заявитель Синжента Патисипейшнз АГ(73) Патентообладатель Синжента Патисипейшнз АГ(57) 1. Способ получения соединения формулы где 0, 1, 2 и 3 независимо один от другого обозначают водород или С 1-С 6-алкилравно 0, 1 или 2 заключающийся в том, что осуществляют взаимодействие соединения формулы где 0, 1, 2 и 3 имеют указанные выше значенияобозначает уходящую группу с динитрилом малоновой кислоты в инертном разбавителе в присутствии гидроксида щелочного металла или смеси гидроксидов щелочных металлов и палладиевого катализатора, выбранного из группы, включающей палладийдигалогенид, палладийацетат,палладийсульфат, бис(трифенилфосфин)палладийдихлорид, бис(трициклопентилфосфин)палладийдихлорид, бис(трициклогексилфосфин)палладийдихлорид, бис(дибензилиденацетон)палладий(0) и тетракис(трифенилфосфин)палладий(0). 2. Способ по п. 1, отличающийся тем, чтообозначает галоген 102-, где 10 обозначает метил, галогенметил, н-49-, фенил или фенил, от одного до трех раз замещенный галогеном, метилом или галогенметилом или моно-, ди- или триарилметоксигруппу. 11622 1 2009.02.28 3. Способ по п. 2, отличающийся тем, чтообозначает хлор, бром, йод, 32(трифлат), 3(2)32- (нонафлат), п-толил-(О)2 О- (тозилат), (С 6 Н 5)2 СНО-, (СН 3 С 6 Н 4)2 СНО-, (С 6 Н 5)3 СО- (тритил) или (СН 3-С 6 Н 4)3 СО-. 4. Способ по п. 3, отличающийся тем, чтообозначает хлор, бром или йод. 5. Способ по п. 1, отличающийся тем, что палладиевый катализатор получаютиз соединений палладия или палладия(0) путем образования комплексов с фосфиновыми лигандами. 6. Способ по п. 1, отличающийся тем, что палладиевый катализатор используют в количестве, составляющем от 0,001 до 100 мол.в пересчете на соединение формулы . 7. Способ по п. 1, отличающийся тем, что в качестве разбавителя используют алифатический, циклоалифатический или ароматический углеводород, алифатический галогенуглеводород, нитрил, простой эфир, спирт, кетон, сложный эфир или лактон, -замещенный лактам, амид, ациклическую мочевину, сульфоксид или воду или смесь этих разбавителей. 8. Способ по п. 7, отличающийся тем, что в качестве разбавителя используют простой эфир, -замещенный лактам, амид, ациклическую мочевину или сульфоксид. 9. Способ по п. 8, отличающийся тем, что используют -метилпирролидон. 10. Способ по п. 1, отличающийся тем, что в качестве основания используют гидроксид натрия или гидроксид калия или смесь гидроксида натрия и гидроксида калия. 11. Способ по п. 10, отличающийся тем, что в качестве основания используют гидроксид натрия. 12. Способ по п. 10, отличающийся тем, что основание используют в эквивалентном количестве или в избытке, составляющем от 2 до 10 эквивалентов в пересчете на динитрил малоновой кислоты. 13. Способ по п. 1, отличающийся тем, что взаимодействие динитрила малоновой кислоты с соединением формулыосуществляют при температуре от 0 до 250 С. 14. Способ по п. 1, отличающийся тем, что взаимодействие динитрила малоновой кислоты с соединением формулыосуществляют при повышенном давлении. Настоящее изобретение относится к новому способу получения динитрилов фенилмалоновой кислоты. Способы синтеза динитрилов арилмалоновой кислоты путем образования связи С-С между незамещенными и замещенными арилгалогенидами и динитрилами малоновой кислоты описаны в . . 1984, 932, 60197650 и 00/78712. Синтез проводят в присутствии палладиевых катализаторов и оснований в инертных растворителях. В качестве предпочтительных оснований описаны гидриды щелочных металлов, амиды щелочных металлов и алкоголяты щелочных металлов. Согласно изобретению, неожиданно было обнаружено, что образования связи С-С между динитрилами малоновой кислоты и моно- или полизамещенными фенилпроизводными можно осуществить с хорошим выходом и при хорошей степени чистоты получаемых динитрилов фенилмалоновой кислоты, если вместо оснований, указанных в предшествующем уровне техники, использовать гидроксид щелочного металла. В соответствии с этим настоящее изобретение относится к способу получения соединений формулы 11622 1 2009.02.28 в которой все 0, 1, 2 и 3 независимо один от другого обозначают водород или 1 С 6 алкил иравно 0, 1 или 2,по реакции взаимодействия соединения формулы в которой 0, 1, 2, 3 иявляются такими, как определено, иобозначает отщепляющуюся группу, с динитрилом малоновой кислоты в инертном разбавителе в присутствии палладиевого катализатора и основания, и в этом способе в качестве основания используется гидроксид щелочного металла или смесь гидроксидов щелочных металлов. Настоящий способ отличается следующим а) высокой объемной концентрацией реагентов,б) возможностью применения большого количества палладиевых катализаторов, которые имеются в продаже или могут быть легко полученыиз имеющихся в продаже солей палладия, например раствора палладийхлорида (20 ) в концентрированной хлористоводородной кислоте, и соответствующих лигандов,в) возможностью применения в качестве исходных соединений в особенности фенилпроизводных, замещенных в 2- и 6-положениях, которые могут содержать разные и стерически заторможенные отщепляющиеся группы,г) легкой доступностью исходных веществ,д) простой методикой проведения реакции,е) простой обработкой и ж) обычно очень высокими выходами и чистотой продуктов. В связи с этим предложенный в настоящем изобретении способ получения является особенно подходящим для крупномасштабного получения производных динитрилов фенилмалоновой кислоты формулы . Алкильными группами в определениях заместителей являются, например, метил, этил,н-пропил, изопропил, н-бутил, втор-бутил, изобутил или трет-бутил и изомеры пентила,гексила. Особым значением обладают соединения формулы , в которойравно 0 и все 1, 2 и 3 независимо друг от друга обозначают С 1-С 4 алкил. Получение соединений формулыпроиллюстрировано на приведенной ниже схеме реакций 1. Схема реакций 1 11622 1 2009.02.28 В соответствии со схемой реакций 1 соединения формулыполучают из динитрила малоновой кислоты путем введения последнего на первой стадии реакции в подходящем разбавителе в реакцию с основанием при температуре, равной от 0 до 250 С, предпочтительно при температуре, равной от 20 до 100 С, в зависимости от разбавителя. На второй стадии реакции образование связи С-С осуществляется путем прибавления соединений формулыи палладиевого катализатора при температуре, равной от 0 до 250 С, предпочтительно от 90 до 150 С, в зависимости от разбавителя. Отщепляющимися группами , предпочтительными для реакции образование связи СС соединения формулыс динитрилом малоновой кислоты в присутствии палладиевых катализаторов, являются галоген 102-, в котором 10 обозначает С 1-С 4 алкил, предпочтительно метил, С 1 С 4 галогеналкил, предпочтительно галогенметил или С 49-, арил,предпочтительно фенил или фенил, от одного до трех раз замещенный галогеном, метилом или галогенметилом и моно-, ди- и триарилметоксигруппы. Арильными радикалами моно-, ди- и триарилметоксигрупп предпочтительно являются фенильные радикалы, которые могут быть замещены, например, от одного до трех раз метилом, предпочтительно, чтобы заместители находились в 2-, 4- и/или 6-положениях фенильного кольца. Примерами таких отщепляющихся групп являются метилсульфонилокси-(мезилат),дифторметилсульфонилокси-(трифлат), п-толилсульфонилокси-(тозилат), С 3(С 2)3(О)2 О(нонафлат), дифенилметокси-, ди(метилфенил)метокси-, трифенилметокси-(тритил) и три(метилфенил)метоксигруппа. Отщепляющимися группами, которые особенно предпочтительны, являются хлор,бром, йод, С 3(О)2 О-(трифлат), С 3(С 2)3(О)2 О-(нонафлат), п-толил-2-(тозилат),(С 6 Н 5)2 СНО-, (СН 3-С 6 Н 4)2 СНО-, (С 6 Н 5)3 СО-(тритил) и (СН 3-С 6 Н 4)3 СО-. Еще более предпочтительными являются хлор, бром и йод. Палладиевыми катализаторами, которые рассматриваются для реакции образования связи С-С между соединением формулыи анионом динитрила малоновой кислоты,обычно являются комплексы палладия или палладия(0), например, палладийдигалогениды, палладийацетат, палладийсульфат,бис(трифенилфосфин)палладийдихлорид,бис(трициклопентилфосфин)палладийдихлорид,бис(трициклогексилфосфин)палладийдихлорид,бис(дибензилиденацетон)палладий(0) или тетракис(трифенилфосфин)палладий(0). В особенно предпочтительном варианте выполнения способа, предлагаемого в настоящем изобретении, палладиевый катализатор также можно получитьиз соединений палладия или палладия (0) путем образования комплексов с необходимыми лигандами,например, путем введения соли палладия, комплекс которой необходимо образовать,например, палладийдихлорида (2) или палладийацетата (2), вместе с необходимым лигандом, например, трифенилфосфином (РР 3) или трициклогексилфосфином (РСу 3), вместе с выбранным разбавителем, динитрилом малоновой кислоты и основанием. Палладийдихлорид можно использовать в качестве недорогостоящей соли палладия также в виде 20 раствора 2 в концентрированной хлористоводородной кислоте. Необходимый лиганд предпочтительно прибавлять в реакционную среду в избытке, составляющем до 10 моль в пересчете на соль палладия. При нагревании реакционной среды затемобразуется комплекс палладия или палладия(0), необходимый для реакции сочетания с образованием связи С-С, и затем этот комплекс инициирует реакцию сочетания с образованием связи С-С. Примерами лигандов, подходящих для комплексов палладия или палладия(0), являются триметилфосфин, триэтилфосфин, трис(трет-бутил)фосфин, трициклопентилфосфин,трициклогексилфосфин(РСу 3), три(метилциклогексил)фосфин, метил(тетраметилен)фосфин,трет-бутил(пентаметилен)фосфин, трифенилфосфин (РР 3), три(метилфенил)фосфин, 1,24 11622 1 2009.02.28 дифенилфосфинциклогексан, 1,2-дифенилфосфинциклопентан, 2,2-(дифенилфосфин)бифенил, 1,2-бис(дифенилфосфин)этан, 1,3-бис(дифенилфосфин)пропан, 1,4-бис(дифенилфосфин)бутан, 3,4-бис(дифенилфосфин)пирролидин, 2,2-(дифенилфосфин)биснафтил (бинаф),1,1-бис(дифенилфосфин)ферроцен, 1,1-бис(ди-трет-бутилфосфин)ферроцен, дифениловый эфир бисдифенилфосфинадиефос(11)2 , где 10 обозначает водород или диметиламиногруппу и 11 обозначает циклогексил или трет-бутил. Такие палладиевые катализаторы используются в количестве, составляющем от 0,001 до 100 мол. , предпочтительно в количестве, составляющем от 0,01 до 10 мол. , а более предпочтительно в количестве, составляющем от 0,1 до 1 мол. , в пересчете на соединение формулы . Разбавители, пригодные для образования аниона динитрила малоновой кислоты(стадия 1) на схеме реакций 1), а также для катализируемой палладием реакции образования связи С-С с соединением формулы(стадия 2) на схеме реакций 1), являются алифатические, циклоалифатические и ароматические углеводороды, например пентан, гексан,петролейный эфир, циклогексан, метилциклогексан, бензол, толуол и ксилолы, алифатические галогенуглеводороды, например метиленхлорид, хлороформ и ди- и тетрахлорэтан,нитрилы, например ацетонитрил, пропионитрил и бензонитрил, простые эфиры, например диэтиловый эфир, дибутиловый эфир, трет-бутилметиловый эфир, диметиловый эфир этиленгликоля, диэтиловый эфир этиленгликоля, диметиловый эфир диэтиленгликоля,тетрагидрофуран и диоксан, спирты, например метанол, этанол, пропанол, бутанол, этиленгликоль, диэтиленгликоль, монометиловый и моноэтиловый эфиры диэтиленгликоля,кетоны, например ацетон и метилизобутилкетон, сложные эфиры и лактоны, например,этил- и метилацетат и валеролактон, -замещенные лактамы, например -метилпирролидон(НМП), амиды, например ,-диметилформамид (ДМФ) и диметилацетамид (ДМА),ациклические мочевины, например ,-диметилэтиленмочевина (ДММ), сульфоксиды,например диметилсульфоксид и смеси таких разбавителей. Из них особое предпочтение отдается ароматичексим углеводородам, простым эфирам, сульфоксидам, -замещенным лактамам и ациклическим мочевинам. Более предпочтительным является -метилпирролидон. В качестве разбавителя также применима вода, если целесообразно, то в смеси с одним из указанных выше разбавителей. Для получения аниона динитрила малоновой кислоты в контексте настоящего изобретения рассматриваются гидроксиды щелочных металлов и смеси гидроксидов щелочных 11622 1 2009.02.28 металлов, предпочтительно гидроксид натрия и гидроксид калия и смеси этих гидроксидов, предпочтительно гидроксид натрия. Основание предпочтительно использовать в эквивалентных количествах или в избытке, составляющем от 2 до 10 эквивалентов в пересчете на динитрил малоновой кислоты. Получение аниона динитрила малоновой кислоты и его реакцию с соединением формулыв присутствии палладиевого катализатора предпочтительно проводить при температурах реакции, составляющих от 0 до 250 С, предпочтительно при температурах от 50 до 200 С в зависимости от используемой реакционной среды и давления при проведении реакции. Если это целесообразно, то реакцию сочетания с образованием связи С-С между анионом динитрила малоновой кислоты и соединением формулыможно проводить при повышенном давлении, предпочтительно при давлении от 1,1 до 10 бар. Такая процедура,выполняемая в закрытой системе при повышенном давлении, является особенно подходящей для реакций, проводимых при температурах, которые выше температуры кипения использующегося растворителя, например при температуре 140 С в случае толуола. Вследствие того, что для реакции образования связи С-С используется очень небольшое количество палладиевого катализатора (который легко разлагается), катализатор предпочтительно дозировать в реакционную смесь в атмосфере инертного газа и в самом конце последовательности прибавления реагентов (стадия 2) на схеме реакций 1). Соединения формулы , в которойозначает, например, галоген, известны или их можно получить по известным методикам, например по реакции Сандмайера, из соответствующим образом замещенных аминов формулы 2 1 в которой 0, 1, 2, 3 иявляются такими, как это определено для формулы , через соответствующие соли диазония. Соединения формулы , в которойозначает, например, 102- или моно-, диили триарилметоксигруппу, можно получить по стандартным методикам из соответствующих фенолов формулы в которой 0, 1, 2, 3 иявляются такими, как это определено. Замещенные анилины формулыили известны, или их можно получить по известным методикам, как это описано, например, в ЕР-А-0 362 667, путем алкилирования анилинов с использованием олефинов. Аналогичным образом, замещенные фенолы формулыили известны, или их можно получить по обычным методикам, например, из соответствующих анилиновили их диазониевых солей с помощью так называемого кипячения с фенолом. На приведенной ниже схеме реакций 2 проиллюстрированы возможные способы получения соединений формулы . 6 Замещенные арилдинитрилы формулыиспользуются в качестве предпочтительных промежуточных продуктов при получении замещенных производных 3-гидрокси-4-арил 5-оксопиразолина, которые известны, например, как гербициды, из 99/47525. В приведенных ниже примерах настоящее изобретение проиллюстрировано дополнительно. Они не ограничивают настоящее изобретение. Примеры получения Пример Р 1. Получение динитрила 2-(2,6-диэтил-4-метилфенил)малоновой кислоты. В атмосфере азота 13,9 г динитрила малоновой кислоты при нормальном давлении и комнатной температуре прибавляют к 20,4 г порошкообразного гидроксида натрия в 240 г 1-метил-2-пирролидона. После прибавления 45,5 г 2-бром-1,3-диэтил-5-метилбензола реакционную смесь при перемешивании нагревают до 125 С. При этой температуре прибавляют смесь 1,3 г трифенилфосфина, 1,06 г имеющегося в продаже раствора палладийхлорида в концентрированной хлористоводородной кислоте (20 содержаниясоответствует 0,354 г хлоридаи 0,708 г концентрированной хлористоводородной кислоты) и 97,6 г 1-метил-2-пирролидона. Перемешивание проводят в течение еще 3 ч при температуре от 125 до 130 С и 283 г разбавителя отгоняют при пониженном давлении (от 17 до 100 мбар). После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь прибавляют к 70 г воды. После прибавления 38 г концентрированной хлористоводородной кислоты (после этого устанавливается значение , меньшее, чем 5) осадившееся твердое вещество отфильтровывают и промывают с помощью 60 г воды. После сушки получают 42,4 г динитрила 2-(2,6-диэтил-4-метилфенил)малоновой кислоты (содержание 92,3 ,выход 92,3 ), обладающего температурой кипения, равной от 74 до 78 С. Пример Р 2. Получение динитрила 2-(2,6-диэтил-4-метилфенил)малоновой кислоты. В атмосфере азота 14,2 г динитрила малоновой кислоты при нормальном давлении и комнатной температуре прибавляют к смеси 48 г 50 водного раствора гидроксида натрия и 300 г 1-метил-2-пирролидона. Реакционную смесь нагревают до температуры от 60 до 100 С и 98 г разбавителя отгоняют при пониженном давлении (от 25 до 30 мбар). В 7 11622 1 2009.02.28 атмосфере азота при нормальном давлении прибавляют 45,5 г 2-бром-1,3-диэтил-5-метилбензола. Затем реакционную смесь нагревают до 130 С при перемешивании. При этой температуре прибавляют смесь 0,26 г трифенилфосфина, 0,2 г имеющегося в продаже раствора палладийхлорида в концентрированной хлористоводородной кислоте (20 содержаниясоответствует 0,071 г хлоридаи 0,142 г концентрированной хлористоводородной кислоты) и 19,5 г 1-метил-2-пирролидона. Смесь перемешивают при температуре от 125 до 130 С в течение еще 3 ч и затем 199 г разбавителя отгоняют при пониженном давлении (от 20 до 25 мбар) при температуре от 90 до 100 С. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь прибавляют к 126 г воды. К ней прибавляют 4,5 г(целит) и смесь перемешивают в течение 30 мин при 40 С, а затем фильтруют. Осадок на фильтре промывают с помощью 114 г воды. После прибавления к фильтрату 45 г 32 хлористоводородной кислоты (после этого устанавливается значение, меньшее, чем 5) осадившееся твердое вещество отфильтровывают и промывают с помощью 120 г воды. После сушки получают 42,8 г (содержание 97,3 , выход 98,0 ) динитрила 2-(2,6-диэтил-4-метилфенил)малоновой кислоты, обладающего температурой кипения, равной от 79 до 82 С. Пример Р 3. Получение динитрила 2-фенилмалоновой кислоты. В атмосфере азота и при нормальном давлении 14 г динитрила малоновой кислоты,растворенного в 7 мл 1-метил-2-пирролидона, в течение 30 мин при температуре от 20 до 25 С при механическом перемешивании по каплям прибавляют к смеси 24,1 г гидроксида натрия (гранулы) с 300 мл 1-метил-2-пирролидона. Проводят откачку до давления, составляющего от 10 до 30 мбар, и при температуре от 80 до 100 С отгоняют примерно 100 мл разбавителя. После установления нормального давления прибавляют 32 г бромбензола и реакционную смесь нагревают до 125 С. При этой температуре прибавляют смесь 0,26 г трифенилфосфина, 0,21 г имеющегося в продаже раствора палладийхлорида в концентрированной хлористоводородной кислоте (20 содержаниясоответствует 0,071 г палладийхлорида в 0,142 г концентрированной хлористоводородной кислоты) и 19,5 г 1-метил-2-пирролидона. Реакционную смесь перемешивают в течение 2-3 ч при температуре от 125 до 140 С, а затем при давлении от 20 до 60 мбар отгоняют еще 180 мл разбавителя. 3 ги 150 мл воды прибавляют к остатку, который был охлажден до 50 С. Реакционную смесь энергично перемешивают в течение 10 мин и затем осветляют путем фильтрования через . Затем фильтр промывают с помощью 120 мл воды (разделенной на 3 порции). Реакцию объединенных водных фаз доводят до 3 с использованием концентрированной хлористоводородной кислоты и затем экстрагируют с помощью трет-бутилметилового эфира (2200 мл). Органические фазы один раз промывают водой(80 мл), сушат над сульфатом натрия и концентрируют. Получают 27,6 г (95 ) динитрила 2-фенилмалоновой кислоты в виде масла, которое после выдерживания в течение некоторого времени кристаллизуется температура плавления 66-68 С. Следующие соединения получают аналогично примеру получения Р 3 Исходя из 35 г 4-бромтолуола, получают 31,2 г (99 ) динитрила 2-(п-толил)малоновой кислоты, температура плавления 57-59 С исходя из 40,6 г 2,4,6-триметилбромбензола, получают 37,2 г (98 ) динитрила 2-(2,4,5 триметилфенил)малоновой кислоты, температура плавления 91-93 С исходя из 37,8 г 2,6-диметилбромбензола, получают 34 г (96 ) динитрила (2,6-диметилфенил)малоновой кислоты, температура плавления 83-85 С и,исходя из 37,4 г 2-этилбромбензола, получают 25,6 г (72 ) динитрила (2-этилфенил)малоновой кислоты, в виде масла, 20 1,518. 8 11622 1 2009.02.28 Пример Р 4. Получение динитрила 2-(2,6-диэтил-4-метилфенил)малоновой кислоты. В атмосфере азота и при нормальном давлении 14 г (217 ммоль) динитрила малоновой кислоты, растворенного в 7 мл 1-метил-2-пирролидона, в течение 30 мин при температуре от 20 до 25 С при механическом перемешивании по каплям прибавляют к смеси 24,1 г(600 ммоль) гидроксида натрия (гранулы) с 300 мл 1-метил-2-пирролидона. Проводят откачку до давления, составляющего от 10 до 30 мбар, и при температуре от 80 до 100 С отгоняют 113 г разбавителя. После установления нормального давления прибавляют 48 г(содержание 94,9200 ммоль) 2-бром-1,3-диэтил-5-метилбензола и реакционную смесь нагревают до 130 С. При этой температуре прибавляют смесь 0,26 г (1 ммоль) трифенилфосфина, 0,21 г имеющегося в продаже раствора палладийхлорида в концентрированной хлористоводородной кислоте (20 содержаниясоответствует 0,071 г (400 мкмоль) палладийхлорида в 0,142 г концентрированной хлористоводородной кислоты) и 19,5 г 1-метил-2-пирролидона. Реакционную смесь перемешивают в течение 2-3 ч при температуре от 125 до 140 С, подавая под поверхность азот. Еще 165 г разбавителя отгоняют при давлении от 20 до 60 мбар. 2,3 ги 150 мл воды прибавляют к остатку, который был охлажден до 50 С. Реакционную смесь энергично перемешивают в течение 10 мин и затем осветляют путем фильтрования через . Затем фильтр промывают с помощью 55 мл воды. Объединенные водные фазы один раз экстрагируют с помощью 91 г толуола. Органическую фазу отделяют и отбрасывают. 30 г смеси толуол/вода отгоняют из водной фазы при температуре от 20 до 70 С и давлении от 200 до 250 мбар. В приемник для перегонки при температуре от 20 до 25 С в течение 60-80 мин прибавляют 45,7 г 32 хлористоводородной кислоты и за это время продукт кристаллизуется и значениеснижается до 4,0-4,5. Выполняют фильтрование отсасыванием, а затем промывают с помощью 120 мл воды (разделенной на 2 порции). Продукт сушат в вакуумной сушильной камере в течение 16 ч при давлении от 100 до 250 мбар. Получают 42,2 г (содержание 98,2 выход 97,6 ) динитрила 2-(2,6-диэтил-4-метилфенил)малоновой кислоты. Пример Р 5. Получение динитрила 2-(2,6-диэтил-4-метилфенил)малоновой кислоты. а) в атмосфере азота и при нормальном давлении 7 г динитрила малоновой кислоты,растворенного в 3,5 мл 1-метил-2-пирролидона, в течение 30 мин при температуре от 20 до 30 С при механическом перемешивании по каплям прибавляют к смеси 12 г гидроксида натрия (гранулы) с 150 мл диметилсульфоксида. Проводят откачку до давления, составляющего от 10 до 30 мбар, и 79,1 г разбавителя отгоняют при температуре от 80 до 100 С. После установления нормального давления прибавляют 24 г (содержание 94,9 ) 2-бром-1,3-диэтил-5-метилбензола и реакционную смесь нагревают до 130 С. При этой температуре прибавляют смесь 0,13 г трифенилфосфина, 0,1 г имеющегося в продаже раствора палладийхлорида в концентрированной хлористоводородной кислоте (20 содержаниясоответствует 0,035 г палладийхлорида в 0,071 г концентрированной хлористоводородной кислоты) и 9,6 г 1-метил-2-пирролидона. Реакционную смесь перемешивают в течение 2-3 ч при температуре от 125 до 140 С. Еще 59,5 г разбавителя отгоняют при давлении от 20 до 60 мбар. 1,5 ги 75 мл воды прибавляют к остатку,который был охлажден до 50 С. Реакционную смесь энергично перемешивают в течение 10 мин и затем осветляют путем фильтрования через . Затем фильтр промывают с помощью 50 мл воды. К фильтрату в течение 60-80 мин при температуре от 20 до 25 С прибавляют 23,3 г 32 хлористоводородной кислоты и за это время продукт кристаллизуется и значениеснижается до 4,0-4,5. Выполняют фильтрование отсасыванием, а затем промывают с помощью 100 мл воды (разделенной на 2 порции). Продукт сушат в вакуумной сушильной камере в течение 16 ч при давлении от 100 до 250 мбар. Получают 9 11622 1 2009.02.28 20,6 г (содержание 97,9 выход 95,1 ) динитрила 2-(2,6-диэтил-4-метилфенил)малоновой кислоты б) в атмосфере азота и при нормальном давлении 14 г динитрила малоновой кислоты,растворенного в 7 мл 1-метил-2-пирролидона, в течение 30 мин при температуре от 20 до 30 С при механическом перемешивании по каплям прибавляют к смеси 24,1 г гидроксида натрия (гранулы) с 300 г ,-диметилацетамида. Проводят откачку до давления, составляющего от 10 до 30 мбар, и при температуре от 80 до 100 С отгоняют 100 г разбавителя. После установления нормального давления прибавляют 48 г (содержание 94,9 ) 2-бром 1,3-диэтил-5-метилбензола и реакционную смесь нагревают до 130 С. При этой температуре прибавляют смесь 0,26 г трифенилфосфина, 0,21 г имеющегося в продаже раствора палладийхлорида в концентрированной хлористоводородной кислоте (20 содержаниясоответствует 0,071 г палладийхлорида в 0,142 г концентрированной хлористоводородной кислоты) и 19,5 г 1-метил-2-пирролидона. Реакционную смесь перемешивают в течение 2-3 ч при температуре от 125 до 140 С. Еще 181 г разбавителя затем отгоняют при давлении от 20 до 60 мбар. 2 ги 150 мл воды прибавляют к остатку, который был охлажден до 50 С. Реакционную смесь энергично перемешивают в течение 10 мин и затем осветляют путем фильтрования через . Затем фильтр промывают с помощью 50 мл воды. Объединенные водные фазы один раз экстрагируют с помощью 91 г толуола. Органическую фазу отделяют и отбрасывают. 30 г смеси толуол/вода отгоняют из водных фаз при температуре от 20 до 70 С и давлении от 200 до 250 мбар. В приемник для перегонки при температуре от 20 до 25 С в течение 60-80 мин прибавляют 41,3 г 32 хлористоводородной кислоты и за это время продукт кристаллизуется и значениеснижается до 4,0-4,5. Выполняют фильтрование отсасыванием, а затем промывают с помощью 120 мл воды (разделенной на 2 порции). Продукт сушат в вакуумной сушильной камере в течение 16 ч при давлении от 100 до 250 мбар. Получают 41,9 г (содержание 97,8 выход 96,6 ) динитрила 2-(2,6-диэтил-4-метилфенил)малоновой кислоты в) в атмосфере азота и при нормальном давлении 14 г динитрила малоновой кислоты,растворенного в 7 мл 1-метил-2-пирролидона, в течение 30 мин при температуре от 20 до 30 С при механическом перемешивании по каплям прибавляют к смеси 24,1 г гидроксида натрия (гранулы) с 300 г 1,3-диметилимидазолин-2-она. Проводят откачку до давления,составляющего от 10 до 30 мбар, и при температуре от 80 до 120 С отгоняют 136 г разбавителя. После установления нормального давления прибавляют 48 г (содержание 94,9 ) 2-бром-1,3-диэтил-5-метилбензола и реакционную смесь нагревают до 130 С. При этой температуре прибавляют смесь 0,26 г трифенилфосфина, 0,21 г имеющегося в продаже раствора палладийхлорида в концентрированной хлористоводородной кислоте (20 содержаниясоответствует 0,071 г палладийхлорида в 0,142 г концентрированной хлористоводородной кислоты) и 19,5 г 1-метил-2-пирролидона. Реакционную смесь перемешивают в течение 2-3 ч при температуре от 125 до 140 С. Еще 167 г разбавителя затем отгоняют при давлении от 20 до 60 мбар. 2 ги 155 мл воды прибавляют к остатку,который был охлажден до 50 С. Реакционную смесь энергично перемешивают в течение 10 мин и затем осветляют путем фильтрования через . Затем фильтр промывают с помощью 50 мл воды. Объединенные водные фазы один раз экстрагируют с помощью 91 г толуола. Органическую фазу отделяют и отбрасывают. 30 г меси толуол/вода отгоняют из водной фазы при температуре от 20 до 70 С и давлении от 200 до 250 мбар. В приемник для перегонки при температуре от 20 до 25 С в течение 60-80 мин прибавляют 42,9 г 32 хлористоводородной кислоты и за это время продукт кристаллизуется и значениеснижается до 4,0-4,5. Выполняют фильтрование отсасыванием, а затем промывают с помощью 120 мл воды (разделенной на 2 порции). Продукт сушат в вакуумной сушильной камере в течение 16 ч при давлении от 100 до 250 мбар. Получают 41,4 г (содержание 97,5 выход 95,2 ) динитрила 2-(2,6-диэтил-4-метилфенил)малоновой кислоты. 10 11622 1 2009.02.28 Пример Р 6/ Получение динитрила 2-(2,6-диэтил-4-метилфенил)малоновой кислоты. В атмосфере азота 14,2 г динитрила малоновой кислоты прибавляют при нормальном давлении и комнатной температуре к смеси 67,3 г 50 раствора гидроксида калия и 300 мл 1-метил-2-пирролидона. Реакционную смесь нагревают до температуры от 60 до 100 С и 106 г разбавителя отгоняют при пониженном давлении (от 20 до 30 мбар). В атмосфере азота и при нормальном давлении прибавляют 45,5 г 2-бром-1,3-диэтил-5-метилбензола. Затем реакционную смесь нагревают до 120 С при перемешивании. При этой температуре прибавляют смесь 0,26 г трифенилфосфина, 0,2 г имеющегося в продаже раствора палладийхлорида в концентрированной хлористоводородной кислоте (20 содержаниясоответствует 0,071 г палладийхлорида и 0,142 г концентрированной хлористоводородной кислоты) и 19,5 г 1-метил-2-пирролидона. Перемешивание проводят при температуре от 120 до 125 С в течение 1 ч, а затем повторно прибавляют смесь 0,26 г трифенилфосфина, 0,2 г имеющегося в продаже раствора палладийхлорида в концентрированной хлористоводородной кислоте (20 содержаниясоответствует 0,071 г палладийхлорида и 0,142 г концентрированной хлористоводородной кислоты) и 19,5 г 1-метил-2-пирролидона. Реакционную смесь перемешивают в течение 3 ч при температуре от 120 до 125 С и затем еще 237 г разбавителя отгоняют при пониженном давлении (от 20 до 30 мбар) и при температуре от 80 до 120 С. После охлаждения реакционной смеси до 45 С прибавляют 100 мл толуола и 220 г воды и интенсивное перемешивание проводят в течение 15 мин. Эту двухфазную смесь переносят в делительную воронку для разделения. Органическую фазу отбрасывают. Водную фазу отделяют и 43,4 г вещества отгоняют при пониженном давлении (от 250 до 300 мбар) и при температуре от 70 до 110 С. В приемник для перегонки при температуре от 20 до 25 С в течение 60-80 мин прибавляют 48,5 г 32 хлористоводородной кислоты и за это время продукт кристаллизуется и значениеснижается до 4,0-4,5. Выполняют фильтрование отсасыванием, а затем промывают с помощью 130 мл воды (разделенной на 2 порции). Продукт сушат в вакуумной сушильной камере в течение 16 ч при давлении от 100 до 250 мбар. Получают 37,2 г (содержание 97,7 выход 85,7 ) динитрила 2-(2,6-диэтил-4-метилфенил)малоновой кислоты. Сравнительное исследование С 1 Получение динитрила 2-(2,6-диэтил-4-метилфенил)малоновой кислоты с использованием гидрида натрия. В атмосфере азота и при нормальном давлении 4,8 г (120 ммоль) 60 гидрида натрия суспендируют в 60 мл гексана. Суспензию оставляют стоять. Отделяющийся растворитель сливают. К твердому веществу прибавляют 100 г 1-метил-2-пирролидона и в течение 30 мин при комнатной температуре прибавляют смесь 3,7 г (54 ммоль) динитрила малоновой кислоты и 4 г 1-метил-2-пирролидона. Смесь нагревают до 65 С и прибавляют 11,4 г (50 ммоль) 2-бром-1,3-диэтил-5-метилбензола. Затем реакционную смесь нагревают до 125-130 С и прибавляют смесь 0,065 г трифенилфосфина, 0,4 г имеющегося в продаже раствора палладийхлорида в концентрированной хлористоводородной кислоте (20 содержаниясоответствует 0,018 г палладийхлорида в 0,035 г концентрированной хлористоводородной кислоты) и 4,8 г 1-метил-2-пирролидона. Затем реакционную смесь перемешивают в течение 75 мин при температуре от 120 до 130 С. Повторно прибавляют смесь 0,13 г трифенилфосфина, 0,1 г имеющегося в продаже раствора палладийхлорида в концентрированной хлористоводородной кислоте (20 содержаниясоответствует 0,035 г палладийхлорида в 0,071 г концентрированной хлористоводородной кислоты) и 9,7 г 1 метил-2-пирролидона. Затем реакционную смесь перемешивают в течение 3 ч при температуре от 120 до 130 С. После охлаждения смеси до комнатной температуры прибавляют 1,3 г воды. 100 мл растворителя затем отгоняют при пониженном давлении (от 20 до 25 мбар) при температуре от 70 до 110 С. К остатку прибавляют 95 г воды и 100 мл толуола. Интенсивное перемешивание проводят в течение 30 мин. Эту двухфазную смесь разделяют в 11 11622 1 2009.02.28 делительной воронке. Органическую фазу отбрасывают. Водную фазу отделяют и 30 г вещества отгоняют при пониженном давлении (от 100 до 150 мбар) и при температуре от 40 до 60 С. В приемник для перегонки при температуре от 20 до 25 С в течение 60-80 мин прибавляют 7,7 г 32 хлористоводородной кислоты за это время продукт кристаллизуется и значениеснижается до 4,0-4,5. Выполняют фильтрование отсасыванием, а затем промывают с помощью 40 мл воды (разделенной на 2 порции). Продукт сушат в вакуумной сушильной камере в течение 16 ч при давлении от 100 до 250 мбар. Получают 7,7 г (содержание 98,6 выход 72 ) динитрила 2-(2,6-диэтил-4-метилфенил)малоновой кислоты. Сравнительное исследование С 2 Получение динитрила 2-(2,6-диэтил-4-метилфенил)малоновой кислоты с использованием карбоната натрия. В атмосфере азота и при нормальном давлении 14 г динитрила малоновой кислоты,растворенного в 7 мл 1-метил-2-пирролидона, в течение 30 мин при температуре от 20 до 25 С при механическом перемешивании по каплям прибавляют к смеси 64 г карбоната натрия с 200 мл 1-метил-2-пирролидона. Реакционную смесь нагревают до 100 С и прибавляют 45,5 г 2-бром-1,3-диэтил-5-метилбензола, а затем смесь нагревают до 120 С. При этой температуре прибавляют смесь 0,26 г трифенилфосфина, 0,21 г имеющегося в продаже раствора палладийхлорида в концентрированной хлористоводородной кислоте(20 содержаниясоответствует 0,071 г палладийхлорида в 0,142 г концентрированной хлористоводородной кислоты) и 19,5 г 1-метил-2-пирролидона. Реакционную смесь перемешивают в течение от 2 до 3 ч при температуре от 125 до 140 С. Газовая хроматография образца (1 мл реакционной смеси подвергают распределению между 2 мл 1 н. хлористоводородной кислоты и 2 мл трет-бутилметилового эфира) показывает, что продукт(динитрил 2-(2,6-диэтил-4-метилфенил)малоновой кислоты) не образовался. Сравнительное исследование С 3 Получение динитрила 2-(2,6-диэтил-4-метилфенил)малоновой кислоты с использованием этанолята натрия. 21,5 г этанолята натрия и 150 г 1-метил-2-пирролидона механически перемешивают в атмосфере азота при нормальном давлении. К ним порциями прибавляют 7,3 г динитрила малоновой кислоты. 58 г растворителя отгоняют при температуре от 100 до 120 С при пониженном давлении (от 20 до 30 мбар). В атмосфере азота и при нормальном давлении при 110 С прибавляют 22,7 г 2-бром-1,3-диэтил-5-метилбензола. Реакционную смесь нагревают до 125 С. При этой температуре прибавляют смесь 0,13 г трифенилфосфина, 0,1 г имеющегося в продаже раствора палладийхлорида в концентрированной хлористоводородной кислоте (20 содержаниясоответствует 0,035 г палладийхлорида в 0,071 г концентрированной хлористоводородной кислоты) и 9,6 г 1-метил-2-пирролидона. Реакционную смесь нагревают при температуре от 120 до 130 С в течение 1 ч. Повторно прибавляют смесь 0,13 г трифенилфосфина, 0,1 г имеющегося в продаже раствора палладийхлорида в концентрированной хлористоводородной кислоте (20 содержаниясоответствует 0,035 г палладийхлорида в 0,071 г концентрированной хлористоводородной кислоты) и 9,6 г 1-метил-2-пирролидона. Реакционную смесь перемешивают в течение 2 ч при температуре от 120 до 130 С. Газовая хроматография образца (1 мл реакционной смеси подвергают распределению между 2 мл 1 н. хлористоводородной кислоты и 2 мл трет-бутилметилового эфира) показывает, что продукт (динитрил 2-(2,6-диэтил-4-метилфенил)малоновой кислоты) не образовался. Национальный центр интеллектуальной собственности. 220034, г. Минск, ул. Козлова, 20. 12