Способ получения композита, содержащего антибиотики (варианты)

5. Способ по п. 1 или 2, отличающийся тем, что в качестве анионного компонента используют алифатические карбоксилать 1, содержащие 12-30 атомов углерода.7. Способ по любому из пп. 1-6, отличающийся тем, что пластически формуемую соль получают перед процессом формообразования.8. Способ по п. 1 или 2, отличающийся тем, что используют алкилсульфаты, арилсульфаты, алкиларилсульфаты, циклоалкилсульфаты и алкилциклоалкилсульфаты, являющиеся полуэфирами серной кислоты.9. Способ по п. 1 или 2, отличающийся тем, что в качестве алкилсульфатов используют преимущественно додецилсульфат натрия, тетрадецилсульфат натрия, гексадецилсульфат натрия и октадецилсульфат натрия.10. Способ по п. 1 или 2, отличающийся тем, что в качестве алкилсульфонатов используют преимущественно додецилсульфонат натрия, гексадецилсульфонат натрия и октадецилсульфонат натрия.11. Способ по п. 1 или 2, отличающийся тем, что в качестве алкиларилсульфоната используют преимущественно додецилбензилсульфонат натрия.12. Способ по любому из пп. 1-11, отличающийся тем, что в качестве неорганического компонента композита используют карбонат кальция, карбонат магния, гидроксид кальция, гидроксид магния, оксид магния, сульфат кальция, полугидрат сульфата кальция,дигидрат сульфата кальция, трикальцийфосфат, тетракальцийфосфат, гидрофосфат кальция, дигидрат гидрофосфата кальция, гидроксиапатит, фторапатит, ресорбирующее стекло, ресорбирующую стеклокерамику или их смеси.13. Способ по любому из пп. 1-12, отличающийся тем, что неорганические компоненты композита используют в виде порошков и/или гранулята.14. Способ по любому из пп. 1-13, отличающийся тем, что в качестве органического компонента композита преимущественно используют крахмал, целлюлозу, хитин, хитозан, желатин, коллаген, сложный полиэфир метакриловой кислоты, сложный полиэфир акриловой кислоты, поливиниловый спирт, поливинилхлорид, поливинилиденхлорид, политетрафторэтилен, пчелиный воск, карнаубский воск, триглицериды или их смеси.15. Способ по любому из пп. 1-14, отличающийся тем, что при необходимости в качестве органического компонента композита используют легкорастворимые в воде антибиотики.16. Способ по любому из пп. 1-15, отличающийся тем, что массовая доля пластически формуемой соли в композите составляет О,1-98,О мас. .17. Способ по любому из пп. 1-16, отличающийся тем, что композит получают в виде формованных изделий, гранулятов или порошков.18. Способ по любому из пп. 1-17, отличающийся тем, что получают пластически формуемый композит.19. Способ по любому из пп. 1-16 или 18, отличающийся тем, что получают композит в виде пасты.20. Способ по любому из пп. 1-19, отличающийся тем, что получают композит, пригодный для покрытия ресорбирующих и нересорбирующих имплантатов.21. Способ получения композита, содержащего антибиотики, включающий размаль 1 вание и смещение, по меньшей мере, одного антибиотика, одного неорганического и, при необходимости, одного органического компонента, а также связующего для фиксации неорганических и/или, при необходимости, органических компонентов композита, добавление, при необходимости, воды с последующим формообразованием, при необходимости, ВУ 8906 С 1 2007.02.28под давлением, отличающийся тем, что в качестве связующего используют пластически формуемую соль, Которую получают непосредственно в процессе формообразования композита путем добавления воды в смесь, содержащую неорганические компоненты композита, при необходимости, органические компоненты композита, один или более компонентов, выбранных из группы, включающей аминогликозиднь 1 е и/или линкозамиднь 1 е, и/или тетрациклиновь 1 е антибиотики, которые находятся в сульфатной, гидрохлоридной, гидробромидной или фосфатной форме, и один или более компонентов,выбранных из группы, включающей алкилсульфать 1, арилсульфать 1, алкиларилсульфать 1,циклоалкилсульфать 1, алкилциклоалкилсульфаты, алкилсульфамать 1, циклоалкилсульфамать 1, алкилциклоалкилсульфамать 1, арилсульфамать 1, алкиларилсульфамать 1, алкилсульфонать 1, 2-сульфонать 1 жирной кислоты, арилсульфонать 1, алкиларилсульфонать 1,циклоалкилсульфонать 1, алкилциклоалкилсульфонать 1, алкилдисульфать 1, циклоалкилдисульфаты, алкилдисульфонать 1, циклоалкилдисульфонать 1, арилдисульфонать 1, алкиларилдисульфонать 1, арилтрисульфонать 1 и алкиларилтрисульфонаты, которые находятся в форме натриевой соли и/или калиевой соли, и/или аммониевой соли, и/или триалкиламмониевой соли, и/или диалкиламмониевой соли, и/или моноалкиламмониевой соли, и/или триариламмониевой соли, и/или диариламмониевой соли, и/или ариламмониевой соли,и/или алкилдиариламмониевой соли, и/или диалкилариламмониевой соли, и/или трициклоалкиламмониевой соли, и/или дициклоалкиламмониевой соли, и/или моноциклоалкиламмониевой соли, и/или алкилдициклоалкиламмониевой соли, и/или диалкилциклоалкиламмониевой соли.22. Способ по п. 21, отличающийся тем, что используют алкилсульфать 1, арилсульфать 1, алкиларилсульфать 1, циклоалкилсульфать 1 и алкилциклоалкилсульфаты, являющиеся полуэфирами серной кислоты.23. Способ по п. 21 или 22, отличающийся тем, что в качестве алкилсульфатов используют преимущественно додецилсульфат натрия, тетрадецилсульфат натрия, гексадецилсульфат натрия и октадецилсульфат натрия.24. Способ по п. 21, отличающийся тем, что в качестве алкилсульфонатов используют преимущественно додецилсульфонат натрия, гексадецилсульфонат натрия и октадецилсульфонат натрия.25. Способ по п. 21, отличающийся тем, что в качестве алкиларилсульфоната используют преимущественно додецилбензилсульфонат натрия.26. Способ по любому из пп. 21-25, отличающийся тем, что в качестве неорганического компонента композита используют карбонат кальция, карбонат магния, гидроксид кальция, гидроксид магния, оксид магния, сульфат кальция, полугидрат сульфата кальция,дигидрат сульфата кальция, трикальцийфосфат, тетракальцийфосфат, гидрофосфат кальция, дигидрат гидрофосфата кальция, гидроксиапатит, фторапатит, ресорбирующее стекло, ресорбирующую стеклокерамику или их смеси.27. Способ по любому из пп. 21-26, отличающийся тем, что неорганические компоненты композита используют в виде порошков и/или гранулята.28. Способ по любому из пп. 21-27, отличающийся тем, что в качестве органического компонента композита используют крахмал, целлюлозу, хитин, хитозан, желатин, коллаген, сложный полиэфир метакриловой кислоты, сложный полиэфир акриловой кислоты,поливиниловый спирт, поливинилхлорид, поливинилиденхлорид, политетрафторэтилен,пчелиный воск, карнаубский воск, триглицериды или их смеси.29. Способ по любому из пп. 21-28, отличающийся тем, что при необходимости в качестве органического компонента композита используют легкорастворимые в воде антибиотики.30. Способ по любому из пп. 21-29, отличающийся тем, что массовая доля пластически формуемой соли в композите составляет О,1-98,О мас. .31. Способ по любому из пп. 21-30, отличающийся тем, что КОМПОЗИТ получают в виде формованных изделий, гранулята или порошка.32. Способ по любому из пп. 21-31, отличающийся тем, что получают пластически формуемь 1 й Композит.33. Способ по любому из пп. 21-30 или 32, отличающийся тем, что КОМПОЗИТ получают в виде пасты.34. Способ по любому из пп. 21-33, отличающийся тем, что получают Композит, пригодный для покрытия ресорбирующих и нересорбирующих имплантатов.Настоящее изобретение Касается способа получения композитов, содержащих антибиотики, Которые могут использоваться в медицине и ветеринарии для лечения местных микробных инфекций в обызвествленных и мягких тканях.Давно известно, что системное применение антибиотиков связано с целым рядом проблем. При системном применении антибиотиков необходимо использовать очень высокие дозы антибиотиков с тем, чтобы в инфицированной ткани достигнуть антимикробно эффективной концентрации антибиотиков. Вследствие этого особенно аминогликозидные антибиотики и тетрациклины могут нанести серьезный ущерб организму из-за их нефро- и ототоксичности. Поэтому в течение десятилетий занимались воплощением идеи внесения антибиотиков в местно применяемую систему, из которой они высвобождаются, или переведения их в подходящую депо-форму. Для лечения местных микробных инфекций обызвествленных и мягких тканей в медицине и ветеринарии особенно важным является то, чтобы после первоначально высокой дозы антибиотиков обеспечивалось вь 1 свобождение небольших количеств антибиотиков в течение периода времени от нескольких дней до нескольких недель, для того чтобы добиться по возможности полного уничтожения микроорганизмов. Это имеет решающее значение, прежде всего, при инфекциях костных тканей для борьбы с инфекцией. Особенно интересны при этом такие композиты, которые наряду с антимикробным действием проявляют остеокондуктивное действие вследствие своего химического состава и структуры.Для медицинского использования депо-систем антибиотиков необходимо соответствующие антибиотики соединить в композиции с подходящими вспомогательными веществами до образования фармацевтических препаратов или имплантатов, которые можно хранить продолжительное время и которые можно перерабатывать. Эти фармацевтические препараты и имплантаты представляют собой системы-Композиты из соответствующего биологически активного вещества и необходимых для приготовления состава вспомогательных компонентов. Эти составы могут находиться как в жидком, так и в твердом агрегатном состоянии. Твердые составы в виде формованных изделий, таблеток, гранулята и порошков требуют достаточной механической устойчивости. Для этого необходимо биологически активное вещество и вспомогательные вещества соединить механически стабильно. Это может, с одной стороны, происходить за счет химического процесса затвердевания вспомогательного компонента и, с другой стороны, путем прессования пластически деформируемых вспомогательных веществ, которые при воздействии давления образуют связь.Депо-системы антибиотиков для лечения местных инфекций являются предметом множества публикаций и патентов, из которых здесь будут упомянуты лишь некоторые в качестве примера.Физическая фиксация антибиотиков при применении нересорбирующих полимерных материалов явилась содержанием целого ряда патентов, из которых здесь приводятся лишь некоторые. Так, Клемм предлагает лечение остеомиелита частицами из полиметакрилата, полиакрилата, а также их сополимеров, которые содержат гентамицин или другие антибиотики (К.Клемм Хирургический материал на основе синтетических полимеров испособ лечения остеомиелита. 13.05.1975, 15 3,882,858 (К.К 1 е 111111 5111310211 5 у 11111 е 110-1 е 5111 111211 е 11211 21110 шешоб 01 11 е 211111 051 е 0111 уе 11115. 13.05.1975 15 3,882,858. Клемм описывает применение септопала (К.Клемм Септопал - новое направление в местной терапии антибиотиками в Ти. Джей. Джи. Ван Ренс (изд.), Местное лечение антибиотиками при остеомиелите и инфекциях мягких тканей, Эксперпта Медика, Амстердам (1981) 24-31(Е 15.), 1300211 211111 Ь 1010 Т 1 е 21111 е 11 1 п О 51 е 0111 уе 1115 21110 50 й-Т 15511 е 111 Ге 010115, Ех 0 е 1 р 121 Мес 11021,А 11151 е 1121111 (1981) 24-31)К.Клемм Системные цепочки антибиотика. Клин. Ортоп. Релат. Рес. 295 (1993) 63-76 К.К 1 е 111111 А 1111 Ь 1010 Ьеаг 011211115. С 11 п. О 11110 р. Ке 1211. Кез. 295 (1993) 63-76). При этом речь идет об имеющихся в продаже цепях из полиметакрилата, вь 1 свобождающих гентамицин. Хьюсер и Дингелдейн описывают композицию на основе антибиотиков и полиметилметакрилата или полиакрилата, к которой в качестве дополнительного компонента добавлены аминокислоты (Д.ХЬюсер, Е.Дингелдейн Синтетические композиции антибиотиков на основе полимеров, содержащие аминокислоты. 04.04.1980, 15 4,191,740 (В.Неи 5 е 1, Е.1 Э 111 де 11 е 111 5 у 1111 е 10 1 е 5111-Ь 215 е, 21111 Ь 1010 00111 р 05110 п 5 00 ш 211 п 1113 211111110 210105. 04.04.1980, 15 4,191,740) Д.ХЬюсер, Е.Дингелдейн Синтетические композиции антибиотиков на основе полимеров, содержащие аминокислоты. 11.11.1980, 15 4,233,287 (В.Неи 5 е 1, Е.1 Э 1113 е 11 е 111 5 у 1111 е 10 1 е 51 п-Ь 215 е, 21 п 11 Ь 1010 0 о 111 р 05110 п 5 00111211111113 211111110 210105. 11.11.1980, 15 4,233,287. Далее антибиотики, в частности аминогликозидные антибиотики, были интегрированы в костный цемент (А.Гросс, Р.Шаэфер, С.Райсс Композиции костного цемента, содержащие гентамицин. 22.11.1977, 15 4,059,684(А.61055, К.501121 еГе 1, 5.Ке 155 В 011 е сешеш 00111 р 051110 п 5 00 ш 211111113 3 е 11121111 у 0111. 22.11.1977,15 4,059,684) А.ВелЬх Антибиотики в акриловых костных цементах Испытания 1 п у 1110. Дж. Биомед. Матер. Рез. 12(1978) 679 (А.77 е 1011 Ап 1 Ь 10105 1 п а 011110 Ьопе сешеш. 1 п у 1110 5 ш 11 е 5. 1.В 10111 е 1. М 211 е 1. Кез. 12 (1978) 679) Р.А.ЭлЬсон, А.Е.Джеффот, Д.Б.Мак-Гечит,Д.Верайтас Насыщенный антибиотиками акриловый цемент. Дж. Бон Джоинт Садж. 59 ВОбразование депо антибиотиков с помощью ресорбирующих полимерных материалов,в частности сложных полиэфиров ос-гидроксикарбоновых кислот, также было предметом целого ряда публикаций, из которых здесь реферируются лищь некоторые. Сампач и др. предлагают высвобождающую гентамицин систему, состоящую из поли-Ь-лактида и гентамицина, которая изготавливалась путем прессования в формах микрокапсул из поли-Ьлактида с гентамицином (С.С.Сампач, К.Гарвин, Д.Х.Робинсон Приготовление и определение характеристик системы высвобождения биодеградируемой поли(-1-молочной кислоты) гентамицина. Инт. Дж. Фармасьютикз 78 (1992) 165-174 (5.5.521111 р 21111, К.6211/111,В.Н.К 0 Ь 1 п 50 п Р 1 ер 2112111011 21 п 1 0112112101 е 112211011 01 Ь 101 е 3121121 Ь 1 е р 01 у(-Ь-1210110 21010) деп 121111101 п бе 11 уе 1 у 5 у 51 е 1115. 1111. 1. Р 11211111210 е 111105 78 (1992) 165-174. Эта система в зависимости от использованных количеств гентамицина показывает незначительное замедление процесса высвобождения действующего начала. Для аналогичной системы применялся поли-ЦЬ-лактид для изготовления микросфер, содержащих биологически активное вещество (Р.Бодмайер, Дж.В.МакГинити Изготовление и обработка лекарствосодержащих микросфер поли(В,Ь-лактида), формованных путем выпаривания растворителя. Фарм. Ре 0. 4 (1987) 465-471 (К.В 01111 е 1 е 1, 1.77.М 061111 у Т 11 е р 1 ер 2112111011 21 п 1 еу 2111121 г 1 о 11 01 (111130 ош 211 п 1113 р 01 у(1 Э,Ь-121011 е) 11110105 р 11 е 1 е 5 Гогшеб Ьу 501 уеш еуар 012110 п шешоб. Р 11211111. Кез. 4(1987) 465-471. Фрисс и Шлапп описывают также микрочастицы из полилактида, которые покрыты составом коллаген/гентамицин (В.Фрисс, М.Шлапп Улучшенные имплантаты для локального высвобождения гентамицина. Протоколы Шестого Всемирного Конгресса по Биологически Совместимым Материалам (2000) 1488 (77.Р 11 езз, М.5011121 рр Абуапсеб 1111 р 1211 п 5 101 100211 бе 11 уе 1 у 01 3 е 1 п 2111110111. 51 хг 11 970110 В 1011121 е 112115 С 01151 е 55 Т 12111521010 п 5 (2000) 1488. Эти микросферы с покрытием проявляли лищь незначительную тен