Фармацевтическая композиция на основе производных класса таксоидов и способ её получения

61 35/00 НАЦИОНАЛЬНЫЙ ЦЕНТР ИНТЕЛЛЕКТУАЛЬНОЙ СОБСТВЕННОСТИ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ НА ОСНОВЕ ПРОИЗВОДНЫХ КЛАССА ТАКСОИДОВ И СПОСОБ Е ПОЛУЧЕНИЯ(71) Заявитель АВЕНТИС ФАРМА С. А.(72) Авторы Манфред ДУР Йорг-Христиан ХАГЕР Армин ВЕНДЕЛЬ(73) Патентообладатель АВЕНТИС ФАРМА С. А.(57) 1. Стабильная высококонцентрированная фармацевтическая композиция, содержащая активное вещество класса таксоидов и растворитель, отличающаяся тем, что в качестве активного вещества она содержит доцетаксель или его производное, и дополнительно включает один или несколько ненасыщенных фосфолипидов и один или несколько отрицательно заряженных фосфолипидов в количестве 0,1-4,0 мас.от массы ненасыщенных фосфолипидов. 2. Фармацевтическая композиция по п. 1, отличающаяся тем, что она содержит 3-15 мг/мл доцетакселя или его производного. 3. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 1-2, отличающаяся тем, что содержит доцетаксель или его производное общей формулы 4 6 3 гдеи- каждый - атом водорода, или один из 1 и 2 - атом водорода, а другой гидрокси, С 1-С 8-ацилокси или С 1-С 8-ацилкарбонилокси, либо 2 - атом водорода, а 1 образует с атомом углерода метильного радикала, находящегося в -положении, связь с получением циклопропанового кольца один из 3 и 4 - атом водорода, а другой - гидрокси, или 3 и 4 вместе образуют оксорадикал 5 и 6 - каждый - атом водорода, или один из 5 и 6 - атом водорода, а другой - гидрокси, С 1-С 8-ацилокси,С 1-С 8-ацилкарбонилокси или С 1-С 8-алкоксиметилкарбонилокси, или же 5101 1 5 и 6 вместе образуют оксорадикал 7 - С 1-С 8-алкокси, С 2-С 8-алкенилокси или С 3-С 6-циклоалкилокси 8 - линейный или разветвленный С 1-С 8-алкил, линейный или разветвленный С 2-С 8 алкенил, линейный или разветвленный С 2-С 8-алкинил, С 3-С 6-циклоалкил, фенил, возможно замещенный одним или несколькими заместителями, одинаковыми или различными,выбранными из группы, включающей галоген, С 1-С 8-алкил, С 1-С 8-алкокси, ди-С 1-С 8 алкиламино, С 1-С 8-ациламино, С 1-С 8-алкоксикарбониламино и трифторметил, или ароматический пятичленный гетероцикл, содержащий один или несколько гетероатомов, одинаковых или разных, выбранных из группы, включающей азот, кислород и серу. 4. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 1 - 3, отличающаяся тем, что содержит доцетаксель или его производное общей формулы по п. 3, где 2 - атом водорода 1 - атом водорода или гидрокси или 1 вместе с атомом углерода метильного радикала в -положении образует простую связь 3 и 4 вместе образуют оксорадикал 5 - атом водорода 6 - атом водорода, гидрокси, ацетилокси или метоксиацетилокси, или 5 и 6 вместе образуют оксорадикал 7 - трет-бутокси 8 - изобутил, изобутенил, циклогексил, фенил, 2-фурил,3-фурил, 2-тиенил, 3-тиенил, 2-тиазолил, 4-тиазолил или 5-тиазолил. 5. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 1 - 4, отличающаяся тем, что в качестве активного вещества содержит доцетаксель. 6. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 1-4, отличающаяся тем, что в качестве активного вещества содержит 4,10-диацетокси-2-бензоилокси-5,20-эпокси-1 гидрокси-7,8-метилен-9-оксо-19-нор-11-таксен-13-ил-3-трет-бутоксикарбониламино 2-гидрокси-3-фенил-(2,3)-пропионат. 7. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 1-6, отличающаяся тем, что концентрация доцетакселя или его производного составляет 5-10 мг/мл. 8. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 1-7, отличающаяся тем, что в качестве ненасыщенного фосфолипида содержит природный, синтетический или полусинтетический фосфолипид. 9. Фармацевтическая композиция по п. 8, отличающаяся тем, что в качестве ненасыщенного фосфолипида содержит природный фосфолипид. 10. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 8-9, отличающаяся тем, что в качестве природного фосфолипида содержит фосфолипид растительного происхождения,в частности подсолнечниковый или соевый. 11. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 1-10, отличающаяся тем, что ненасыщенный фосфолипид содержит 70-100 фосфатидилхолина. 12. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 10-11, отличающаяся тем, что природный фосфолипид растительного происхождения содержит свыше 70 ацильных ненасыщенных цепей. 13. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 1-12, отличающаяся тем, что содержит доцетаксель или его производное в количестве 1-30 мас.от общей массы фосфолипидов. 14. Фармацевтическая композиция по п. 13, отличающаяся тем, что содержит доцетаксель или его производное в количестве 3-20 мас.от общей массы фосфолипидов. 15. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 13-14, отличающаяся тем, что содержит доцетаксель или его производное в количестве 3,5-10,0 мас.от общей массы фосфолипидов. 2 5101 1 16. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 1-15, отличающаяся тем, что в качестве отрицательно заряженного фосфолипида содержит соль щелочного металла или четвертичного аммония фосфатидилглицерина, фосфатидилсерина, фосфатидилинозитола, фосфатидной кислоты или их производных. 17. Фармацевтическая композиция по п. 16, отличающаяся тем, что содержит отрицательно заряженный фосфолипид в количестве около 0,4-0,8 мас.от массы ненасыщенных фосфолипидов. 18. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 16-17, отличающаяся тем, что содержит отрицательно заряженный фосфолипид в количестве около 0,5 мас.от массы ненасыщенных фосфолипидов. 19. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 1-18, отличающаяся тем, что она приготовлена в жидкой, замороженной или лиофилизированной форме. 20. Фармацевтическая композиция по п. 19, отличающаяся тем, что в лиофилизированной или замороженной форме предназначена для приготовления стабилизированных растворов для инъекций. 21. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 1-20, отличающаяся тем, что она дополнительно содержит криозащитный агент и/или агент, предназначенный для регулирования изотоничности конечного раствора для инъекций. 22. Фармацевтическая композиция по п. 21, отличающаяся тем, что в качестве криозащитного агента или агента, предназначенного для регулирования изотоничности конечного раствора для инъекций, она содержит сахара, полимеры или аминокислоты. 23. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 1-22, отличающаяся тем, что она содержит частицы активного вещества, средний диаметр которых менее 200 нм. 24. Фармацевтическая композиция по п. 23, отличающаяся тем, что она содержит частицы активного вещества, средний диаметр которых менее 100 нм. 25. Способ получения фармацевтической композиции по любому из пп. 1-24, заключающийся в том, что готовят гомогенную дисперсию путем растворения в спирте одного или нескольких ненасыщенных фосфолипидов, одного или нескольких отрицательно заряженных фосфолипидов и доцетакселя или производного доцетакселя, выпаривают весь спирт или его часть до получения геля или вязкой жидкости, добавляют при перемешивании воду, затем гомогенизируют, и, в случае необходимости, полученную дисперсию замораживают или лиофилизируют. 26. Способ по п. 25, отличающийся тем, что в качестве спирта используют этанол. 27. Способ по любому из пп. 25-26, отличающийся тем, что полученную дисперсию дополнительно подвергают стерилизующей фильтрации. Изобретение касается фармацевтической композиции для инъекций, включающей терапевтическое противоопухолевое средство, относящееся к классу таксоидов. Активные вещества класса таксоидов являются продуктами для инъекций, но их растворимость в воде чрезвычайно низкая, что создает большую трудность в создании препарата парентерального назначения, приемлемого с терапевтической точки зрения. Класс таксоидов включает(доцетаксель), а также все производные этого продукта. Среди производных доцетакселя можно назвать продукты общей формулы 3 где 1 и 2 - каждый - атом водорода или один из 1, 2 - атом водорода, а другой - гидрокси-, 1-8-ацилокси или 1-8- ацилкарбонилокси, либо 2 -атом водорода,1 образует с атомом углерода метильного радикала, находящегося в - положении, связь с получением циклопропанового кольца один из 3 и 4 - атом водорода, а другой - гидрокси, или 3 и 4 вместе образуют оксорадикал 5 и 6 - каждый - атом водорода, или один из 5 и 6 - атом водорода, а другой - гидрокси, 1-С 8-ацилокси, 1-С 8 ацилкарбонилокси или 1-С 8-алкоксиметилкарбонилокси, или же 5 и 6 вместе образуют оксорадикал 7-1-8-алкокси, С 2-С 8-алкенилокси или С 3-С 6-циклоалкилокси 8 - линейный или разветвленный 1-8-алкил, линейный или разветвленный С 2-С 6 алкенил, линейный или разветвленный С 2-С 8-алкинил, С 3-С 6-циклоалкил, фенил, возможно замещенный одним или несколькими заместителями, одинаковыми или различными,выбранными из группы, включающей галоген, 1-С 8-алкил, 1-С 8-алкокси, ди-1-С 8 алкиламино, С 1-С 8-ациламино, С 1-С 8-алкоксикарбониламино и трифторметил, или ароматический пятичленный гетероцикл, содержащий один или несколько гетероатомов, одинаковых или разных, выбранных из группы, включающей азот, кислород и серу. Таксоиды, которые могут быть использованы исключительно в рамках представленного изобретения, являются производными, указанными выше, в которых 2 - атом водорода, 1 - атом водорода или гидрокси или 1 вместе с атомом углерода метильного радикала в -положении образуют простую связь, 3 и 4 вместе образуют оксорадикал,5 - атом водорода 6 - атом водорода, гидрокси, ацетилокси или метоксиацетилокси или 5 и 6 вместе образуют оксорадикал 7-трет-бутокси, 8-изобутил,изобутенил,циклогексил,фенил,2-фурил,3-фурил,2-тиенил,3-тиенил,2-тиазолил,4-тиазолил или 5-тиазолил. Производные класса таксоидов могут быть получены согласно или аналогично способам, описанным в заявках 92/09589,93/06093, ЕР534708, ЕР 558959,2697019 или согласно или аналогично способу, описанному в примерах. До настоящего времени разработаны различные рецепты смесей, точнее смеси на базе поверхностно-активного вещества и этанола. Этанол - самый лучший растворитель веществ класса таксоидов. Согласно примеру, публикация , ,и ., 82(15), 1247-1259 (1990), готовят первый раствор, так называемый маточный раствор, содержащий около 6 мгв смеси растворителя, состоящего из 50 этанола по объему и 50 по объему. Во время инъекции этот раствор смешивают с перфузионной жидкостью, содержащей хлорид натрия или декстрозу. Получают физически и химически устойчивую смесь. Согласно этой статье, необходимо ограничивать концентрацию активного вещества в перфузионном растворе, не превышающую 0,6 мг/мл. 4 5101 1 Тем не менее, желательно вводить достаточные дозы активного вещества в основном,клиницисты предпочитают вводить концентрации активного вещества 0,3-1 мг/мл в перфузионной жидкости. К сожалению, ограничивающий фактор часто связан с содержанием эксципиентов композиции. На самом деле, превышение указанных выше доз, в основном может привести к явлениям анафилактического шока, который трудно подавить (., ., 82(15), 1250, 1990), 71, 11711184, (1987. Согласно вышеуказанной публикации, для получения таких концентраций (доходящих до 1 мг/мл) необходимо вводить растворы, содержащие активное вещество, включающее одновременно следующие компоненты этанол и особеннов концентрациях около 8 г на 100 мл перфузионного раствора. Лечение часто требует назначения повышенных доз активного вещества и его концентрация в растворе относительно низкая для того, чтобы вызвать проявления этилизма, тем более анафилактические проявления во время процедуры инъекции необходимых доз. Проводились различные исследования с целью получения композиций парентерального назначения действующих веществ, нерастворимых в воде, особенно на основе фосфолипидов (ЕР 118316). Однако, когда речь шла о различных типах активных веществ,проблема увеличения концентраций активного вещества до повышенного содержания в растворах, предназначенных для инъекций, оставалась нерешенной. Соответственно, эти методы не разрешали проблему получения улучшенной композиции для инъекции,имеющей достаточную дозировку активного вещества в продукте класса таксоидов. Сейчас известно, что противораковые средства, относящиеся к классу таксоидов, такие,как доцетаксель или производные доцетакселя, могут быть представлены в исключительно высокой степени в составе фармацевтической композиции, исключающей проблему непереносимости. Композиции, согласно изобретению, включают производные доцетакселя класса таксоидов, один или несколько ненасыщенных фосфолипидов и в незначительном количестве один или несколько отрицательных фосфолипидов. Предпочтительно, чтобы в композиции, согласно изобретению, содержалось 3-15 мг/мл производных доцетакселя класса таксоидов. Композиции, согласно изобретению. заморожены или лиофилизированы. Композиции позволяют воссоздать прозрачные и устойчивые растворы, в которых не наблюдается образование кристаллов. Композиции заморожены или лиофилизированы и могут храниться в виде прозрачных и устойчивых растворов высокой концентрации активного вещества класса таксоидов, такого, как доцетаксель и производные доцетакселя. Термин устойчивые растворы означает, что растворы устойчивы при комнатной температуре, при которой не появляются частицы активного вещества от 8 недель до 8 месяцев. Лиофилизированные композиции, согласно изобретению, имеют преимущественно хорошую физическую и химическую устойчивость и позволяют, главным образом, увеличить содержание активного вещества в композициях для инъекций с целью устранения недостатков, рассмотренных ранее. Таким образом, возможно путем использования представленного изобретения значительно увеличить растворимость противораковых веществ класса таксоидов, таких, как доцетаксель и производные доцетакселя, и получить композиции для инъекций, в которых относительное содержание действующего вещества по отношению к эксципиентам значительно увеличено. В связи с этим сейчас возможно улучшить недостатки, связанные с присутствием эксципиентов, токсичностью которых при высоком их содержании нельзя пренебречь. Согласно изобретению, ненасыщенными фосфолипидами являются натуральные, синтетические или полусинтетические фосфолипиды в частности, натуральные фосфолипиды растительные (рапсовый, подсолнечниковый или соевый летицин и, например,летицины, состоящие из различных фосфолипидов в различных пропорциях). 5 5101 1 В качестве примера могут быть перечислены натуральные фосфатидилхолины, такие,как фосолипоны 80,90,100 фосфатидилэтаноламин, фосфатидилинозит, фосфатидилсерин, фосфатидилглицерин, фосфатидная кислота, лизофосфолипиды или смеси этих фосфолипидов. Известно, что предпочтительно использовать фосфолипиды качественно очищенные, т.е. более чем на 90 . Синтетическими ненасыщенными фосфолипидами могут быть, например, фосфолипиды структуры(алкил-радикалы содержат 1-4 атома углерода),и- атомы водорода или насыщенные или ненасыщенные ацил-остатки цепей жирных кислот в положениях от С 8 до С 22 и одинаковые или различные, если только есть, по крайней мере, один ненасыщенный радикал. В качестве примера желательно взять ненасыщенные фосфолипиды, в которыхаминоэтил или триметиламмониоэтил, фосфолипиды, в которыхи/или- пальмитил,стеарил, миристил, олеил, линолеил, линоленил, если они ненасыщены, и особенно производные фосфатидилхолина.является натуральным фосфолипидом растительного происхождения,полученным из лизитина сои и содержащим до 70 ненасыщенных ацил-цепей. Согласно изобретению, отрицательные фосфолипиды - это натуральные или синтетические анионные вещества, такие, как щелочные соли или четвертичные соли аммония фосфатидилглицерина, фосфатидилсерина, фосфатидилинозита, фосфатидной кислоты или их производные. Щелочные соли анионных фосфолипидов - именно соли натрия или калия. К веществам натурального происхождения относятся также подсолнечниковые или соевые. Среди анионных веществ предпочтительнее использовать соли димиристилфосфатидилглицерина, дипальмитилфосфатидилглицерина или фосфатидилглицерина сои или их производные. Приготовление композиции, согласно изобретению, дает значительное преимущество не вводит токсичные органические растворители с фармацевтической точки зрения (как,например, хлорированные растворители), удаление которых в окончательной композиции могло бы быть неполным. Согласно изобретению, однородную дисперсию получают растворением одного или некольких ненасыщенных фосфолипидов, одного или нескольких отрицательных фосфолипидов и активного вещества класса таксоидов в спирте (предпочтительно в этаноле) с последующим выпариванием всего или части спирта до получения гелеобразной или вязкой жидкости, в которую добавляют при размешивании воду, с последующей гомогенизацией. Полученную таким образом гомогенную дисперсию замораживают или лиофилизируют. Гомогенизацию выполняют в несколько повторяющихся этапов. Полученная таким образом гомогенная дисперсия устойчива и прозрачна. Она содержит частицы размером до 200 нм, предпочтительно до 100 нм, которые затем подвергают стерилизующей фильтрации. Известно, что эта гомогенная дисперсия входит также в рамки представленного изобретения. Полученные лиофилизированные продукты могут быть растворены в среде для инъекций непосредственно перед самым употреблением. 6 5101 1 Когда полученную гомогенную дисперсию подвергают предварительно стерилизующей фильтрации, фильтрацию осуществляют обычно на фильтре 0,40-0,10 нм, предпочтительно на фильтре 0,30-0,20 нм, а еще предпочтительней 0,22 нм. Выпаривание осуществляют предпочтительно в инертной атмосфере, например, в азоте или в аргоне при температуре ниже 45, предпочтительнее при температуре ниже 30. Предпочтительно при пониженном давлении. Не всегда обязательно удалять полностью весь спирт перед добавлением воды, спиртовой остаток может быть удален впоследствии,после получения дисперсии. Водный раствор может в известных случаях включать также присадки. К среде могут быть добавлены неионные соединения, например криопротектор, для предотвращения повторного осаждения активного вещества или компонента, для уточнения изотоничности конечного раствора для инъекций. Этими компонентами могут быть сахара (глюкоза,мальтоза, лактоза, маннит, сорбит, например), полимеры (например, декстран ( 1500,40000), вводимые инъекцией поливинилпирролидоны, полиэтиленгликоль),аминокислоты, например, гликоколь или совсем другой компонент, который может выполнять эту функцию. Он может также содержать один или несколько консервантов. Присадки могут вводиться на различных этапах получения, однако, преимущественно их добавляют в гомогенную дисперсию. Замораживание осуществляют согласно обычным методам, а при необходимости ускоренным методом. Лиофилизацию осуществляют согласно обычным методам. Активное вещество, введенное в композицию, согласно изобретению, составляет 315 мг/мл. Предпочтительно композиция содержит 5 мг/мл и 10 мг/мл для производного таксоида децетакселя. Активное вещество, введенное в композицию, составляет 1-30 по весу по отношению к сумме фосфолипидов. Предпочтительно, чтобы активное вещество составляло 320 , а лучше 3,5-10 по весу по отношению к сумме фосфолипидов. Ненасыщенные фосфолипиды предпочтительно представлены производными фосфатидилхолина. В соответствии с настоящим изобретением фосфатидилхолин содержит 70-100 ненасыщенных фосфолипидов. Отрицательный фосфолипид вводят в небольшом количестве. Вообще, преимущественно его вводят в соотношении от 0,10 до 4 , предпочтительно от 0,4 до 0,8 и точнее около 0,5 по весу по отношению к общей сумме ненасыщенных фосфолипидов. Когда полученная композиция лиофилизирована, она может быть введена в раствор любой соответственной фармацевтически допустимой среды для инъекций в момент использования. Лиофилизированный продукт может быть восстановлен бидистиллированной водой для инъекции в объеме, равном начальному объему лиофилизированного раствора. Когда раствор заморожен, он может быть разморожен в момент использования. Полученные таким образом растворы являются устойчивыми и имеют высокое содержание активного вещества без какого-либо образования осадка или кристаллизации. В другом случае, лиофилизированный продукт может быть также введен в раствор предварительно и раствор может сохраняться до момента использования. Объем среды для инъекции, добавленной к указанной композиции, преимущественно равен начальному объему композиции, предварительно подвергнутой лиофилизации. Если раствор заморожен, он может также храниться после размораживания до своего использования. Последующие примеры, приведенные в качестве неограничивающих, иллюстрируют композиции согласно изобретению. Пример 1. 1,0 г доцетакселя , 10,0 г 90 и 0,05 г натриевой соли фосфатидил глицерина вводят в раствор в 90 мл этанола, затем размешивают до полного растворения. Этанол выпаривают в инертной атмосфере (азот) и под давлением 0,5 кРа, при температуре ниже 30 С получают вязкую массу, свободную от этанола. После добавле 7 5101 1 ния воды до объема 50,0 мл и диспергирования смеси путем размешивания получают сначала дисперсию молочного вида, которую гомогенизируют до получения тонкой и прозрачной дисперсии и добавляют при размешивании 50 мл водного раствора, содержащего 30,0 г мальтозы. Полученную таким образом дисперсию подвергают стерилизующей фильтрации на фильтре 0,22 м. Стерильную дисперсию разделяют на фракции 10 мл в колбах 20 мл, затем лиофилизируют. После разведения лиофилизированного продукта 10 мл бидистиллированной воды получают непосредственно устойчивый и прозрачный раствор (прозрачность 80 измерена на фотометре при 660 ). Пример 2. Осуществляют действия аналогично примеру 1, но из расчета 0,1 г доцетакселя, 2,0 г 90 и 0,01 г натриевой соли фосфатидил глицерина. После добавления воды до объема 16,7 мл, диспергирования смеси путем размешивания и гомогенизации получают прозрачную дисперсию, к которой добавляют 3,3 мл водного раствора, содержащего 2,0 г мальтозы, затем подвергают стерилизующей фильтрации. Прозрачную дисперсию разделяют на фракции 4 мл в колбах 10 мл, затем лиофилизируют. Получают лиофилизированный продукт, из которого возможно получить исключительно прозрачный и устойчивый раствор после добавления 4 мл воды, содержащий 0,9 хлорида натрия. Измерения устойчивости показывают, что раствор остается прозрачным сверх 8 недель при температуре 20 С. Диаметр частиц составляет около 47 . Пример 3. Осуществляют способ, согласно примеру 1, из расчета 0,1 г доцетакселя, 1,5 г 90 и 0,075 г натриевой соли фосфатидил глицерина. После добавления воды до объема 12,5 мл, диспергирования смеси путем размешивания и гомогенизации получают прозрачную дисперсию, к которой добавляют 2,5 мл водного раствора, содержащего 1,5 г мальтозы, затем подвергают стерилизующей фильтрации. Прозрачную дисперсию разделяют на фракции 1,5 мл в колбах 5 мл, затем лиофилизируют. Получают лиофилизированный продукт, из которого возможно получить исключительно стойкий и прозрачный раствор после добавления 1,5 мл воды, содержащий 0,9 хлорида натрия. Измерения устойчивости показывают, что раствор остается прозрачным сверх 8 недель при температуре 20 С. Диаметр частиц - около 71 . Пример 4. Осуществляют способ, согласно примеру 1, из расчета 0,1 г доцетакселя, 2,0 г 90 и 0,01 г натриевой соли фосфатидил глицерина. Этанол выпаривают в инертной атмосфере и под давлением 0,15 кРа при температуре ниже 30 С до получения вязкой жидкости. После добавления воды до объема 20,0 мл, диспергирования смеси путем размешивания и выпаривания в инертной атмосфере и под давлением 0,4 кРа при температуре ниже 30 С доводят объем до 20,0 мл новой порцией воды. Получают таким образом дисперсию молочного вида, которую гомогенизируют до получения прозрачной дисперсии. Дисперсию подвергают стеризилующей фильтрации, затем разделяют в колбах 2 мл. Полученную таким образом композицию, освобожденную от частиц, замораживают. После размораживания получают непосредственно прозрачную дисперсию. Пример 5. Способ осуществляют, согласно примеру 4, из расчета 0,1 г доцетакселя, 1,5 г 90 и 0,075 г натриевой соли фосфатидил глицерина. После добавления воды до 8 5101 1 объема 15,0 мл, диспергирования смеси путем размешивания и выпаривания этанола доводят объем до 16,7 мл новой порцией воды. После гомогенизации добавляют 3,3 мл водного раствора, содержащего 2,0 г мальтозы. Полученную дисперсию подвергают стерилизующей фильтрации, затем разделяют в колбах 2 мл и лиофилизируют. Из полученного лиофилизированного продукта возможно получить исключительно прозрачный и устойчивый раствор после добавления 2,0 мл воды, содержащий 0,9 хлорида натрия. Измерения устойчивости показывают, что раствор остается прозрачным сверх 8 недель при температуре 20 С. Пример 6. 0,87 г трет-бутоксикарбониламино-3 гидрокси-2 фенил-3 пропионат-(2, 3,5) диацетокси-4,10 бензоилокси-2 а эпокси-5,20 гидрокси-1 метилен-7,8 оксо-9 нор-19 таксен-11 ил-13 а, 17,4290 и 0,087 г натриевой соли фосфатидил глицерина вводят в раствор в 200 мл этанола, затем размешивают до полного растворения. Этанол выпаривают в инертной атмосфере (азот) и под давлением 0,5 кРа при температуре ниже 30 С получают вязкую массу, свободную от этанола. После добавления воды до объема 143,0 мл и диспергирования смеси путем размешивания получают сначала дисперсию молочного вида, которую гомогенизируют до получения тонкой и прозрачной дисперсии и добавляют при размешивании 50 мл водного раствора, содержащего 17,4 г мальтозы. Полученную таким образом дисперсию подвергают стерилизующей фильтрации на фильтре 0,22 м. Стерильную дисперсию разделяют на фракции 4,0 мл в колбах 10 мл, затем лиофилизируют. После разведения лиофилизированного продукта 3,5 мл бидистиллированной воды получают устойчивый и прозрачный раствор. Этот раствор устойчив и прозрачен в течение 8 недель. Примеры 7-25. Осуществляя способ, как описано в примерах, изложенных выше, готовят аналогичные композиции из производных класса таксоидов, перечисленных ниже трет-бутоксикарбонил-3 (фторо-2 фенил)-3 гидрокси-2 пропионат-(2,3) ацетокси-4 бензоилокси-2 эпокси-5,20 тригидрокси-, 7,10 оксо-9 таксен-11 ил-13 трет-бутоксикарбониламино-3 (хлоро-4 фенил)-3 гидрокси-2 пропионат-(2,3) ацетокси-4 бензоилокси-2 эпокси-5,20 тригидрокси-1,7,10 оксо-9 таксен-11 ил-13 трет-бутоксикарбониламино-3 (метокси-4 фенил)-3 гидрокси-2 пропионат-(2,3) ацетокси-4 бензоилокси-2 эпокси-5, 20 тригидрокси-1,7,10 оксо-9 таксен-11 ил-13 трет-бутоксикарбониламино-3 (фторо-4 фенил)-3 гидрокси-2 пропионат-(2,3) ацетокси-4 бензоилокси-2 эпокси-5, 20 тригидрокси-1,7,10 оксо-9 таксен-11 ил-13 адамантилоксикарбониламино-3 гидрокси-2 фенил-3 пропионат-(2,3) ацетокси-4 бензоилокси-2 эпокси-5,20 тригидрокси-1,7,10 оксо-9 таксен-11 ил-13 трет-пентилоксикарбониламино-3 гидрокси-2 фенил-3 пропионат-(2,3) ацетокси-4 бензоилокси-2 эпокси-5,20 тригидрокси-1,7,10 оксо-9 таксен-11 ил-13 5101 1 трет-бутоксикарбониламино-3 гидрокси-2 фенил-3 пропионат-(2,3) ацетокси-4 бензоилокси-2 эпокси-5,20 дигидрокси-1,7,10 оксо-9 таксен-11 ил-13 трет-бутоксикарбониламино-3 гидрокси-2 (тиеинл-2)-3 пропионат-(2,3) ацетокси-4 бензоилокси-2 эпокси-5,20 тригидрокси-1,7,10 оксо-9 таксен-11 ил-13 трет-бутоксикарбониламино-3(фурил-2)-3 гидрокси-2 пропионат-(2,3) ацетокси-4 бензоилокси-2 эпокси-5,20 тригидрокси-1,7,10 оксо-9 таксен-11 ил-13 трет-бутоксикарбониламино-3 гидрокси-2 (тиенил-3)-3 пропионат-(2,3) ацетокси-4 бензоилокси-2 эпокси-5,20 тригидрокси-1,7,10 оксо-9 таксен-11 ил-13 трет-бутоксикарбониламино-3 гидрокси-2 фенил-3 пропионат-(2,3) ацетокси-4 бензоилокси-2 эпокси-5,20 дигидрокси-1,7,10 оксо-9 таксен-11 ил-13 трет-бутоксикарбониламино-3 гидрокси-2 фенил-3 пропионат-(2,3) ацетокси-4 бензоилокси-2 эпокси-5,20 дигидрокси-1,7, диоксо-9,10 таксен-11 ил-13 трет-бутоксикарбониламино-3 гидрокси-2 фенил-3 пропионат-(2,3) ацетокси-4 бензоилокси-2 эпокси-5,20 гидрокси- оксо-9 таксен-11 ил-13 трет-бутоксикарбониламино-3 гидрокси-2 фенил-3 пропионат-(2,3) ацетокси-4 бензоилокси-2 эпокси-5,20 дигидрокси-1,10 метилен-7,8 оксо-9 нор-19 таксен-11 ил-13. Пример получения производного общей формулы (1) В раствор 550 мг амино-3 гидрокси-2 фенил-3 пропионат-(2,3) диацетокси-4,10 бензоилокси-2 эпокси-5,20 гидрокси-, метилен-7,8 оксо-9 нор-19 таксен-11 ил-13 в 1 см 3 дихлорметана в атмосфере аргона добавляют 76 мг гидрокарбоната натрия, затем каплями при температуре около 20 С добавляют раствор 197 мг дикарбоната ди-третбутила в 1 см 3 дихлорметана. Полученный раствор размешивают в течение 15 ч при температуре около 20 С, затем добавляют смесь 5 см 3 дистиллированной воды и 10 см 3 дихлорметана. Водная фаза экстрагируется 5 см 3 дихлорметана. Органические фазы высушивают над сульфатом магния,фильтруют, затем концентрируют под давлением (2,7 кРа) при 40 С. Таким образом получают 780 мг белого пастообразного вещества, которое очищают хроматографией при атмосферном давлении на 50 г силикагеля (0,063-0,2 мм),содержащихся в колонке диаметром 2,5 см, элюируют метанол-дихлорметановой смесью(в соотношении 199, затем 2,597,5), собирают фракции 10 см 3. Собирают и сгущают под давлением (2,7 кРа) при 40 С только фракции, содержащие нужный продукт. Таким образом получают 660 мг белого пастообразного вещества. Пробу 300 мг очищают препаративной хроматографией на 12 пластинах двуокиси кремния в тонком слое ( 60254,диаметр 0,25 мм), элюируют метанол-дихлорметановой смесью (в соотношении 496). После элюирования соответствующей зоны основного продукта метанолдихлорметановой смесью (в соотношении 1090) выпаривают растворители под давлением(0,27 кРа) при температуре около 40 С, получают 159,7 мг трет-бутоксикарбонил-амино-3 гидрокси-2 фенил-3 пропионат-(2,3) диацетокси-4,10 бензоилокси-2 эпокси-5,20 гидрокси-1, метилен 7,8 оксо-9 нор-19 таксен-11 ил-13 в виде белого пастообразного вещества, характеристики которого следующие вращательная активность 20-34(С 0,564 метанол) спектр протона 2 МР 5101 1 Из 1,6 г трет-бутоксикарбонил-3 диметил-2,2 фенил-4 оксазолидинкарбоксилат-5(4,5) диацетокси-4,10 бензилокси-2 эпокси-5,20 гидрокси-1 метилен-7,8 оксо-9 нор-19 таксен-11 ил-13 получают 1,14 г амино-3 гидрокси-2 фенил-3 пропионат-(2,3) диацетокси-4,10 бензоилокси-2 эпокси-5,20 гидрокси-1 метилен-7,8 оксо-9 нор 19 таксен-11 ил-13 в виде белого пастообразного вещества. Из 2,2 г трет-бутоксикарбонил-3 диметил-2,2 фенил-4 оксазолидинкарбоксилат-5(4,5) диацетокси-4,10 бензилокси-2 эпокси-5,20 гидрокси-1 оксо-9 трифторметансульфонат-7 таксен-11 ил-13 получают 1,62 г трет-бутоксикарбонил-3 диметил-2,2 фенил-4 оксазолидинкарбоксилат-5-(4,5) диацетокси-4,10 бензоилокси-2 эпокси 5, 20 гидрокси-1 метилен-7,8 оксо-9 нор-19 таксен-11 ил-13 в виде белого пастообразного вещества. Из 2,4 г трет-бутоксикарбонил-3 диметил-2,2 фенил-4 оксазолидинкарбоксилат-5(4,5) диацетокси-4,10 бензилокси-2 эпокси-5, 20 гидрокси-1,7 оксо-9 таксен-11 ил-13 получают 2,46 г трет-бутоксикарбонил-3 диметил-2,2 фенил-4 оксазолидинкарбоксилат-5-(4,5) диацетокси-4,10 бензоилокси-2 эпокси-5, 20 гидрокси-1 оксо-9 трифторметансульфонат-7 таксен-11 ил-13 в виде белого пастообразного вещества. Трет-бутоксикарбонил-3 диметил-2,2 фенил-4 оксазолидинкарбоксилат-5-(4,5) диацетокси-4,10 бензилокси-2 эпокси-5, 20 гидрокси-1,7 оксо-9 таксен-11 ил-13 получают согласно международной заявке 92/09589. Национальный центр интеллектуальной собственности. 220034, г. Минск, ул. Козлова, 20.