Способ получения содержащего антибиотики покрытия на изделии с микропустотами, изделие с покрытием и его применение

5. Способ по любому из пп. 1-4, отличающийся тем, что массовое соотношение легкорастворимого в воде антибиотика раствора 1 И легкорастворимого в воде амфифильного компонента раствора 2 составляет (1-6)1.6. Способ по любому Из пп. 1-5, отличающийся тем, что вводят раствор 1, который содержит антибиотик в протонированной солевой форме.7. Способ по п. 6, отличающийся тем, что используют антибиотик, который в качестве противоионов содержит ионы хлора, ионы брома, гидросульфат-Ионь 1, сульфат-Ионь 1,дигидрофосфат-Ионь 1, гидрофосфат-Ионь 1, фосфат-Ионь 1, ацетат-Ионь 1, сукцинат-Ионь 1 ИлИ лактат-Ионь 1.8. Способ по любому Из пп. 1-7, отличающийся тем, что растворы 1 И 2 вводят в микропустоты путем окунания, опрыскивания ИлИ подачей по каплям.9. Способ по любому Из пп. 1, 2, 4-8, отличающийся тем, что в микропустоты путем окунания ИлИ опрыскивания, ИлИ подачей по каплям вводят раствор гентамицинсульфата,высушивают для удаления воды Из микропустот И затем путем окунания ИлИ опрыскИваНИЯ, ИлИ подачей по каплям вводят раствор додецилсульфата натрия И/ИлИ раствор додецилсульфоната натрия, ИлИ в микропустоты путем окунания ИлИ опрыскИванИя, ИлИ подачей по каплям вводят раствор Ципрофлоксацингидрохлорида, высушивают для удаления воды Из микропустот И затем путем окунания ИлИ опрыскивания, ИлИ подачей по каплям вводят раствор додецилбензилсульфоната натрия, ИлИ в микропустоты путем окунания ИлИ опрыскивания, ИлИ подачей по каплям вводят раствор тетраЦИклИнгИдрохлорИда И/ИлИ хлортетрациклингидрохлорида, И/ИлИ миноциклингидрохлорида, И/ИлИ доксИЦиклингидрохлорида, высушивают для удаления воды Из микропустот И затем путем окунания ИлИ опрыскивания вводят раствор додецилсульфата натрия И/ИлИ додецилсульфоната натрия.10. Способ по любому Из пп. 1-9, отличающийся тем, что после введения в микропустоты первого раствора воду частично ИлИ полностью удаляют путем высушивания при атмосферном давлении ИлИ под вакуумом при температуре от -2 О С до 120 С.11. Способ по любому Из пп. 1-10, отличающийся тем, что после образования малорастворимого в воде преципитата Изделие сушат при атмосферном давлении ИлИ под вакуумом при температуре от -2 О С до 120 С12. Способ по любому Из пп. 1-8, 10-11, отличающийся тем, что в качестве водорастворимого амфифильного компонента раствора 2 Используют, по меньшей мере, одно вещество, выбранное Из группы, включающей додецилсульфат натрия, додецилсульфонат натрия, тетрадецилсульфат натрия, тетрадодецилсульфонат натрия, гексадецилсульфат натрия, гексадецилсульфонат натрия, октадецилсульфат натрия, октадецилсульфонат натрия И додецилбензилсульфонат натрия.13. Способ по любому Из пп. 1-12, отличающийся тем, что микропустоты выполнены в виде пор.14. Способ по любому Из пп. 1-13, отличающийся тем, что Изделие выполнено Из гидроксиапатита, трикальцийфосфата, карбоната кальция, сульфата кальция, ресорбИруюшего стекла ИлИ ресорбируюшей стеклокерамики.15. Способ по любому Из пп. 1-14, отличающийся тем, что Изделие выполнено Из полимера на основе Ь-молочной кислоты И/ИлИ В-молочной кислоты, И/ИлИ гликолевой кислоты, И/ИлИ 2-гидроксиэтилоксиуксусной кИслоть 1.16. Способ по п. 15, отличающийся тем, что Изделие выполнено в виде губки, пористого материала, нетканого материала, войлока, ткани ИлИ трикотажа.17. Способ по любому Из пп. 1-13, отличающийся тем, что Изделие выполнено Из титана, титановых сплавов ИлИ высококачественной стали.18. Способ по любому Из пп. 1-17, отличающийся тем, что получают покрь 1 тИе, которое заполняет объемы взаимосвязанных микропустот Изделия не полностью.19. Способ по любому из пп. 1-18, отличающийся тем, что раствор 1 и/или раствор 2 содержит в качестве сорастворителя метанол, этанол, изопропанол, МВТ-диметилформамид и/или диметилсульфоксид.20. Способ по любому из пп. 1 или 3-19, отличающийся тем, что в микропустоть 1 изделия вводят раствор 2, а раствор 1 вводят непосредственно перед применением изделия в качестве имплантата.21. Изделие с микропустотами, отличающееся тем, что на поверхности микропустот образован слой из, по меньшей мере, одной соли или комплекса, причем слой содержит,по меньшей мере, один катионный компонент, образованный из одного или более аминогликозиднь 1 х антибиотиков, линкозамиднь 1 х антибиотиков, антибиотиков группы 4 хинолона или хлоргексидина, и, по меньшей мере, один анионный компонент, образованный из одного или более алкилсульфатов, алкилсульфонатов, алкиларилсульфатов, диалкилсульфатов, алкиларилсульфонатов, диалкиларилсульфонатов, циклоалкилсульфатов,циклоалкилсульфонатов или алкилциклоалкилсульфатов.23. Применение изделия по п. 21 или 22 в качестве имплантата.Настоящее изобретение касается способа получения содержащих антибиотики покрь 1 тий на изделиях с взаимосвязанными микропустотами путем обработки изделий двухкомпонентной системой, а также таких изделий и их применения.Дефекты костей появляются в медицине И ветеринарии сравнительно часто И их появлению способствуют, в частности, костные фистулы, осколочные переломы и опухоли. В случае открытых осколочных переломов зачастую наблюдаются дополнительно инфекции костной ткани. Лечение дефектов костей может осуществляться путем заполнения подходящими имплантатами. В последние годы особенно большой интерес к себе привлекают пористые имплантаты, которые вследствие своего химического состава и своей пористой структуры проявляют остеокондуктивное действие и способствуют врастанию окружающей костной ткани. Лечение дефектов костей всегда является проблематичным в том случае, когда имеются дополнительные микробные инфекции костной ткани. С инфекциями костной ткани можно бороться с помощью системного или местного применения подходящих антибиотиков. Системное применение антибиотиков вследствие порой значительной токсичности антибиотиков является проблематичным. По сравнению с этим местная аппликация непосредственно в инфицированную ткань или на инфицированную ткань имеет то преимущество, что может быть достигнута высокая местная концентрация антибиотиков, и при этом можно избежать появления вредной концентрации антибиотиков в остальном организме. За счет этой высокой местной концентрации антибиотиков на месте бактериальной инфекции возможно почти полное уничтожение микроорганизмов,в результате чего бактериальные инфекции лечатся очень эффективно. Особенно вь 1 годно, когда на месте бактериальной инфекции эффективная концентрация антибиотиков поддерживается в течение интервала времени от нескольких дней до нескольких недель,чтобы антибиотик как можно более глубоко мог проникнуть в инфицированную ткань, и благодаря этому уничтожаются также труднодоступные микроорганизмы. Повреждения мягких тканей бактериальными инфекциями также часто можно встретить в медицине и ветеринарии. Для лечения этих инфекций также большой интерес представляет местное лечение антибиотиками.Для приготовления депо-препаратов И действующих бактерицидно имплантатов до сих пор обращали сравнительно мало внимания на труднорастворимые соли аминогликозидных антибиотиков, тетрациклинов и линкосамиднь 1 х антибиотиков. Образование труднорастворимь 1 х солей или хелатов антибиотиков тетрациклинового ряда находится в течение десятилетий на общем уровне знаний. Так, Фольх-Вацквец (Ро 1 с 11-У 212 с 111 е 2) описывает получение тетрациклиндодецилсульфата путем взаимодействия тетрациклингидрохлорида с додеЦилсульфатом натрия в воде (Ц. Фольх-ВаЦквеЦ Тетрациклин лаурил сульфат (С. Ро 1 с 11-У 212 с 111 е 2 Тег 121 сус 11 пе 121111 у 1 511112110 08.02.1966, Е 5 3 309 402) Ц. ФольхВацквец Производные тетрациклина (С. Ро 1 с 11-У 212 с 111 е 2 Теггасус 1111 е 1 е 11/2111 уе 5. 09.01.1967,ЫЬ 6609490.У аминогликозидных антибиотиков в принципе также известен Целый ряд труднорастворимых солей. Так, для гентамиЦина описано получение труднорастворимь 1 х солей, основывающихся на высших жирных кислотах, арилалкилкарбоновых кислотах, алкилсульфатах и алкилсульфонатах, Г.М. Люедеманн, М.Дж. Вайнштайн Гентамицин и способ производства (СЪМ. Ьиебешапп, М. 77 е 111 зге 1 п 6 еш 21111 ус 111 21 п 1 111 е 11 о 1 01 ргобис 11011. 16.07.1962, 15 3,091,572). Например, соли гентамиЦина и лауриновой, стеариновой,пальмитиновой, олеиновой, фенилмасляной, нафталин-1-карбоновой кислот. Синтезы додецилсульфата гентамиЦина в водном и водно-метанольном растворе описаны Юрадо Золер и др. (А. Юрадо Золер, Й.А.ОртиЦ ХернандеЦ, К. Циуро Бертран Ное Гентамициндериватэ, Ферфарэн Цур Херштеллюнг дерзэльбэн унт дизэ энтхальтентдэ антибиотищ виркзамэ Цузаммэнзетцунг (А. 11112160 5 о 1 е 1, .1.А. 01112 Не 11121 ш 1 е 2, С. С 1111 о Вегггап Мене 6 е 11211111 с 1111 е 11 у 21 е, Уе 1 Г 21111 е 11 2111 Не 15 ге 1111113 1 е 15 е 1 Ье 11 ипб 11 е 5 е епг 112111 еш 1 е 2111111110115011 ш 111521111 е изашшепзегиип. 30.09.1974, ПЕ 24 46 640. Эти соли часто оказь 1 вались непригодными, так как они представляют собой воскоподобные гидрофобные вещества, что препятствует их использованию в качестве галеновых препаратов. Далее соли жирных кислот и алифатических сульфатов гентамиЦина и этамицина были синтезированы из свободных оснований или из их солей в воде при 50-80 С (Х. Воэге, П. Штадлер,Х.Й. Зайлер, З. Замаан, К.Г. МетЦгер Шверлезлихе Зальце фон Аминоглюкозидэн зови дизэ энтахальтэндэ Формулирунген мит ферцэгертэр Виркщтофф-Фрайгабэ (Н. Уоее,Р. 5 г 2111 е 1, Н 1. 2 е 11 е 1, 5. 5 а 1112121 п, КБ. Мешег 5 с 11 ше 11 ое 511 с 11 е 52112 е уо 11 А 111111 о 31 у 1 о 51 беп 5 ош 1 е 11 е 5 е еш 112111 еш 1 е Ро 11111111 е 111113 еп 11111 уешоееггег 771115 гоГ 1-Р 1 е 13211 е. 28.12.1982, ПЕ 32 48 328. Эти соли жирных кислот антибиотиков должны быть пригодны в качестве препаратов для инъекций. Новую разработку представляют собой труднорастворимые флавоноидфосфаты аминогликозидов (Х. Валихь, Э. Дингельдайн, Э. Кирхлехьнер,Д. Орт, В. Рогальски Флавоноидфосфатные соли аминогликозидных антибиотиков(Н. 972111113, Е. 1 Э 1113 е 1 бе 111, Е. К 11 с 111 ес 1111 е 1, В. О 1 т 11, Ш. Ко 321151 у Р 121 уо 11 о 11 р 11 о 5 р 1121 е 521115 оГ 211111 по 1 усо 511 е ап 11 Ь 1 о 11 с 5. 13.10.1986, 15 4,617,293). Описываются соли моноэфиров фосфорной кислоты производных гидроксифлавана, гидроксифлавена, гидроксифлаванона,гидроксифлавона и гидроксифлавилия. Особенно предпочтительны производные флаванона и флавона. Эти труднорастворимые соли должны найти применение в качестве депопрепаратов. Так, например, эти соли вводятся в коллагеновый волокнистый холст (Х. Валихь, Э. Дингельдайн, Д. Браун Полезная с лечебной точки зрения имеющая определенную форму масса коллагена, растворимая в теле (Н. 972111113, Е. 1 Э 1113 е 1 бе 111, В. В 1211111 Ме 11 с 1112111 у 115 еГ 111, 51121 ре 1 1112155 оГ со 1121 е 11 1 е 5 о 1 Ь 21 Ь 1 е 1 п г 11 е Ьобу. 22.09.1981, 15 4,291,013. Далее искусственные сердечные клапаны были импрегнированы такими труднорастворимь 1 ми солями гентамиЦина, гентамиЦин-кробефатом (М. Цимболлек, Б. Нис, Р. ВенЦ,Й. Крройтер Насыщенные антибиотиками сщивающие кольца сердечного клапана для лечения и профилактики бактериального эндокардита. Химиотерапия антимикробиальнь 1 ми препаратами (М. С 1111 Ьо 11 е 1, В. 111 е 5, К.77 е 112, 1. Кгешег Апг 1 Ь 1 ог 1 с-1111 р 1 е 3 п 211 еб 11 е 211 у 211 уе зет/ш гшдз 101 геагшепг 21 п 1 р 1 ор 11 у 121 х 15 01 Ьасге 11211 епбосагбйз. Аш 11111 с 1 оЬ. Аешз С 11 е 111 о 111 е 1. 40(6) (1996) 1432-1437.Известно создание простых антибиотик/антибиотики-депо в системе пор пористых изделий путем пропитывания пористых изделий водными растворами антибиотиков(К. Кешег, Ш. К 1551 п 3, Н. Воегйп, К. Коезгет, Н. Нейбе 1 шр 1 аш 1 егЬаге 5 Рпагшака-Верог. 20.02.1978, ПЕ 28 07 132. При этом может достигаться замедленное высвобождение растворимого в воде биологически активного вещества за счет процесса адсорбции и/или за счет процесса диффузии, которое зависит от используемого материала, объема пор и пористости.Кроме того, можно также растворить малорастворимые в воде соли антибиотиков в подходящем органическом растворителе и пропитать этими растворами формованные изделия. За счет этого в формованном изделии образуется депо биологически активных веществ, которое обладает замедленным их высвобождением. Примером этого является описанный Цимболлек и Нис метод растворения труднорастворимой в воде соли гентамицина и его применение для получения покрытий (М. Цимболлек, Б. Нис Растворитель для труднорастворимой соли гентамицина (М. С 1 шЬо 11 е 1, В. Ыйез 5 о 1 уеш Гог а 5 рагш 31 у 5 о 111 Ь 1 е Зешашйсйп 5211 г. 04.05.1994, 15 5,679,646. Эта соль гентамицина на основе 3-п-метоксибензилиден-6-гидрокси-4-метоксифлаванон-6-фосфата все же должна быть предварительно синтезирована перед получением покрытий. Куртц описывает очень интересный вариант,при котором малорастворимая в воде соль антибиотика образуется с высаждением 111 5111 на ресорбирующей подложке, например такой, как перевязочный материал, путем последовательного пропитывания ее раствором основной соли гентамицина или полимицина и кислой соли пенициллина или цефалоспорина (Л.Д. Куртц Вассэрунлзлихе биоцидэ Антибиотиказальцэ (ЬВ. Кигш Ша 55 егип 1 ое 511 с 11 е Ь 1 о 21 бе Аш 1 Ь 1 ой 1 а 5 а 12 е. 13.11.1973. ПЕ 23 01633). Остатки пенициллина или цефалоспорина образуют анионную составляющую соли, а катионнь 1 й аминогликозидный остаток - катионную.Эта интересная концепция позднее вновь не рассматривалась и также не проверялась на пригодность для других малорастворимых в воде солей аминогликозидных антибиотиков, тетрациклинов, линкосамидных антибиотиков и антибиотиков ряда 4-хинолона. До сих пор не известно ни одного аналогичного способа импрегнирования для создания депо антибиотиков в пористых изделиях при использовании анионных остатков из групп органических сульфатов и сульфонатов.На образование покрытий из малорастворимых в воде солей антибиотиков на основе органических сульфатов и сульфонатов также не обращали до сих пор внимания.Резюмируя, можно констатировать, что до сих пор не известны способы, при помощи которых на поверхность взаимосвязанной системы пор наносятся содержащие антибиотик покрытия, которые состоят из малорастворимых солей аминогликозидных антибиотиков,тетрациклинов, линкосамидных антибиотиков и антибиотиков ряда 4-хинолона и которые синтезируются непосредственно в микропустотах, исходя из растворимых в воде солей антибиотиков и растворимых в воде органических сульфатов и сульфонатов.В основе настоящего изобретения лежит задача разработать несложный, благоприятный с точки зрения стоимости способ получения содержащих антибиотики покрытий на изделиях с системой взаимосвязанных микропустот. Такие снабженные антибиотиками пористые изделия должны найти применение в качестве имплантатов в медицине и ветеринарии для лечения костных дефектов и в случае необходимости для лечения повреждений мягких тканей. При этом добиваются непрерывного высвобождения антибиотиков из находящихся на внутренней поверхности взаимосвязанных микропустот покрытий, содержащих антибиотики, в течение интервала времени от нескольких дней до нескольких недель, для того чтобы можно было эффективно препятствовать возникновению микробной инфекции или бороться с нею в области подвергаемого лечению костного дефекта и/или повреждения мягких тканей.