Производные пирролзамещенных уреидов, способ их получения и фармацевтическая композиция на их основе

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ ПАТЕНТНЫЙ КОМИТЕТ РЕСПУБЛИКИ БЕЛАРУСЬ ПРОИЗВОДНЫЕ ПИРРОЛЗАМЕЩЕННЫХ УРЕИДОВ,СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ НА ИХ ОСНОВЕ(57) 1. Производные пирролзамещенных уреидов общей формулы (1) гдеи- одинаковые целые числа от 1 до 3, - кислород,В - одинаковые и каждая из них - нафталиновое кольцо, замешенное 1 -3 группами сульфокислоты, и их фармацевтически приемлемые соли. 2. Соединения по п. 1 формулы (1) , отличающиеся тем, что в нихиодинаковые и каждый равен 2, и их фармацевтически приемлемые соли. 3. Соединение по п. 1, выбранное из группы следующих соединений 8,8-карбонил-бис(иминометил-4,2-пирролкарбонилимино-(-метил-4,2 пиррол)карбонилимино)бис(1,3 нафталиндисульфоновая кислота),8,8-карбонил-бис(иминометил-4,2-пирролкарбонилимино-(-метил-4,2-пиррол)карбонилимино)бис(3,5-нафталиндисульфоновая кислота),8,8-карбонил-бис(иминометил-4,2-пирролкарбонилимино-(-метил-4,2-пиррол)карбонилимино)бис(2,4-нафталиндисульфоновая кислота),8,8-карбонил-бис(иминометил-4,2-пирролкарбонилимино-(-метил-4,2-пиррол)карбонилимино)бис(1,5-нафталиндисульфоновая кислота),8,8-карбонил-бис(иминометил-4,2-пирролкарбонилимино-(-метил-4,2-пиррол)карбонилимино)бис(1-нафталинсульфоновая кислота),8,8-карбонил-бис(иминометил-4,2-пирролкарбонилимино-(-метил-4,2-пиррол)карбонилимино)бис(3-нафталинсульфоновая кислота),2226 1 8,8-карбонил-бис(иминометил-4,2-пирролкарбонилимино-(-метил-4,2-пиррол)карбонилимино)бис(5-нафталинсульфоновая кислота),8,8-карбонил-бис(иминометил-4,2-пирролкарбонилимино-(-метил-4,2-пиррол)карбонилимино)бис(1,3,5-нафталинтрисульфоновая кислота),7,7-карбонил-бис(иминометил-4,2-пирролкарбонилимино(-метил-4,2-пиррол)карбонилимино)бис(1,3-нафталиндисульфоновая кислота),7,7-карбонил-бис(иминометил-4,2-пирролкарбонилимино)бис(1,3-нафталиндисульфоновая кислота),7,7-карбонил-бис(иминометил-4,2-пирролкарбонилимино(-метил-4,2-пирролкарбонилимино(метил-4,2-пиррол)карбонилимино-бис(1,3-нафталин-дисульфоновая кислота), и их фармацевтически приемлемые соли. 4. Фармацевтически приемлемая соль соединения формулы (1) по любому из пп. 1-3, которая является натриевой или калиевой солью. 5. Способ получения соединений формулы (1) или его фармацевтически приемлемых солей по любому из пп. 1-4, отличающийся тем, что соединение формулы-1 гдеи В имеют указанные значения, или его соль подвергают взаимодействию с соединением формулы гдеимеет указанное значение,Х - одинаковые или различные, и каждая из них является атомом галогена, имидазолильной, триазолильной, -нитрофенокси- или трихлорфенокси-группой,и полученное соединение формулы (1), по желанию, превращают в его соль и/или. по желанию, получают свободное соединение формулы (1) из его соли. 6. Фармацевтическая композиция, обладающая ингибируюшей ангиогенезис активностью, содержащая активный ингредиент и фармацевтически приемлемый носитель и/или разбавитель, отличающаяся тем, что в качестве активного ингредиента она содержит эффективное количество соединения формулы 1 или его фармацевтическн приемлемой соли по пп.1-4. Изобретение относится к уреидо-производным замещенных пирролов, к способу их получения и к фармакологическим композициям, содержащим указанные соединения. Пирроловые соединения настоящего изобретения могут рассматриваться как производные Дистамицина А, который является известным соединением формулы 3 Указанный Дистамицин А описан 1. Настоящее изобретение относится к уреидопроизводным замещенных карбоксипирролов общей формулы (1) 2 гдеиявляются одинаковыми и каждый равен целому числу от 1 до 3,является кислородом, группы В являются одинаковыми и каждая из них представляет собой нафталиновое кольцо, замещенное 1-3 группами сульфокислоты. Объем настоящего изобретения включает в себя также фармацевтически приемлемые соли соединений формулы (1). Примерами фармацевтически приемлемых солей являются соли, образованные с неорганическими основаниями, такие как гидроокиси натрия или калия. Предпочтительными соединениями настоящего изобретения являются соединения формулы (1), гдеиявляются одинаковыми и каждый равен 2,является кислородом, группы В являются одинаковыми и представляют собой нафталиновое кольцо, замещенное 1-3 кислотными группами, а также их фармацевтически приемлемые соли. Конкретными примерами предпочтительных соединений настоящего изобретения являются следующие соединения 8,8-карбонил-бис(иминометил-4,2-пирролкарбонилимино-(-метил-4,2-пиррол)карбонилимино)бис(1,3 нафталиндисульфоновая кислота),8,8-карбонил-бис(иминометил-4,2-пирролкарбонилимино-(-метил-4,2-пиррол)карбонилимино)бис(3,5 нафталиндисульфоновая кислота),8,8-карбонил-бис(иминометил-4,2-пирролкарбонилимино-(-метил-4,2 пиррол)карбонимино)бис(2,4-нафталиндисульфоновая кислота),8,8-карбонил-бис(иминометил-4,2-пирролкарбонилимино-(-метил-4,2-пиррол)карбонилимино)бис(1,5 нафталиндисульфоновая кислота),8,8-карбонил-бис(иминометил-4,2-пирролкарбонилимино-(-метил-4,2 пиррол)карбонилимино)бис(1-нафталинсульфоновая кислота),8,8-карбонил-бис(иминометил-4,2-пирролкарбонилимино-(-метил-4,2 пиррол)карбонилимино)бис(3-нафталинсульфоновая кислота),8,8-карбонил-бис(иминометил-4,2-пирролкарбонилимино-(-метил-4,2 пиррол)карбонилимино)бис(5-нафталинсульфоновая кислота),8,8-карбонил-бис(иминометил-4,2-пирролкарбонилимино-(-метил-4,2-пиррол)карбонилимино)бис(1,3,5-нафталинтрисульфоновая кислота),7,7-карбонил-бис(иминометил-4,2-пирролкарбонилимино(-метил-4,2-пиррол)карбонилимино)бис(1,3 нафталиндисульфоновая кислота),7,7-карбонил-бис(иминометил-4,2-пирролкарбонилимино)бис(1,3-нафталиндисульфокислота),7,7-карбонил-бис(иминометил-4,2-пирролкарбонилимино)(-метил-4,2-пирролкарбонилимино(метил-4,2-пиррол)карбонилимино)-бис(1,3-нафталинсульфокислота),и их фармацевтически приемлемые соли, особенно натриевые и калиевые соли. Соединения настоящего изобретения и их соли могут быть получены способом, который заключается в том, что соединение формулы-1 гдеи В определены выше, или его соль подвергают реакции с соединением формулы гдеопределен выше, а группы Х могут быть одинаковыми или различными, и каждая из них является хорошей уходящей группой, и, по желанию, с последующим превращением в соль полученного соединения формулы (1), и/или, по желанию, с последующим получением свободного соединения (1) из его соли. Соли соединения формулымогут быть солями, образованными неорганическими основаниями, например такими, как вышеуказанные фармацевтически приемлемые соли настоящего изобретения, причем предпочтительными являются соли калия и натрия. В определении , примерами хороших уходящих групп являются атомы галогена, в частности атом хлора, или другие легко замещаемые группы, такие как имидазолил, триазолил, п-нитрофенокси или трихлорфенокси. Реакция соединения формулыили его соли с соединением формулыявляется процессом, сходным с известными процессами, и поэтому эта реакция может быть осуществлена известными способами, например в соответствии с условиями, описанными в литературе по органической химии для этого типа реакций, т. е. для синтеза производных мочевины. Предпочтительно, если в соединении формулыХ является атомом галогена, например атомом хлора, и реакция может быть приведена в молярном соотношении соединения , или его соли, к соединению , составляющем от около 11 до около 14. Реакцию предпочтительно осуществляют в органических растворителях, таких как диметилсуфоксид, гексаметилфосфотриамид, или их водных смесях,или смесях в воде/диоксане или в воде/толуоле, и в присутствии либо органических оснований таких как триэтиламин или диизопропилэтиламин, либо неорганических оснований, таких как бикарбонат натрия или ацетат натрия. Температура реакции может варьироваться от около -10 С до около 50 С, а время реакции составляет от около 1 до около 12 ч. Соединения формулы (1), полученные в соответствии с вышеописанными процедурами, могут быть очищены стандартными способами, такими как колоночная хроматография на силикагеле или окиси алюминия,и/или перекристаллизация из органических растворителей, таких как низшие алифатические спирты или диметилформамид. Аналогично, получение соли соединения формулы (1) может быть осуществлено стандартными способами. Соединения формулымогут быть получены стандартными способами. Например, соединение формулыможет быть получено путем восстановления соединения формулы гдеи В определены выше, в соответствии со стандартными процедурами, хорошо известными специалистам. Соединение формулыможет быть получено с помощью реакции формулы -2, где В определено выше, с соединением формулы гдеи Х определены выше. Реакция амина формулы В-Н 2 с соединением формулытакже является хорошо известным процессом. 2226 1 Альтернативно, соединение формулы , гдеравно 2 или 3, может быть получено с помощью многостадийного процесса, включающего в себя реакцию соединения формулы гдеопределен выше, с амином формулы -2 где В определено выше. В результате указанной реакции, которая может быть осуществлена стандартными способами, получают соединения формулы где В определено выше. Соединение формулывосстанавливают стандартными способами, в результате чего получают соединение формулы где В определено выше, которое, в свою очередь, подвергают реакции с соединением формулы , определенной выше, получая таким образом соединение формулы , определенное выше, гдеравно 2. Если необходимо получить соединение формулы , гдеравно 3, то для этого требуется последующее восстановление и стадия ацилирования. Соединения формулыявляются известными соединениями и могут быть получены, например способом, (описанным в , т. 27,8, 1988, с. 1945-52). Соединения формулыи амин формулы -2 являются известными продуктами и могут быть взяты в готовом виде, либо они могут быть получены стандартными способами. Фармакология. Было обнаружено, что соединения настоящего изобретения являются активными ингибиторами ангиогенеза. Ингибитором ангиогенеза является вещество, обладающее способностью к подавлению роста новых кровеносных сосудов. Поэтому соединения настоящего изобретения могут быть использованы для лечения некоторых патологических состояний у млекопитающих, включая человека, при которых рост новых кровеносных сосудов оказывает пагубное воздействие на состояние организма, а, именно, для лечения хронических воспалительных заболеваний, диабетической ретинопатии, псориаза, ревматоидных артритов и опухолевого роста. В частности, при противораковой терапии, соединения настоящего изобретения могут быть введены как отдельно, так и в сочетании с другими противораковыми агентами, такими как дозоксорубицин, этопозид, фтороурацил, мефалан, циклофосфамид, блеомицин, винбластин или митомицин. Ингибиторная активность против ангиогенеза соединений настоящего изобретения была продемодулирована тем фактом, что указанные соединения обнаружили активность в тесте на хлориоаллантоидной мембране (САМ анализ), проведенное в соответствии с методом Фолькмана 297, 307 (1982). Испытание хлориомаллантоидной мембраны (САМ анализ). Куриные эмбрионы были отделены от скорлупы на 3-й день развития, помещены в пластмассовые чашки Петри и выдерживались при 37 С, 3 2. На 5-й день эмбрионы были обработаны физиологическим раствором, или испытуемые молекулы, введенные в пилюлю в 5 метилцеллюлозы, помещали на верх растущих САМ. Группа из девяти яиц была использована на каждую дозу. 2226 1 Через 48 ч эмбрионы обследовались с помощью стереомикроскопа при стократном увеличении на присутствие или отсутствие капилляров вокруг мембраны. Учитывались позитивные эмбрионы, представляющие сосудистые зоны с диаметром, по крайней мере, 4 мм. Результаты приведены в таблице в видеот позитивного САМ при испытуемой концентрации. Таблица показывает, что рассматриваемая группа соединений изобретения способна ингибировать ангиогенезис в САМ анализе, по оценке способности создавать сосудистые зоны больше, чем 4 мм в диаметре в испытуемых условиях. Испытанные соединения в таблице идентифицированы как номера , как использовано в примерах. Кроме того, было обнаружено, что соединения настоящего изобретения обладаютнейтрализующей активностью, и поэтому они могут быть использованы в профилактических целях и/или для лечения любых болезненных состояний человека, в которых , как известно, играет неблагоприятную роль. Как правило, такими состояниями являются кахексия, септический шок, реакция трансплантат против хозяина, СПИД,церебральная малярия, ревматоидный артрит.- ингибирующая активность соединений настоящего изобретения может быть проиллюстрирована, например тем фактом, что они проявляют активность при ингибировании цитотоксичного действиячеловека на необработанные мышиные- клетки. Соединения настоящего изобретения могут быть введены обычными путями, например парентерально,т.е. путем внутривенных вливаний или инъекций, внутримышечно, подкожно, путем наружного применения или перорально. Дозы варьируются в зависимости от возраста, веса и состояния пациента, а также от способа введения. Например, подходящая разовая доза для взрослого человека составляет от около 0,5 до около 300 мг 1-4 раза в день. Фармецевтические композиции настоящего изобретения могут включать в себя от 5 до 80 мас. соединения формулы (1) в качестве активного ингредиента в сочетании с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми наполнителями и/или носителем в количестве 20-95 Фармацевтические композиции настоящего изобретения могут быть получены стандартными способами и введены в виде фармацевтически приемлемых лекарственных форм. Например, растворы для внутривенных инъекций или вливаний могут содержать стерильную воду или,предпочтительно, они могут быть изготовлены в виде стерильных водных изотонических солевых растворов. Суспензии или растворы для внутримышечных инъекций могут содержать наряду с активным соединением фармацевтически приемлемый носитель, например стерильную воду, оливковое масло, этилолеат, гликоли, такие как пропиленгликоль, и по желанию, соответствующее количество гидрохлорида лидокаина. Лекарственные средства для наружного применения могут быть изготовлены в виде кремов, примочек или паст для кожной обработки, например путем смешивания активного ингредиента со стандартными масляными или эмульгирующими наполнителями. Лекарственные средства для перорального введения могут быть изготовлены в виде таблеток и капсул и наряду с активным ингредиентом могут содержать разбавители, например лактозу, декстрозу, сахарозу, целлюлозу, кукурузный и картофельный крахмал, замасливатели, например двуокись кремния, тальк, стеариновую кислоту, стеарат магния или кальция, и/или полиэтиленгликоли, связывающие агенты, например крахмал, аравийскую камедь, желатин, метилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлозу, поливинил-пирролидон, дизагрегирующие агенты, например крахмал, альгиновую кислоту, альгины, гликонат натрия, крахмал, газирующие смеси,красители, подслащивающие агенты, смачивающие агенты, например лецитин, полисорбаты, лаурилсульфонаты, и, в основном, нетоксичные и фармакологически инертные вещества, обычно используемые в фармакологических композициях. Указанные фармацевтические препараты могут быть изготовлены стандартным способом, например путем смешивания, гранулирования, таблетирования или покрытия сахарной или пленочной оболочкой. Кроме того, настоящее изобретение относится к методу лечения патологических состояний, при которых рост новых кровеносных сосудов является неблагоприятным фактором, например, таких как хронические воспалительные заболевания, диабетическая ретинопатия, псориаз, ревматоидные артриты и опухоли, причем указанный метод заключается в том, что млекопитающим, нуждающимся в указанном лечении, вводят композицию настоящего изобретения. Предметом настоящего изобретения также являются продукты, содержащие соединение формулы (1) ,или его фармацевтически приемлемую соль, и биологически эффективное количество другого активного вещества, изготовленные в виде комбинированного препарата для одновременного, отдельного или последовательного использования при лечении заболевания, при которомимеет неблагоприятное действие. Термин комбинированный метод лечения означает как отдельное, так и, в основном, одновременное введение композиции, содержащей терапевтически эффективное количество соединения формула (1), или его фармацевтически приемлемую соль, и фармацевтической композиции, содержащей терапевтически эффективное количество другого фармацевтически активного вещества. 2226 1 Тип активного вещества, которое может входить в лекарственную композицию вместе с соединением настоящего изобретения, или альтернативно, которое может быть введено комбинированным способом лечения, зависит от степени заболевания, например, таким веществом может быть гамма-глобулин,иммуноглобулин и моноклональное антитело, антибиотики и противомикробные средства. Обычно, противомикробные агенты представляют собой пенициллин в сочетании с аминогликозидом например, гентамицином, тобрамицином. Однако, могут быть использованы и другие хорошо известные добавки, например,цефалоспорины. Приведенные ниже примеры иллюстрируют настоящее изобретение, но не ограничивают его. Пример 1. 8,8-(карбонил-бис(иминометил-4,2-пирролкарбонилимино(-метил-4,2-пиррол)карбонилиминобис(1,5 нафталиндисульфоновой кислоты) тетранатриевая соль ( 26492). К раствору динатрийгидрохлорида 8-(аминометил-4,2-пирролкарбонилимино(-метил-4,2 пиррол)карбониламино(1,5-нафталиндисульфоновой кислоты) (0,6 г 1,0210-3 М) в воде (20 мл), добавляли,размешивая при этом, ацетат натрия (0,328 г, 4 мМ). Смесь охлаждали до 0 С в ледяной солевой бане, а затем по капле добавляли раствор фосгенеинтолуола (1,4 мл 4 эк.). Полученную смесь размешивали при 0 С в течение 1 часа. Растворители выпаривали в вакууме, а остаток растворяли в метаноле и фильтровали. Фильтрат выпаривали, а остаток подвергали колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя смесью метиленхлорид и метанол (6040), в результате чего получали 0,16 г целевого соединения. ИК (КВг) см-13440 шир., 1660, 1640, 1585, 1180, 1030,ЯМР (ДМСО-6)3,84 (3, ), 3,85 (3, ),.6,80 (1, д), 7,07 (2 Н, м), 7,41 (2 Н, м), 7,92(2 Н, дд), 8,12(1,), 8,27 (1 Н, дд), 9,07 (1 Н, дд), 9,90 (1 Н, шир.с), 12,27 (1, шир.с), / 1209,1, 1231,23, 1128, -80, У.Ф. ( 2) р.м.(1 1 см) 316 (331), 229 (478). Аналогичным образом могут быть получены следующие соединения 8,8-(карбонил-бис(иминометил-4,2-пиррол-карбонилимино(-метил-4,2-пиррол)карбонилиминобис(3 нафталинсульфоновой кислоты), динатриевая соль,ИК (КВг) см-1 3430 шир., 1640, 1585, 1200, 1030,ЯМР (ДМСО-6)3,84 (6, ), 6,86 (1, д), 7,05 (1, д), 7,24 (1, д), 7,35 (1, д), 7,54 (2 Н, м), 7,70 (1,дд), 7,90 (2, м), 8,15 (1, д), 8,95 (1, шир.с), 9,94 (1, шир.с), 10,03 (1, шир.с),/ / 1005,, 1027, М,У.Ф. (2) н.м.ах (Е 1 1 см) 304 (366), 226 (1002),8,8-(кбнил-би(иминметил-4,2-пирролкарбонилимино(-мтил-4,2-пиррол)карбонилиминобис(1-нафталинсульфоновая кислота), динатриевая соль (-27235),ЯМР (ДМСО-6)3,84 (3 Н, с), 3,85 (3 Н, с), 6,82 (1 Н, д,1,8), 7,06 (1 Н, д,1,8), 7,09 (1, д,1,8),7,39-7,54 (3 Н, м), 7,74 (1 Н, дд,1,3,8,2), 7,93-8,02 (2 Н, м), 8,13 (1 Н, шс), 8,26 (1, дд,1,5,7,3),9,93 (1, шс), 12,20 (1 Н, шс), / 1005, МН, 1027, М,У.Ф. (2) н.м.мах (Е 1 1 см), 312 (490), 224 (831). 8,8-(карбонил-бис(иминометил-4,2-пирролкарбонилимино-(-мтил-4,2-пиррол)карбонилимино)бис(5 нафталин-сульфоновая кислота), динатриевая соль (-27245),ЯМР (ДМСО-6)3,85 (6 Н, с), 6,84 (1 Н, д,,8), 7,05 (1 Н, д,1,8), 7,25 (1 Н, д,1,8), 7,35 (1 Н, д,1,8), 7,46-7,56 (3 Н, м), 7,92-8,00 (2 Н, м), 8,15 (1 Н, шс) 8,87 (1 Н, м), 9,89 (1 Н, шс), 10,03 (1 Н, шс), / 1005,, 1027,, 538, 512,У.Ф. (Н 2 О) п.м.мах (Е 1 1 см) 310 (531), 227 (1043). 8,8-(карбонил-бис(иминометил-4,2-пирролкарбонилимино-(-метил-4,2-пиррол)карбонилиминобис(1,3 нафталиндисульфоновая кислота), тетранатриевая соль (-27192),ЯМР (ДМСО-6)3,84 (3 Н, с), 3,86 (3 Н, с), 6,81 (1 Н, д,1,8), 7,08 (2 Н, шс), 7,41 (1 Н, д,1,8), 7,50(1, д,1,7 Гц), 7,4-7,6 (2 Н, м), 8,14 (1, шс), 8,25 (2 Н, с), 8,73 (1, дд,1,3 Гц,8,3 Гц), 9,92 (1,шс), 10,07 (1 Н, шс), / 1209 (1), 1231 (М), 1128 (М-3),У.Ф. (Н 2) п.м.мах (Е 1 1 см) 307 (435), 231 (932). 8,8-(карбонил-бис(иминометил-4, 2-пилкбнилимино-(-метил-4,2-пиррол)карбонилиминобис(1,6 нафталиндисульфоновая кислота), тетранатриевая соль,8,8-(кбнил-би(иминметил-4,2-пирролкарбонилимино-(-мтил-4,2-пиррол)карбонилиминобис(2,6-нафталиндисульфоновая кислота), тетранатриевая соль,8,8-(кбнил-би(иминмтил-4,2-пирролкарбониимино-(-мтил-4,2-пиррол)карбонилиминобис(3,6-нафталиндисульфоновая кислота), тетранатриевая соль. Пример 2. 8,8-(карбонил-бис(иминометил-4,2-пирролкарбонилимино-(-метил-4,2-пиррол)карбонилиминобис(1,3,5-нафталинтрисульфоновая кислота), гексанатриевая соль (-26605). К раствору гидрохлорида 8-(минометил-4,2-пирролкбонилимино(-метил-4,2-пиррол)карбонилимино). (1,3,5-нафталинтрисульфоновой кислоты тринатриевой соли) (2,19 г, 3 М) в воде (60 мл) и диоксане (15 мл) добавляли, размешивая, ацетат натрия (0,984 г, 12 мМ). Смесь охлаждали до 8 С ледяной баней,а затем по капле в течение 1 часа добавляли 20-ный раствор фосгена в толуоле (3 мл,6 мМ), разбавленном 9-тью мл диоксана. Полученную смесь размешивали при 8 С в течение 2 часов. Растворители выпаривали в вакууме, а остаток растворяли в метаноле. После фильтрации солей, фильтрат выпаривали, а остаток хроматографировали на колонке с силикагелем, элюируя смесью метиленхлорида, метанола и воды (60404), в результате чего получали 0,82 г целевого соединения. ИК (КВг) см.-13440 шир., 1640, 1590, 1190, 1030 ЯМР (ДМСО-6)3,80 (3 Н, с), 3,83 (3 Н, с), 6,80 (1 Н, д), 7,06 (2 Н, м), 7,40 (1, д), 7,88 (1 Н, д), 7,99 (1 Н,д), 8,02 (1 Н, шир.с), 8,57 (1 Н, д), 9,33 (1 Н, д), 9,91 (1 Н, шир.с), 12,29 (1 Н, шир.с),- / 1411, - - Н, 1389, М- -УФ (Н 2 О) нммах (Е 1 1 см) 311 (266), 233 (551). Аналогичным способом могут быть получены следующие соединения 8,8-(карбонил-бис(иминометил-4,2-пирролкарбонилимино(-метил-4,2-пиррол)карбонилиминобис(1,4,6-нафталинтрисульфоновая кислота), гексанатриевая соль,8,8-(карбонил-бис(иминометил-4,2-пирролкарбонилимино(-метил-4,2-пиррол)карбонилиминобис(2,4,6-нафталинтрисульфоновая кислота), гексанатриевая соль,8,8-(карбонил-бис(карбонилметил-4,2-пирролкарбонилимино(-метил-4,2-пиррол)карбонилиминобис(1,3,6-нафталинтрисульфоновая кислота), гексанатриевая соль (-26752). ЯМР (ДМСО-6)3,84 (3 Н, с), 3,88 (3 Н, с), 6,81 (1 Н, Д,1,8), 7,07 (1 Н, д,1, 8), 7,11 (1 Н, д,1,8),7,42 (1, д,1,8), 7,87 (1 Н, д, 1,9), 8,06 (1 Н, д, 1,9), 8,12 (1 Н, шс), 8,33 (1 Н, д, 1,9), 8,54 (1 Н,д, 1,9),9,93 (1, шс), 12,19 (1 Н,шс),УФ (Н 2 О) п.м.мах (Е 1 1 см) 309 (314), 235 (793) 8,8-(карбонил-бис(иминометил-4,2-пирролкарбонилимино(-метил-4,2-пиррол)карбонилиминобис(2,3,5 нафталинтрисульфоновая кислота), гексанатриевая соль,7,7-(карбонил-бис(иминометил-4,2-пирролкарбонилиминобис(1,3-нафталиндисульфоновая кислота), тетракалиевая соль,1 Н-ЯМР (200 МГц, М)3,86 (с, 3 Н), 6,98, 7,15 (дд,,9 Гц, 2 Н), 7,87 (м, 2 Н), 8,00 (д,1,7 Гц,1 Н), 8,17 (с, 1 Н), 8,22 (д,1,7 Гц, 1 Н), 8,90 (с, 1 Н), 10,08 (с, 1 Н). 7,7-(карбонил-бис(иминометил-4,2-пирролкарбонилимино)(-метил-4,2-иррлкбнилимино)(метил-4,2-пил)карбонилимино бис(1,3-нафталиндисульфоновая кислота), тетракалиевая соль,1 Н-ЯМР (200 МГц, )3,84, 3,86, 3,88 (три с, 9 Н), 6,80 (д,1,7 Гц, 1 Н), 7,05 (м, 2 Н), 7,20 (д,1,6 Гц, 1 Н), 7,25 (д,1,6 Гц, 1 Н), 7,34 (д,1,6 Гц, 1 Н), 7,87 (м, 2 Н), 7,80 (д,1,7 Гц, 1 Н), 8,16 (с, 1 Н), 8,21(д,1,7 Гц, 1 Н), 8,95 (с, 1 Н), 9,85, 9,99, 10,23 (три с, 3 Н). Пример 3. 8-(аминометил-4,2-пирролкарбонилимино(-метил-4,2-пирролкарбонилимино(1,3,5 нафталинтрисульфоновой кислоты тринатриевая соль), гидрохлорид,8-(нитрометил-4,2-пирролкарбонилимино(-метил-4,2-пиррол)карбонилимино(1,3,5 нафталинтрисульфоновой кислоты тринатриевую соль) (2,17 г 3 мМ) растворяли в смеси воды (120 мл) и 1 н НС (3 мл) и подвергали реакции восстановления в присутствии -катализатора (10 на угле, 900 мг) при давлении Н 2 50 фунт/кв.дюйм (345 кПа) в течение 3 часов. 8 2226 1 Катализатор отфильтровывали, а оставшийся раствор концентрировали в вакууме досуха, в результате чего получали 2,1 г целевого соединения. ИК (КВг) см-13440 шир.с, 1640, 1520, 1190, 1030,ЯМР (ДМСО-6)3,85 (3, ), 3,90 (3, ), 7,1 (3 Н, м), 7,4 (1 Н, д), 7,95 (2 Н, м), 8,60 (1, д), 9,35 (1 Н, д), 10,1(4 Н, шир.с), 12,3 (1, шир.с) Пример 4. 8-(нитметил-4,2-пирролкарбонилимино(-метил-4,2-пирролкарбонилимино(1,3,5-нафталинтрисульфоновой кислоты тринатриевая соль). К раствору гидрохлорида 8-(амино-(-метил-4,2-пиррол)карбонилимино) (1,3,5-нафталинтрисульфоновой кислоты тринатриевой соли) (1,824 г, 3 мМ) в воде (45 мл) и 1 н(1 мл) размешивали, добавляли ацетат натрия (0,492 г 6 мМ). Раствор охлаждали в ледяной бане при 5 С, после чего в него по капле в течение 1 часа добавляли (4-нитрометил-2-пиррол)карбонилхлорид (0,567 г 3 мМ) в диоксане (30 мл). Смесь размешивали в течение 1 часа при 5 С, подкисляли до рН 4 с помощью 1 н 1 и выпаривали в вакууме досуха. Остаток обрабатывали этилацетатом (300 мл) размешивали в течение 1 часа и фильтровали, в результате чего получали целевое соединение 2,1 г. ИК (КВг) см-1 3440 шир., 1650, 1520, 1305, 1195, 1030 ЯМР (ДМСО-6, 80 МГц)3,89 (3, ), 3,99 (3, ), 7,18 (1 Н, д), 7,46 (1 Н, д), 7,70 (1 Н, д), 8,02 (2 Н, м), 8,2(10 на угле, 800 г) при давлении водорода 50 фунтЮ/кв. дюйм (345 кПа) в течение 4 часов. Катализатор фильтровали и оставшийся раствор концентрировали в вакууме досуха, в результате чего получали 1,8 г целевого соединения. ИК (КВг) см-13440 шир.с, 1640, 1520, 1190, 1030,ЯМР (ДМСО-6)3,9 (3 Н, с), 7,11 (1, д), 7,29 (1, д), 8,04 (2 Н, м), 8,6 (1, д), 9,88 (1, д), 10,04 (3 Н,шир.с), 12,39 (1, шир.с). Пример 6. 8-нитро-(-метил-4,2-пиррол)карбонилимино)(1,3,5-нафталинтрисульфоновой кислоты тринатриевая соль). К раствору тринатриевой соли 8-амино-1,3,5-нафталинтрисульфоновой кислоты (1,347 г 3 мМ) в воде (45 мл),размешивая, добавляли ацетат натрия (0,492 г 6 мМ). Раствор охлаждали в ледяной бане при 5 С, после чего в течение 1 часа по капле добавляли раствор (4-нитрометил-2-пиррол) карбонилхлорида (0,943 г - 5 мМ) в диоксане (45 мл). Смесь размешивали при 5 С в течение 3 часов, подкисляли до рН 4 с помощью 1 н НС и выпаривали в вакууме досуха. Остаток обрабатывали этилацетатом (300 мл), размешивая в течение 1 часа, и фильтровали,в результате чего получали 1,7 г целевого соединения. ИК (ВКг) см-1 3440 шир., 1650, 1530, 1305, 1200, 1030 ЯМР (ДМСО-6)3,96 (3, ), 7,84 (1, д), 8,06 (2 Н, м), 8,15 (1 Н, д), 8,63 (1 Н, д), 9,4 (1 Н, д), 12,55 (1 Н,шир.с). Пример 7. 7,7-(карбонил-бис(иминометил-4,2-пирролкарбонил)-имино(-метил-4,2-пирролкарбонилимино)би(,3-нфтлиндисульфоновой кислоты), тетранатриевая соль (-26644). К раствору гидрохлорида 7-(аминометил-4,2-пирролкарбонилимино(-метил-4,2 пиррол)карбонилимино)(1,3-нафталиндисульфоновой кислоты дикалиевой соли (160 мг, 0,24 мМ) в воде (15 мл) и диоксане (10 мл), размешивая, добавляли ацетат калия (50 мг, 0,51 мМ). Затем при комнатной температуре в течение получаса по капле добавляли 20-ный раствор фосгена в толуоле (0,5 мл 1 мМ), разбавлением диоксаном 2 мл. Полученную смесь размешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Растворители выпаривали в вакууме, остаток хроматографировали на колонках с силикагелем, элюируя смесью метиленхлорида, метанола и воды (40406), в результате чего получали 90 мг целевого соединения. ИК (КВг) см-13450 шир., 1650, 1580, 1530, 1190, 1030 ЯМР (ДМСО-6)3,84 (3, ), 3,87 (3 Н, с),.6,80 (1 Н, д) 7,05 (1 Н, д), 7,18 (1, д), 7,33 (1 Н, д), 7,86 (2 Н, м),8,00 (1 Н, д), 8,16 (1 Н, шир.с), 8,21 (1 Н, д), 8,95 (1 Н, шир.с), 9,86 (1 Н, шир.с), 10,21 (1 Н, шир.с) УФ (Н 2 О) нммах (Е 1 - 1 см) 316,8 (371), 248,95 (444)- / 1273 , 1311 (К). Аналогичным образом могут быть получены следующие соединения 2226 1 Активность по САМ Соединения Доза (Н м/табл.) Активность ( от позитивных САМ) Физиологический раствор 026605 350 6026492 350 6526752 350 7126644 350 10026939 350 6327164 350 8027192 350 7727234 350 7127235 350 7127245 350 8727302 350 8327481 350 92 Активность рассчитывали по следующей формуле Государственный патентный комитет Республики Беларусь. 220072, г. Минск, проспект Ф. Скорины, 66.