Способ получения содержащего антибиотики покрытия на изделии с микропустотами (варианты), изделие с покрытием (варианты) и его применение

(51)61 27/28 НАЦИОНАЛЬНЫЙ ЦЕНТР ИНТЕЛЛЕКТУАЛЬНОЙ СОБСТВЕННОСТИ СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ СОДЕРЖАЩЕГО АНТИБИОТИКИ ПОКРЫТИЯ НА ИЗДЕЛИИ С МИКРОПУСТОТАМИ (ВАРИАНТЫ),ИЗДЕЛИЕ С ПОКРЫТИЕМ (ВАРИАНТЫ) И ЕГО ПРИМЕНЕНИЕ(71) Заявитель Хераус Кюльцер ГмбХ унд Ко. КГ(73) Патентообладатель Хераус Кюльцер ГмбХ унд Ко. КГ(57) 1. Способ получения содержащего антибиотики покрытия на изделии со взаимосвязанными микропустотами, отличающийся тем, что в микропустоты вводят раствор гентамициндодецилсульфата с 1-5 додецилсульфатными группами на одну молекулу гентамицина и/или гентамициндодецилсульфоната с 1-5 додецилсульфонатными группами на одну молекулу гентамицина, содержащий 0,1-20,0 мас.додецилсульфата и/или додецилсульфоната в расчете на органический растворитель, и получают слой гентамициндодецилсульфата и/или гентамициндодецилсульфоната на поверхности микропустот путем выпаривания или испарения растворителя. 2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что вводят раствор гентамицин-пентакисдодецилсульфата и/или гентамицин-тетракис-додецилсульфата, и/или гентамицинпентакис-додецилсульфоната, и/или гентамицин-тетракис-додецилсульфоната. 3. Способ по п. 1 или 2, отличающийся тем, что в качестве органического растворителя используют, по меньшей мере, один органический растворитель. 4. Способ по п. 3, отличающийся тем, что в качестве растворителя используют метанол, этанол, ,-диметилформамид или диметилсульфоксид. 5. Способ по любому из пп. 1-4, отличающийся тем, что раствор вводят путем окунания или опрыскивания, или подачей по каплям. 6. Способ по любому из пп. 1-5, отличающийся тем, что используют изделия из коллагена, желатины или сложных полиэфиров, карбоната кальция, сульфата кальция, трикальцийфосфата или гидроксиапатита. 7. Способ по любому из пп. 1-6, отличающийся тем, что используют раствор, дополнительно содержащий одно или несколько веществ из группы, включающей ципрофлоксацин-додецилбензилсульфонат и/или додецилсульфаты, и/или додецилсульфонаты клиндамицина, тетрациклина, линкозамина, хлортетрациклина, окситетрациклина, диметилхлортетрациклина, метациклина, доксициклина, ролитетрациклина или миноциклина. 8365 1 2006.08.30 8. Способ по любому из пп. 1-7, отличающийся тем, что во взаимосвязанные микропустоты сначала вводят водный раствор, содержащий, по меньшей мере, один легкорастворимый в воде антибиотик из группы аминогликозидных, тетрациклиновых,линкозамидных антибиотиков и антибиотиков из группы 4-хинолона, выпаривают и/или испаряют воду, и вводят раствор гентамициндодецилсульфата или гентамициндодецилсульфоната, в частности гентамицин-пентакис-додецилсульфата и/или гентамицин-тетракис-додецилсульфата, и/или гентамицин-пентакис-додецилсульфоната, и/или гентамицин-тетракис-додецилсульфоната, в метаноле, этаноле, ,-диметилформамиде и/или диметилсульфоксиде путем окунания или опрыскивания, или подачей по каплям. 9. Способ по п. 8, отличающийся тем, что в качестве легкорастворимого в воде антибиотика или антибиотиков используют гентамицинсульфат, клиндамицингидрохлорид,клиндамициндигидрофосфат, линкозамингидрохлорид, канамицинсульфат, амикацинсульфат, тобрамицинсульфат, тетрациклингидрохлорид, хлортетрациклингидрохлорид,окситетрациклингидрохлорид, диметилхлортетрациклингидрохлорид, метациклингидрохлорид, доксициклингидрохлорид, ролитетрациклингидрохлорид, миноциклингидрохлорид и/или ципрофлоксацингидрохлорид, и/или моксифлоксацингидрохлорид. 10. Способ по любому из пп. 1-9, отличающийся тем, что покрытие получают на нетканом материале, войлоке, трикотаже или трикотажном изделии, выполненных из сложных полиэфиров, коллагена или желатины. 11. Способ по любому из пп. 1-9, отличающийся тем, что покрытие получают на пористых формованных изделиях из сложных полиэфиров, карбоната кальция, сульфата кальция, трикальцийфосфата, гидроксиапатита или ресорбирующего стекла. 12. Способ по любому из пп. 1-9, отличающийся тем, что покрытие получают на формованных изделиях из титана, сплавов титана или высококачественной стали. 13. Способ по любому из пп. 1-12, отличающийся тем, что микропустоты выполнены в виде пор. 14. Способ получения содержащего антибиотики покрытия на изделии со взаимосвязанными микропустотами, отличающийся тем, что в микропустоты вводят раствор, содержащий одно или несколько веществ из группы, включающей ципрофлоксациндодецилбензилсульфонат и/или моксифлоксациндодецилсульфат, и/или моксифлоксациндодецилбензилсульфонат, и/или моксифлоксациндодецилсульфонат, и/или додецилсульфаты и/или додецилсульфонаты клиндамицина, тетрациклина, линкозамина,хлортетрациклина, окситетрациклина, диметилхлортетрациклина, метациклина, доксициклина, ролитетрациклина или миноциклина, причем содержание алкилсульфатов и/или алкилсульфонатов, и/или алкилбензилсульфонатов в расчете на органический растворитель составляет 0,1-20,0 мас. , и получают слой этих веществ на поверхности микропустот путем выпаривания или испарения растворителя. 15. Способ по п. 14, отличающийся тем, что микропустоты выполнены в виде пор. 16. Изделие со взаимосвязанными микропустотами, отличающееся тем, что на поверхности микропустот получен слой, состоящий из гентамициндодецилсульфата с 1-5 додецилсульфатными группами на одну молекулу гентамицина или гентамициндодецилсульфоната с 1-5 додецилсульфонатными группами на одну молекулу гентамицина. 17. Изделие по п. 16, отличающееся тем, что слой состоит из гентамицин-пентакисдодецилсульфата и/или гентамицин-тетракис-додецилсульфата, и/или гентамицинпентакис-додецилсульфоната, и/или гентамицин-тетракис-додецилсульфоната. 18. Изделие по п. 16, отличающееся тем, что оно выполнено из коллагена, желатины или сложного полиэфира, карбоната кальция, сульфата кальция, трикальцийфосфата или гидроксиапатита. 19. Изделие по п. 16, отличающееся тем, что оно выполнено в виде нетканого материала, войлока, трикотажа или трикотажного изделия из сложных полиэфиров, коллагена или желатины. 2 8365 1 2006.08.30 20. Изделие по п. 16, отличающееся тем, что оно выполнено в виде пористого формованного изделия из сложного полиэфира, карбоната кальция, сульфата кальция, трикальцийфосфата, гидроксиапатита или ресорбирующего стекла. 21. Изделие по п. 16, отличающееся тем, что оно выполнено из титана, сплавов титана или высококачественной стали. 22. Изделие по п. 16, отличающееся тем, что микропустоты выполнены в виде пор. 23. Изделие со взаимосвязанными микропустотами, отличающееся тем, что на поверхности микропустот получен слой, состоящий из одного или нескольких веществ из группы, включающей ципрофлоксациндодецилбензилсульфонат и/или додецилсульфаты,и/или додецилсульфонаты клиндамицина, тетрациклина, линкозамина, хлортетрациклина,окситетрациклина, диметилхлортетрациклина, метациклина, доксициклина, ролитетрациклина или миноциклина. 24. Изделие по п. 23, отличающееся тем, что оно выполнено из коллагена, желатины или сложного полиэфира, карбоната кальция, сульфата кальция, трикальцийфосфата или гидроксиапатита. 25. Изделие по п. 23, отличающееся тем, что оно выполнено в виде нетканого материала, войлока, трикотажа или трикотажного изделия из сложных полиэфиров, коллагена или желатины. 26. Изделие по п. 23, отличающееся тем, что оно выполнено в виде пористого формованного изделия из сложного полиэфира, карбоната кальция, сульфата кальция, трикальцийфосфата, гидроксиапатита или ресорбирующего стекла. 27. Изделие по п. 23, отличающееся тем, что оно выполнено из титана, сплавов титана или высококачественной стали. 28. Изделие по п. 23, отличающееся тем, что микропустоты выполнены в виде пор. 29. Применение изделия по любому из пп. 16-28 в качестве имплантата. Приоритет установлен пп. 1-11, 13-20, 22-26, 28-29 - 31.08.2001, 01.02.2002 пп. 12, 21, 27 - 01.02.2002. Настоящее изобретение касается способа получения содержащих антибиотики покрытий на изделиях с микропустотами, изделий с такими покрытиями, а также их применения. Снабженные антибиотиками изделия с взаимосвязанными микропустотами должны найти применение в качестве имплантатов в медицине и ветеринарии для лечения дефектов костей и в случае необходимости для лечения повреждения мягких тканей. При этом стремятся добиться непрерывного высвобождения антибиотиков из содержащего антибиотики покрытия, находящегося на внутренней поверхности взаимосвязанных микропустот, в течение нескольких дней, с тем, чтобы можно было эффективно препятствовать появлению микробной инфекции в области подвергаемого лечению дефекта кости и/или повреждения мягких тканей или эффективно бороться с такой инфекцией. Дефекты костей появляются в медицине и ветеринарии сравнительно часто и их появлению способствуют, в частности, костные фистулы, осколочные переломы и опухоли. В случае открытых осколочных переломов зачастую наблюдаются дополнительно инфекции костной ткани. Лечение дефектов костей может осуществляться путем заполнения подходящими имплантатами. В последние годы особенно большой интерес вызывают пористые имплантаты, которые вследствие своего химического состава и своей пористой структуры проявляют остеокондуктивное действие и способствуют врастанию окружающей костной ткани. Лечение дефектов костей всегда является проблематичным в том случае, когда имеются дополнительные микробные инфекции костной ткани. С инфекциями костной ткани можно бороться с помощью системного или местного применения антибиотиков. Системное применение антибиотиков вследствие порой не незначительной токсичности 3 8365 1 2006.08.30 антибиотиков является проблематичным. По сравнению с этим местная аппликация непосредственно в инфицированную ткань или на инфицированную ткань имеет то преимущество, что может быть достигнута высокая местная концентрация антибиотиков, и при этом можно избежать появления вредящей концентрации антибиотиков в остальном организме. За счет этой высокой местной концентрации антибиотиков на месте бактериальной инфекции возможно почти полное уничтожение микроорганизмов, в результате чего бактериальные инфекции лечатся очень эффективно. Особенно выгодным является то, когда на месте бактериальной инфекции эффективная концентрация антибиотиков поддерживается в течение интервала времени от нескольких дней до нескольких недель, чтобы антибиотик как можно более глубоко мог проникнуть в инфицированную ткань, и благодаря этому уничтожаются также труднодоступные микроорганизмы. Повреждения мягких тканей бактериальными инфекциями также часто можно встретить в медицине и ветеринарии. Для лечения этих инфекций также большой интерес представляет местное лечение антибиотиками. Для приготовления депо-препаратов и антимикробно действующих имплантатов сравнительно мало внимания обращали до сих пор на малорастворимые в воде соли аминогликозидных антибиотиков. Известен целый ряд малорастворимых солей. Так для гентамицина опубликовано получение малорастворимых солей, основывающихся на высших жирных кислотах и алкиларилкарбоновых кислотах (Г.М.Люедеманн,М.Дж.Вайнштайн Гентамицин и способ производства (, . 16.07.1962,3,091,572. Например соли гентамицина и лауриновой, стеариновой, пальмитиновой, олеиновой, фенилмасляной, нафталин 1-карбоновой кислот. Синтезы додецилсульфата гентамицина в водном и воднометанольном растворе описаны Юрадо Золер и др. (А.Юрадо Золер, Й.А.Ортиц Хернандец, К.Циуро Бертран Ное Гентамициндериватэ, Ферфарэн цур Херштеллюнг дерзэльбэн унт дизэ энтхальтентдэ антибиотиш виркзамэ Цузаммэнзетцунг (А. ,, .,. 30.09.1974,24 46 640. Эти соли часто оказывались непригодными, так как они представляют собой воскоподобные гидрофобные вещества, что препятствует их использованию в качестве галеновых препаратов. Юрадо Золер и др. обнаружили, что гентамицин-пентакис-додецилсульфат растворим в таких растворителях, как метанол, этанол и диметилсульфоксид. Они использовали гентамицин-пентакис-додецилсульфат для приготовления препаратов для инъекций, мазей и кремов. Другие возможности применения растворов гентамицинпентакис-додецилсульфата не рассматривались. Соли жирных кислот и алифатических сульфатов гентамицина и этамицина синтезированы из свободных оснований и из их солей в воде при 50-80 С (.Воэге, П.Штадлер, Х.Й.Зайлер, 3.Замаан, К.Г.Метцгер Шверлезлихе Зальце фон Аминоглюкозидэн зови дизэ энтахальтэндэ Формулирунген мит ферцэгертэр Виркштофф-Фрайгабэ (Н., ., , ., -. 28.12.1982,32 48 328. Эти соли жирных кислот антибиотиков должны быть пригодны в качестве препаратов для инъекций. Новую разработку представляют собой труднорастворимые флавоноидфосфаты аминогликозидов (Х.Валихь,Э.Дингельдайн, Э.Кирхлехьнер, Д.Орт, В.Рогальски Флавонидфосфатные соли аминогликозидных антибиотиков (., ., ., ., .. 13.10.1986,4,617,293. Описываются соли моноэфиров фосфорной кислоты производных гидроксифлавана, гидроксифлавена, гидроксифлаванона, гидроксифлавона и гидроксифлавилия. Особенно предпочтительны производные флаванона и флавона. Эти труднорастворимые соли должны найти применение в качестве депо-препаратов. Так, например, эти соли вводятся в коллагеновый нетканый материал (Х.Валихь, Э.Дингельдайн, Д.Браун Полезная с лечеб 4 8365 1 2006.08.30 ной точки зрения имеющая определенную форму масса коллагена, растворимая в теле.(., ., .,. 22.09.1981,4,291,013. Известно получение простых антибиотик/антибиотики-депо в системе пор пористых изделий путем пропитывания пористых изделий водными растворами антибиотиков(., ., ., ., .-. 20.02.1978,28 07 132. При этом может достигаться замедленное высвобождение растворимого в воде биологически активного вещества за счет процесса адсорбции и/или за счет процесса диффузии, которое зависит от используемого материала, объема пор и пористости. Кроме того, можно также растворить малорастворимые в воде соли антибиотиков в подходящем органическом растворителе и пропитать этими растворами формованные изделия. За счет этого в формованном изделии образуется депо биологически активных веществ, которое обладает замедленным их высвобождением. Примером этого является описанный Цимболлек и Нис ( и ) метод растворения трудно растворимой в воде соли гентамицина и его применение для получения покрытий(М.Цимболлек, Б.Нис Растворитель для труднорастворимой соли гентамицина (М.,В.. 04.05.1994,5,679,646. Эта соль гентамицина синтезирована на основе 3-п-метоксибензилиден-6-гидрокси-4-метоксифлаванон-6-фосфата. Куртц описывает очень интересный способ, при котором малорастворимые в воде соли антибиотиков, которые построены из гентамицина или полимицина и пенициллина или цефалоспорина, растворяются в органическом растворителе, и этими растворами пропитываются не указанные точнее подложки (Л.Д.Куртц Вассэрунлзлихе биоцидэ Антибиотиказальцэ (. 13.11.1973.23 01 633. Остатки пенициллина или цефалоспорина образуют анионную составляющую соли, а катионный аминоглюкозидный остаток - катионную. Резюмируя, можно констатировать, что до сих пор не известны способы, при которых на поверхность взаимосвязанных микропустот наносятся содержащие антибиотики покрытия, которые состоят из малорастворимых в воде солей гентамицина, содержащих анионный остаток из группы алкилсульфатов или алкилсульфонатов. На образование покрытий из малорастворимых в воде солей антибиотиков на основе органических сульфатов и сульфонатов до сих пор не обращали внимания. В основе настоящего изобретения лежит задача разработать улучшенные изделия с покрытиями, содержащими антибиотики, а также простой, благоприятный с точки зрения стоимости, способ получения содержащих антибиотики покрытий на изделиях с взаимосвязанными микропустотами. Эти снабженные антибиотиками изделия с взаимосвязанными микропустотами должны найти применение в качестве имплантатов для лечения дефектов костей и мягких тканей в медицине и ветеринарии. С помощью этого способа можно будет простым путем, отказавшись от полимерного связующего, получать содержащие антибиотики покрытия, которые позволяют высвобождать антибиотики в течение нескольких дней. Содержащие антибиотики покрытия должны хорошо держаться на внутренней поверхности изделий с взаимосвязанными микропустотами и ни в коем случае не перекрывать эти взаимосвязанные микропустоты. Задача решается за счет признаков независимых пунктов формулы изобретения. Предпочтительные формы исполнения следуют из зависимых пунктов формулы изобретения. В основе изобретения лежит поразительный факт, что содержащие антибиотики покрытия с замедленным высвобождением биологически активного вещества образуются в микропустотах изделий с взаимосвязанными микропустотами, в частности, следующим образом в микропустоты вводят раствор гентамицин-пентакис-додецилсульфата или гентамицин-пентакис-додецилсульфоната в подходящем органическом растворителе, выбранном, например из группы спиртов, с помощью подходящего метода, например 5 8365 1 2006.08.30 окунанием, опрыскиванием или подачей по каплям, и после удаления (например путем выпаривания или испарения) органического растворителя на поверхности микропустот остается слой из гентамицин-пентакис-додецилсульфата или гентамицин-пентакисдодецилсульфоната. Микропустоты могут быть сформированы в виде пор. Изделия могут быть органической или неорганической природы или так называемыми композитами из неорганических и органических материалов. Они построены, например,из коллагена, желатина, сложных полиэфиров, титана, титановых сплавов, высококачественной стали, карбоната кальция, сульфата кальция, трикальцийфосфата или гидроксилапатита. Под металлическими изделиями с взаимосвязанными микропустотами следует, в частности, понимать такие, которые имеют на своей поверхности микропустоты, соединенные друг с другом, и к ним причисляются также металлические изделия, поверхность которых за счет пескоструйной обработки приобрела открытые, связанные друг с другом полости. Подразумевается, что использованные растворы по возможности являются гомогенными. В качестве растворителей принимаются в расчет прежде всего низшие спирты, а также ,-диметилформамид (ДМФ) или диметилсульфоксид (ДМСО). Предпочтительными растворителями являются метанол и этанол. Гентамицин-пентакис-додецилсульфат, гентамицин-тетракис-додецилсульфат, гентамицин-тетракис-додецилсульфонат, а также гентамицин-пентакис-додецилсульфонат являются некристаллическими воскоподобными веществами, которые при выпаривании или испарении органического растворителя обычным путем остаются на поверхности в виде слоя. Они поразительно хорошо удерживаются на поверхности стекла, керамики и полимеров. Поразительно хорошо растворяются также клиндамициндодецилсульфат, клиндамициндодецилсульфонат, линкосаминдодецилсульфат, линкосаминдодецилсульфонат в метаноле, этаноле, диметилсульфоксиде и ,-диметилформамиде. Поэтому эти вещества можно сразу добавлять к растворам гентамицина. Также можно использовать в растворах тетрациклиндодецилсульфат и тетрациклиндодецилсульфонат. Вместо тетрациклиндодецилсульфата можно использовать также додецилсульфаты и/или додецилсульфонаты хлортетрациклина, окситетрациклина, диметилхлортетрациклина, метациклина, доксициклина, ролитетрациклина и миноциклина. Может также добавляться копрофлоксациндодецилбензилсульфонат. Соответственно на поверхностях микропустот возникают покрытия, содержащие гентамициновый компонент и, по меньшей мере, один из названных выше компонентов-антибиотиков. Согласно изобретению возможно также получение содержащих антибиотики слоев только с растворенными в метаноле, этаноле, диметилсульфоксиде и ,-диметилформамиде додецилсульфатами, додецилсульфонатами и додецилбензилсульфонатами указанных антибиотиков без компонента-антибиотика, содержащего гентамицин. Поразительным образом в слоях из гентамицин-пентакис-додецилсульфата или гентамицин-тетракис-додецилсульфата и гентамицин-пентакис-додецилсульфоната или гентамицин-тетракис-додецилсульфоната могут механически фиксироваться другие антибиотики за счет включения или покрытия. Поэтому является возможным то, что во взаимосвязанные микропустоты изделий сначала путем окунания или опрыскивания, или подачи по каплям вносится один водный раствор, который содержит, по меньшей мере,один малорастворимый в воде компонент-антибиотик из групп аминогликозидных антибиотиков, тетрациклинов, линкосамидных антибиотиков и антибиотиков ряда 4-хинолона,и затем после выпаривания или испарения воды раствор, который состоит из гентамицинпентакис-додецилсульфата и/или гентамицин-тетракис-додецилсульфата, и/или гентамицин-пентакис-додецилсульфоната, и/или гентамицин-тетракис-додецилсульфоната и растворителя-метанола или этанола, или диметилсульфоксида, или ,-диметилформамида. В результате образуется двойной слой. В случае применения в имплантатах второй антибиотик высвобождается только тогда, когда, по меньшей мере, частично растворился ген 6 8365 1 2006.08.30 тамициновый слой. В качестве компонента-антибиотика, легко растворимого в воде, в данной форме исполнения изобретения предпочтительно используются гентамицинсульфат, клиндамицингидрохлорид, клиндамициндигидрофосфат, линкосамингидрохлорид,канамицинсульфат, амикацинсульфат, тобрамицинсульфат, тетрациклингидрохлорид,хлортетрациклингидрохлорид, окситетрациклингидрохлорид, диметилхлортетрациклингидрохлорид, метациклингидрохлорид, доксициклингидрохлорид, ролитетрациклингидрохлорид, миноциклингидрохлорид и/или кипрофлоксацингидрохлорид, и/или моксифлоксацингидрохлорид. Изобретение касается также способа получения содержащих антибиотики покрытий на изделиях с взаимосвязанными микропустотами, при котором в микропустоты вводят раствор, содержащий одно или несколько веществ из группы кипрофлоксациндодецилбензилсульфонат и/или моксифлоксациндодецилсульфат, и/или моксифлоксациндодецилбензилсульфонат, и/или моксифлоксациндодецилсульфонат, и/или додецилсульфаты,и/или додецилсульфонаты клиндамицина, тетрациклина, линкосамина, хлортетрациклина,окситетрациклина, диметилхлортетрациклина, метациклина, доксициклина, ролитетрациклина и миноциклина, и после выпаривания или испарения растворителя образуется слой этих веществ на поверхности микропустот. Далее согласно изобретению предпочтительно получаются покрытия на нетканом материале, войлоке, трикотаже или трикотажных изделиях, выполненных из сложных полиэфиров, коллагена и желатина. Соответственно додецилсульфат или додецилсульфонат применяется предпочтительно в концентрации от 0,1 до 20,0 мас.в расчете на растворитель. В соответствии с изобретением покрытия получают преимущественно на пористых формованных изделиях из сложных полиэфиров, карбоната кальция, сульфата кальция,трикальцийфосфата, гидроксилапатита или ресорбирующего стекла. Согласно изобретению изделия с содержащими антибиотики покрытиями, имеющие взаимосвязанные микропустоты, применяются в качестве имплантатов. Нижеследующие примеры поясняют изобретение, не ограничивая его при этом. Примеры Изобретение можно пояснить нижеследующими примерами 1 и 2. В качестве изделий с взаимосвязанными микропустотами использовались для примеров 1 и 2 ресорбирующие фосфатные стекла квадратной формы размером 202010 мм. Они имели общую пористость 65 объемных процентов. Приготовление образцов в примерах 1 и 2 Для примеров применяли гентамицин-пентакис-додецилсульфат, получение которого осуществляли в соответствии с инструкцией Юрадо Золер и др. (А.Юрадо Золер,Й.А.Ортиц Хернандец, К.Циуро Бертран Ное Гентамициндериватэ, Ферфарэн цур Херштеллюнг дерзэльбэн унт дизэ энтхальтентдэ антибиотиш виркзамэ Цузаммэнзетцунг(. , , .,. 30.09.1974,24 46 640. Растворяли 135 или 270 мг гентамицин-пентакис-додецилсульфата в 1 г метанола. В поры квадратной пластины из фосфатного стекла закапывался предварительно приготовленный метанольный раствор. Образцы для испытаний впитывали раствор и затем подвергались высушиванию при комнатной температуре до постоянной массы. 8365 1 2006.08.30 Таблица 1 Составы использованных растворов, а также навески образцов для испытаний с покрытиями и без них в примерах 1 и 2 Масса образца для Масса образца для Масса Пример испытания перед по- испытания после поСостав раствора покрытия лучением покрытия лучения покрытия(мг) 135 мг ГПДС 1 3949 4087 130 1000 мг метанола 270 мг ГПДС 2 3992 4257 265 1000 мг метанола ГПДС гентамицин-пентакис-додецилсульфат Высвобождение антибиотиков из образцов для испытаний в примерах 1 и 2 Полученные в примерах 1 и 2 формованные изделия помещали в примерно 20 мл физиологического раствора поваренной соли и выдерживали в нем при температуре 37 С в течение 28 суток. Отбор проб осуществляли через 1, 2, 3, 6, 9, 13, 15, 21 и 28 суток выдерживания. После каждого отбора проб среда, в которую происходит высвобождение антибиотика, полностью заменялась на свежую. Определение количества антибиотика осуществлялось с помощью проб с диффузией в агаре с использованием 6633 в качестве тест-микроба. Результаты представлены в табл. 2. Таблица 2 Результаты микробного определения высвобождения гентамицина из образцов для испытаний примеров 1 и 2 в зависимости от времени выдерживания образцов для испытаний в физиологическом растворе поваренной соли при 37 С Высвобождение гентамицина (кумулированное, в виде гентамицинсульфата АК 628) (мг) Пример Национальный центр интеллектуальной собственности. 220034, г. Минск, ул. Козлова, 20. 8