Состав, содержащий антибиотик или антибиотики, с замедленным высвобождением действующего вещества, его применение и способ получения имплантатов

кальцийфосфат, сульфат кальция, полугидрат сульфата кальция, дигидрат сульфата кальция, лактат кальция, гидрокарбонат натрия, карбонат кальция, карбонат магния, гидроксид кальция, гидроксид магния, оксид магния, в форме грубодисперсного или вь 1 сокодисперсного порошка, ресорбирующего стекла, нересорбирующего стекла, ресорбируюшей стеклокерамики, нересорбирующей стеклокерамики, ресорбируюшей керамики или нересорбирующей керамики.2. Состав по п. 1, отличающийся тем, что дополнительно содержит, по меньшей мере, один биологически активный вспомогательный компонент, выбранный из антибиотиков группы пенициллина, антибиотиков группы цефалоспорина, антибиотиков группы 4 хинолона и антибиотиков-макролидов, или, в случае необходимости, одно или несколько химиотерапевтических средств на основе сульфонамида, анальгетиков и противовоспалительных средств.4. Состав по любому из пп. 1-3, отличающийся тем, что содержит антибиотик в протонированной солевой форме, при этом в качестве противоионов используют ионы хлора,ионы брома, гидросульфат-ионы, сульфат-ионы, дигидрофосфат-ионы, фосфат-ионы, ацетат-ионь 1, сукцинат-ионы или лактат-ионы.5. Состав по любому из пп. 1-4, отличающийся тем, что выполнен в виде прессованных изделий, гранулята, пленки, порошка, трубки, волокнистого нетканого материала или нитей, изготовленных путем прессования и/или экструзии, и/или размалывания, и/или каландрования, и/или литья, и/или формования в нити и/или спекания.6. Состав по любому из пп. 1-4, отличающийся тем, что амфифильный компонент и антибиотик суспендированы в безводном органическом вспомогательном компоненте и образуют суспензию, пригодную для инъекций.7. Применение состава по любому из пп. 1-5 в качестве имплантата.8. Применение по п. 7, отличающееся тем, что имплантат выполнен в виде формованных изделий, гранулята, пленок, порошков, трубок, волокнистого нетканого материала или нитей.9. Применение по п. 8, отличающееся тем, что формованные изделия, гранулят, пленки, порошки, трубки, волокнистый нетканый материал и нити являются пластически деформируемыми и моделируемыми.10. Применение состава по п. 6 в качестве суспензии, пригодной для инъекций.11. Применение состава по любому из пп. 1-4 в качестве покрытия на ресорбирующих пористых стеклах, на нересорбирующих пористых стеклах, на ресорбируюшей пористой стеклокерамике, на нересорбирующей пористой стеклокерамике, на ресорбируюшей пористой керамике или на нересорбирующей пористой керамике.12. Применение состава по любому из пп. 1-4 в качестве покрытий на ресорбирующих имплантатах из полимерных материалов, на нересорбирующих имплантатах из полимерных материалов и на металлических имплантатах.13. Применение состава по любому из пп. 1-6 в качестве лекарственного средства, характеризующегося тем, что процент замедленно высвобождающегося антибиотика от общего количества антибиотика определяется отношением количества амфифильного компонента к количеству антибиотика.14. Способ получения имплантатов, содержащих состав по любому из пп. 1-4, заключающийся в том, что имплантаты в виде формованных изделий, гранулята, порошка,трубки, пленки, волокнистого нетканого материала или нитей покрывают составом по любому из пп. 1-4 прессованием и/или погружением, и/или распылением, и/или каландрованием, и/или экструзией, и/или спеканием, и/или наплавлением.Изобретение касается содержащего антибиотик или антибиотики состава и его применений.Лечение Местных микробных инфекций мягких и обь 1 звествленнь 1 х тканей в медицине и ветеринарии требует высоких Местных концентраций антибиотиков в инфицированной ткани. Давно известно, что системное применение антибиотиков часто связано с целым рядом проблем. При системном применении антибиотиков часто необходимо использовать очень высокие дозы антибиотиков с тем, чтобы в инфицированной ткани достигнуть антимикробно эффективной концентрации антибиотиков. Вследствие этого особенно аминогликозидные антибиотики и тетрациклины могут нанести серьезный ущерб организму из-за их нефро- и ототоксичности. Отсюда была естественной идея включить антибиотики в применяемую местно систему, например, перевести их в подходящую депоформу.Депо-системы для замедленного высвобождения антибиотиков при лечении местных инфекций являются предметом множества публикаций и патентов. Их можно подразделить по двум основополагающим механизмам замедления. Первый принцип действия заключается в физической фиксации антибиотиков на матрице за счет адсорбции, например,за счет включения в нересорбирующую или ресорбирующую матрицу. Второй, химический, принцип замедления состоит в применении труднорастворимых солей антибиотиков, которые после соответствующего применения медленно растворяются в организме человека или животного с высвобождением действующего начала.Физическая фиксация антибиотиков при использовании нересорбирующих полимеров являлась содержанием целого ряда патентов, из которых здесь цитируются лищь некоторые. Так Клемм предлагает лечение остеомиелита частицами из полиметакрилата, полиакрилата, а также их сополимеров, которые содержат гентамицин или другие антибиотики(Клемм К. Хирургический материал на основе синтетических полимеров и способ лечения остеомиелита, 1975, 15 3,882,858 (К 1 ешш К. 5 иг 31 са 1 зушпегйс-гезйп шагег 1 а 1 апа шешоб оГ ггеайп озгеошуеНйз, 1975, 115 3,882,858. Клемм описывает применение септопала(Клемм К. Септопал - новое направление в местной терапии антибиотиками в Ти. Джей. Джи. Ван Ренс (изд.), Местное лечение антибиотиками при остеомиелите и инфекциях мягких тканей, Эксперта Медика, Амстердам (1981) 24-31 (К 1 ешш К. 5 ергора 1 аз а пеш шау оГ 1 оса 1 апйЫойс Шегару. 111 Т..6. Уап Кепз, Н. Каузег (Е 15.), Ьоса 1 апйЫоЫс Тгеагшеш ш Озгеошуетйз апб Зой-Тйззие Шгесйопз, Ехсегрга Медйса, Ашзгегбаш (1981) 24-31) Клемм К. Системные цепочки антибиотика. Клин. Ортоп. Релат. Рес. 295 (1993) 63-76(К 1 ешш К. АшйЫогйс Ьеаг 011211115. С 11 п. Огшор. Ке 1 аг. Кез. 295 (1993) 63-76. При этом речь идет об имеющихся в продаже системах из полиметакрилата, высвобождающих гентамицин. Хьюсер и Дингелдейн описывают композицию на основе антибиотиков и полиметилметакрилата или полиакрилата, к которой в качестве дополнительного компонента добавлены аминокислоты (Хьюсер Д., Дингелдейн Е. Синтетические композиции антибиотиков на основе полимеров, содержащие аминокислоты, 1980, ИЗ 4,191,74 О (Неизег 13.,Вшдешейп Е. Зушпейс гезйп-Ьазе, ашйЫойс сошрозййопз сопгайпш апппо асйбз, 1980,115 4,191,74 О) Хьюсер Д., Дингелдейн Е. Синтетические композиции антибиотиков на основе полимеров, содержащие аминокислоты, 198 О, ИЗ 4,233,287 (Неизег 13., 1 Э 1 п 3 е 1 бе 1 п Е. Зушпейс гезйпЬазе, апйЫойс сошрозййопз сопгайпйп ашйпо асйбз, 1980, ИЗ 4,233,287. Далее, антибиотики, в частности аминогликозидные антибиотики, были интегрированы в костный цемент (Гросс А., Шаэфер Р., Райсс С. Композиции костного цемента, содержащие гентамицин, 1977, 115 4,О 59,684 (бгозз А., Зспаегет К, Кейзз 5. Вопе сешеш сошрозй 10115 сопгайпйп Зешашусйп, 1977, ИЗ 4,О 59,684) Вельх А. Антибиотики в акриловых костных цементах Испытания 111 уйгго. Дж. Биомед. Матер. Рез. 12(1978) 679 (Ше 1 с 11 А. Ашйыойсз ш асгШс Ьопе сешеш. 1 п уйго зшбйез. 1. Вйошеб. Магег. Кез. 12 (1978) 679) Эльсон Р.А., Джеффот А.Е., Мак-Гечит Д.Б., Верайтас Д. Насыщенный антибиотиками акриловый цемент. Дж. Бон Джоинт Садж. 59 В (1977) 200-205 (Е 15 оп К.А., ер 11 оп А.Е., ВУ 8907 С 1 2007.02.28Физическая фиксация антибиотиков с помощью ресорбирующих полимерных материалов, в частности сложных полиэфиров ос-гидроксикарбоновых кислот, также была предметом целого ряда публикаций, из которых здесь реферируются лишь некоторые. Сампач и др. предлагают высвобождающую гентамицин систему, состоящую из поли-Ьлактида и гентамицина, которая изготавливалась путем прессования в формах микрокапсул из поли-Ь-лактида с гентамицином (Сампач С.С., Гарвин К., Робинсон Д.Х. Приготовление и определение характеристик системы высвобождения биодеградируемой поли(-1 молочной кислоты) гентамицина. Инт. Дж. Фармасьютикз 78 (1992) 165-174 (5 ашраг 11 5.5.,6 агу 111 К., КоЬ 1115 о 11 1 Э.Н. Ргерагайоп ап 1 с 11 агасгег 1 иаг 1 оп оГ Ыобегабаые ро 1 у(-1-1 ас 1 с ас 11) 3 еша 1111 с 111 1 е 11 уегу зузгешз. 1111. 1. Р 11 а 1111 асе 1 Ц 1 с 5 78(1992) 165-174. Эта система в зависимости от использованных количеств гентамицина показывает значительное замедление процесса высвобождения действующего начала. Для аналогичной системы применялся поли-1 Э,1-лактид для изготовления микросфер, содержащих биологически активное вещество (Бодмайер Р., МакГинити Дж.В. Изготовление и обработка лекарствосодержащих микросфер поли(1 Э,1-лактида), формованных путем выпаривания растворителя. Фарм. Рес. 4 (1987) 465-471 (Вобше 1 е 1 К., Мс 61111 у 1377. Т 11 е ргерагайоп ап 1 еуа 111 аг 1 о 11 оГ (11113 соша 1 п 1113 ро 1 у(1 Э,1-1 ас 11 е) 1111 сго 5 р 11 е 1 е 5 Гогшеб Ьу 5 о 1 уеш еуарогайоп шег 11 о 1. Р 11 аг 111. Кез. 4(1987) 465-471. Фрисс и Шлапп описывают также микрочастицы из полилактида, которые покрыты составом коллаген/гентамицин (Фрисс В., Шлапп М. Улучшенные имплантаты для локального высвобождения гентамицина. Протоколы Шестого Всемирного Конгресса по Биологически Совместимым Материалам (2000) 1488 (1311 е 55 д, 5 с 111 арр М. Абуапсеб 1111 р 1 а 1 п 5 Гог 1 оса 1 1 е 11 уе 1 у оГ 3 е 1 па 1111 с 111. 51 хг 11 77 ог 11 В 1 о 111 аег 1 а 15 Сопгезз Тга 115 асйопз (2000)1488. Эти микросферы с покрытием проявляли лищь незначительную тенденцию к замедлению высвобождения гентамицина. Шмидт и др. предложили ресорбирующие формованные изделия, содержащие гентамицин (Шмидт К., Ниес Б., Молл Ф. Антибиотик в у 1 уо/у 1 гго высвобождении, гистосовместимость и биодеградация имплантатов гентамицина, основанного на полимерах и сополимерах молочной кислоты. Дж. Контрол. Релиз. 37 (1995) 83-94 (5 с 1111111 С., 1 Т 1 е 5 В., Мо 11 Р. А 1 п 1 Ь 1 ог 1 с 1 п у 1 уо/111 у 1 гго ге 1 еа 5 е,1115 осо 111 ра 1 Ь 111 у ап 1 Ь 1 ос 1 егабаг 1 о 11 оГ епгаш 1 с 1 п 1111 р 1 аш 5 Ьазеб оп 1 асг 1 с ас 11 ро 1 у 111 ег 5 ап 1 соро 1 у 111 е 15. 1. Со 1 п 1 о 1. Ке 1 еа 5 е 37(1995) 83-94). Эти изделия изготавливались путем прессования в форме смесей из гентамицинсульфат/поли-Ь-лактид, гентамицинсульфат/поли 1 Э,1-лактид и гентамицинсульфат/сополимер-Ь-лактид-гликозид. Эти депо-препараты вь 1 свобождают около девяноста процентов антибиотика в течение двадцати четырех часов.Наряду с физической фиксацией антибиотиков при применении полимерных материалов описаны также многочисленные неорганические системы с замедляющим действием. Ниже будут кратко упомянуты лищь некоторые системы, изготовленные с сульфатом кальция. Так Рандольф и др. описывают систему с замедленным высвобождением, которая основывается на включении действующего начала в матрицу из сульфата кальция(Рандольф Д.А., Негри Дж.Л., Девине Т.Р., Гителис С. Контролируемая матрица вь 1 свобождения сульфата кальция. 15.09.1998, 115 5,807,567 (Капбо 1 р 11 1 Э.А., Ые 311 115., 1 Эеу 111 е Т.К.,61 ге 115 5. Са 1 с 111111 зиПаге сошго 11 е 1 1 е 1 еа 5 е шаг 11 х. 15.09.1998, 15 5,807,567. Изготовление таких таблеток из сульфата кальция при этом происходит, исходя из смеси кальция ос-сульфат полугидрат, кальция Б-сульфат полугидрат, присадки и воды. Затвердевание происходит за счет образования кальция сульфата дигидрата. Тернер и др. описывают таблетки из сульфата кальция, которые содержат тобрамицин и должны применяться для лечения медуллярных дефектов (Тернер Т.М., Урбан Р.М., Гителис С., Лоренс-Смит А.М.,Холл Д.Дж. Высвобождение тобрамицина с использованием таблеток сульфата кальция для имплантации больщого мозгового дефекта Местный и системный эффекты. Протоколь 1 Шестого Всемирного Конгресса по Биологически Совместимым Материалам (2000)767 (Тигпег Т.М., ПгЬап К.М., 6 пе 115 5., Ьашгепсе-5 шйг 11 А.М., На 11 13.1. ВеПуегу оГ гоЬгашйсйп авт са 1 с 111 ш зиПаге гаыегз о дай а 1 аг 3 е ше 11111 агу 1 еГес Ьоса 1 апб зузгешйс еГГесгз. 51 х 11 77 ог 11 В 1 ошагег 1 а 15 Сопгезз Тгапзасйопз (2000)767. Описываются также аналогичные высвобождающие системы из сульфата кальция, но с амикацинсульфатом(Петерсен Д.В., Хаггард В.О., Моррис Л.Х., Ричелсоф К.К., Парр Дж.Э. Элюация (вь 1 мь 1 вание) амикацина из таблеток сульфата кальция Исследования 111 уйгго. Протоколы Шестого Всемирного Конгресса по Биологически Совместимым Материалам (2000) 767(Регегзеп ВАМ, Наагб 77.О., Моггйз Ь.Н., К 1 с 11 е 15 ор 11 К.С., Рагг 1.Е. Е 11 Ц 1 оп оГ аш 11 ас 1 п Ггош са 1 с 111 ш зиПаге ре 11 е 5 Ап 111 что зшбу. 51 х 11 77 ог 11 Вйошагегйав Сопгезз ТгапзасйопзНа труднорастворимые соли аминогликозидных антибиотиков, тетрациклинов и линкосамиднь 1 х антибиотиков до сих пор обращали сравнительно мало внимания для приготовления депо-препаратов. Образование труднорастворимых солей или хелатов антибиотиков тетрациклинового ряда находится в течение десятилетий на общем уровне знаний. Так Фолч Вазквез описывает получение тетрациклиндодецилсульфата путем взаимодействия тетрациклингидрохлорида с натрия додецилсульфатом в воде (Фолч Вазквез К. Тетрациклин лаурил сульфат, 1966, Е 5 3 309 402 (Ро 1 с 11 Уащиеи С. ТеггасусНпе 1 а 11 гу 1 зиНаге, 1966, Е 5 3 309 402 Фолч Вазквез К. Производные тетрациклина, 1967,ЫЬ 6609490 (Ро 1 с 11 Уащиеи С. Теггасус 1 ше бегйуайуез, 1967, МЬ 6609490. Альтернативно можно получать его из тетрациклина и додецилсерной кислоты (Фолч Вазквез К. Тетрациклин лаурил сульфат, 1966, Е 5 322 771 (Ро 1 с 11 Уащиеи С. ТеПасусНп 1 а 11 гу 1 зиПаге, 1966,Е 5 322 771. Далее предложено также применение тетрациклинсульфамата для терапии антибиотиками (Джурандо А., Пьюгмарти Дж.М. Антибиотик тетрациклина сульфомата и его производные, 1970, 15 3,536,759 (111 гаш 1 о А., Рийшаш 1.М. Апйыогйс геггасусппе 5111 Гашаге апб 15 бегйуайуез, 1970, 115 3,536,759) Аноним Антибиотик тетрациклина алкилсульфомата, 1969, Е 5 354 173 (Апопуш АшйЫойс геггасусПпе а 11 у 15111 Гашае 5, 1969, Е 5 354 173) Киуро К., Джурадо А. Стабильность производных тетрациклина. Афинидад 28 (292) 1971, 1333-5 (Сйиго С., 1 ига 1 о А. 5 гаЬ 11 йу оГ а геггасусПпе бетйуайуе. Айпйаб 28(292) 1971,1333-5. У аминогликозидных антибиотиков в принципе также известен целый ряд труднорастворимых солей. Так у гентамицина описано получение труднорастворимых солей,основывающихся на высших жирных кислотах, арилалкилкарбоновых кислотах, алкилсульфатах и алкилсульфонатах (Людеманн Г.М., Вайнштайн М.Дж. Гентамицин и способ его производства, 1962, 15 3,091,572 (Ьиебешапп 6.М., Шейпзгейп М. Сеташусйп апб ше 11 о 1 01 ргобисйоп, 1962, 115 3,091,572. Например, соли гентамицина и лауриновой,стеариновой, пальмитиновой, олеиновой, фенилмасляной, нафталин-1-карбоновой, лаурилсерной кислот и додецилбензолсульфокислоть 1. Часто эти соли оказывались непригодными, так как они представляют собой воскоподобные гидрофобные вещества, что препятствует их использованию в качестве галеновых препаратов. Несмотря на это, соли жирных кислот и гентамицина и этамицина были синтезированы из свободных оснований или из их солей в воде при 50-80 С (Воже Х., Штадлер П., Цайлер Х.Дж., Саман С.,Метцгер К.Г. Труднорастворимые соли аминогликозидов и структуры, содержащие их с замедленным высвобождением вещества, 1982, ВЕ 3 248 328 (Уоее Н., 5 а 11 ег Р.,2 е 11 ег Н.1., 5 ашаап 5., Мешег КБ. 5 раг 1 п 31 у-5 о 1 иЬ 1 е 5 а 15 оГ аш 1 по 31 усо 5 к 1 е 5 апб Гогшайопз сопгайпйп Шеш шип 111111 Ь 1 е 1 511 Ь 5 гапсе-ге 1 еа 5 е, 1982, ВЕ 3 248 328. Эти соли жирных кислот антибиотиков должны быть пригодны в качестве препаратов для инъекций. Также описывается получение гентамицин-додецилсульфата и его применение в мазях, кремах(Фолч Вазквез К. Производные гентамицина, 1974, ВЕ 821 600 (Ро 1 с 11 Уащиеи С. Сеташусйп бегйуагез, 1974, ВЕ 821 600. У линкосамидных антибиотиков также известны труднорастворимые соли, как, например, гентамицинпальмитат (Гимболлек М., Нис Б.,Венц Р., Кройтер Дж. Насыщенные антибиотиком защивочные кольца сердечного клапана для лечения и профилактики эндокардита. Антимикроб. Химиотер. Вещества 40(6) (1996)