Применение антагонистов центральных каннабиноидных рецепторов для регулирования аппетенции

ПРИМЕНЕНИЕ АНТАГОНИСТОВ ЦЕНТРАЛЬНЫХ КАННАБИНОИДНЫХ РЕЦЕПТОРОВ ДЛЯ РЕГУЛИРОВАНИЯ АППЕТЕНЦИИ(57) 1. Применение антагониста СВ 1-рецептора -пиперидин-5-(4-хлорфенил)-1-(2,4-дихлорфенил)-4-метилпиразол-3-карбоксамида, одной из его фармацевтически приемлемых солей или одного из их сольватов для получения лекарственного препарата для лечения нарушений, вызванных аппетенцией. 2. Применение по п. 1, отличающееся тем, что нарушением, вызываемым аппетенцией, является ожирение. 3. Применение по п. 2, отличающееся тем, что нарушением, вызываемым аппетенцией, является ожирение, связанное с инсулин-независимым диабетом. 4. Применение по п. 1, отличающееся тем, что нарушением, вызываемым аппетенцией, является зависимость от наркотических веществ. Настоящее изобретение касается нового применения антагонистов центральных каннабиноидных рецепторов или так называемых 1 рецепторов. В частности, изобретение касается использования антагонистов 1 рецепторов для получения лекарственных препаратов, используемых при лечении нарушений, вызываемых аппетенцией. Назначение лекарственных препаратов, используемых при лечении нарушений, вызываемых аппетенцией, состоит в регулировании желания потребления, в частности желания потреблять сахар, углеводы, алкоголь или лекарственные препараты и наркотики, а в целом - потреблять ингредиенты, усиливающие аппетит. Под нарушениями, вызываемыми аппетенцией, подразумевают следующее нарушения, связанные с каким-либо веществом и, в частности, со злоупотреблением в приеме вещества и/или зависимостью от вещества,нарушения, связанные с режимом питания, в особенности, приводящие к избыточному весу, независимо от их происхождения, например булимия, повышенное потребление сахара, не-инсулин-зависимый диабет. Под веществами понимают такие ингредиенты, усиливающие аппетит, как сахар, углеводы, алкоголь или лекарственные препараты и наркотики. 7486 1 2005.12.30 Далее настоящее изобретение касается использования антагонистов СВ 1-рецепторов для получения лекарственных препаратов, используемых при лечении булимии и ожирения, включая ожирение, связанное с диабетом типа(инсулин-независимого диабета),или в целом любой болезни, в результате которой пациент приобретает избыточный вес, и при лечении злоупотреблений лекарственными препаратами и наркотиками или зависимости от лекарственных препаратов и наркотиков. Дельта-9-тетрагидроканнабинол или 9- является главным активным ингредиентом, извлеченным из(, 1985, 84, . , ,, ). Действие каннабиноидов проявляется в результате взаимодействия специфических рецепторов с высокой степенью сродства, присоединяемых к -белкам. В настоящее время описаны два типа рецепторов СВ 1-рецепторы, которые преобладают в центральной нервной системе (.,, 1988, 34, 605-613), и СВ 2-рецепторы,которые присутствуют в иммунной системе (.,, 1985, 234, 784-791., 1992,,42, 736-742., , 1993, 365, 61-65). Определение характеристик этих рецепторов стало возможным благодаря развитию синтетических лигандов, например 55,940( . . ., 1988, 247, 1046-1051) и 55212-2 ( . . .,1993, 264, 1352-1363) и недавнему открытию селективного антагониста 1-рецептора 141716(. -.,., 1994, 350, 240-244). Семейства соединений, обладающих сродством к каннабиноидным рецепторам, были описаны в нескольких патентах или заявках на выдачу патента, в частности в заявке на выдачу Европейского патента ЕР-576 357, в которой описаны производные пиразола, и заявке на выдачу патента 96/02248, в которой описаны, в частности, производные бензофурана. В частности, -пиперидино-5-(4-хлорфенил)-1-(2,4-дихлорфенил)-4-метилпиразол-3 карбоксамид, также обозначаемый 141716, формулы 3 его фармацевтически приемлемые соли и их сольваты описаны в заявке на выдачу Европейского патента ЕР-656 354 как антагонисты центральных 1 - рецепторов.141716 А представляет собой гидрохлорид 141716. Известно, что дельта-9-тетрагидроканнабинол, международным незапатентованным названием которого является Дронабинол , используется при лечении анорексии, в частности у пациентов, страдающих СПИДом ( .., 1995, 10(2), 89-97) или раком ( . , 1994, 10(1), 14-18). Далее описано, что 141716 и его соли, которые являются антагонистами центральных каннабиноидных рецепторов, используют при лечении нарушений аппетита, в частности в качестве анорексигенных агентов, и при лечении нарушений, связанных с использованием психотропных веществ. Обычные анорексигенные агенты вызывают снижение аппетита, которое, как правило,не зависит от потребляемых пищевых продуктов. Неожиданно было обнаружено, что антагонисты СВ 1-рецепторов имеют специфическое свойство, действуя избирательно на потребление при нарушениях режима питания,связанных с веществами, усиливающими аппетит. Таким образом, введение антагониста 2 7486 1 2005.12.30 СВ 1-рецепторов дает возможность регулировать желание потреблять необязательные продукты питания, например избыток сахара, избыток углеводов, этилового спирта или лекарственных препаратов или наркотиков. Фактически, после проведения исследований на животных, было отмечено новое поведение животных исследования на животных обнаружили новое поведение животное больше не проявляет самопроизвольного желания потреблять ингредиент, например сахар или алкоголь, который обычно доставляет ему удовольствие. Такое отсутствие аппетенции также проявляется, когда животному предварительно вводят повышающий аппетит нейропептид, например нейропептид. Предметом изобретения является применение антагониста 1 рецептора -пиперидин-5-(4-хлорфенил)-1-(2,4-дихлорфенил)-4-метилпиразол-3-карбоксамида, одной из его фармацевтически приемлемых солей или одного из их сольватов для получения лекарственного препарата для лечения нарушений, вызванных аппетенцией. Нарушениями, вызванными аппетенцией, в рамках настоящего изобретения являются ожирение, в том числе, связанные с инсулин-независимым диабетом, и зависимость от наркотических веществ. Антагонисты 1-рецепторов, соответствующие задаче изобретения, представляют собой предпочтительно соединения формулы 1. 2- 2 и 3 - (С 1-С 4)алкил или, вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют насыщенный или ненасыщенный 5-10-членный гетероциклический радикал, который незамещен, монозамещен или полизамещен (С 1-С 3)алкилом или (С 1-С 3)алкокси- 4, 5, 6, 7, 8 и 9 - каждый независимо друг от друга - водород, галоген или трифторметил, если 1 - фтор, 4, 5, 6, 7, 8 и/или 9 могут также быть фторметилом,при условии что, по крайней мере, один из заместителей 4 или 7 - иной, чем водород и- 10 и 11 - каждый независимо друг от друга водород или (С 1-С 5)алкил, или 10 и 11,вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют гетероциклический радикал, выбранный из группы пирролидин-1-ил, пиперидин-1-ил, морфолин-4-ил и пиперазин-1-ил,который незамещен или замещен (С 1-С 4)алкилом, и их солями и сольватами. Антагонисты СВ 1-рецепторов также могут использоваться в сочетании с другим действующим началом для получения лекарственных препаратов, используемых при лечении нарушений, вызываемых аппетенцией, в частности при лечении нарушений режима питания при этом возможно использование фармацевтического состава, включающего антагонист СВ 1-рецептора в сочетании с соединением для регулирования нарушений обмена веществ, в частности агонист 3-адренергического рецептора, называемый в дальнейшем 3 агонист, а также фармацевтических составов, содержащих антагонист СВ 1-рецептора и регулятор нарушений обмена веществ, например, гиполипемического, гиполидемического или липолитического обмена. В частности фармацевтических составов, содержащих антагонист 1-рецепторов и 3-агонист. 3-агонисты, которые можно использовать согласно настоящему изобретению, представляют собой соединения формулы 3-- водород или метил, который незамещен или замещен карбоксилом или алкоксикарбонилом, в котором алкокси представляет собой (1-6),и их фармацевтически приемлемые соли, указанные в 0 211 721 иО 303 546 как кишечные спазмолитики. Среди соединений формулыпредпочтительными являются следующие соединения-(2)-7-метоксикарбонилметокси-1,2,3,4-тетрагидронафт-2-ил-(2)-2-(3-хлорфенил)2-гидроксиэтанамин, и их фармацевтически приемлемые соли, в частности, являются наиболее предпочтительными.-(2)-7-Этоксикарбонилметокси-1,2,3,4-тетрагидронафт-2-ил-(2)-2-(3-хлорфенил)-2-гидроксиэтанамин ( 58611) и его фармацевтически приемлемые соли являются наиболее предпочтительными, в частности, его соль с соляной кислотой,58611 А. Другими 3-агонистами, которые можно использовать согласно настоящему изобретению, являются соединения формулы- А - бензофуран-2-ил или фенил, который незамещен или замещен одним или двумя атомами галогена или (1-4)алкилом или трифторметилом- функциональная группа, выбранная из следующих групп гидроксил (1- С 6)алкокси (С 2-С 6)алкенилокси (С 2-С 6)алкинилокси (С 3-С 8)циклоалкокси (С 3-С 8)циклоалкил(С 1 С 6)алкокси бензилокси фенокси меркапто (С 1-С 6)алкилтио (2-6)алкенилтио (С 2 С 6)алкинилтио (С 3-С 8)циклоалкилтио (3-С 8)циклоалкил(С 1-С 6)алкилтио бензилтио фенилтио (С 1-С 6)алкилсульфинил (С 2-С 6)алкенилсульфинил (С 2-С 6)алкинилсульфинил 7486 1 2005.12.30 нилсульфонил (С 3-С 8)циклоалкилсульфонил (С 3-С 8)циклоалкил(С 1-С 6)алкилсульфонил бензилсульфонил фенилсульфонил циано нитро амино, который незамещен или замещен одним или двумя идентичными или различными радикалами, выбранными из группы(1-С 6)алкил, (С 2-С 6)алкенил, (С 2-С 6)алкинил, (С 3-С 8)циклоалкил, (3-С 8)циклоалкил(С 1 С 6)алкил, бензильные и фенильные группы карбоксил, алкоксикарбонил, в котором алкокси представляет собой (1-6) (2-С 6)алкенилоксикарбонил (С 2-С 6)алкинилоксикарбонил (3-С 8)циклоалкоксикарбонил (С 3-С 8)циклоалкил(С 1-С 6)алкоксикарбонил бензилоксикарбонил феноксикарбонил или карбамоил, который незамещен или замещен на амино-группы одним или двумя идентичными или различными радикалами, выбранными из группы (С 1-С 6)алкил, (С 2-С 6)алкенил, (2-С 6)алкинил, (С 3-С 8)циклоалкил, (С 3-С 8)циклоалкил(С 1-С 6)алкил, бензильные и фенильные группы- группа , выбранная из следующих групп (1-6) алкил, замещенный функциональной группой (С 2-С 6)алкенил, замещенный функциональной группой (С 2-С 6)алкинил,замещенный функциональной группой фенил(С 1-С 6)алкил, замещенный на фениле (С 1 С 6)алкилом или функциональной группой фенил(С 2-С 6) алкенил, замещенный на фениле(С 1-С 6)алкилом или функциональной группой фенил(С 2-С 6)алкинил, замещенный на фениле (1-С 6)алкилом или функциональной группой бензил, замещенный на фениле (1 С 6)алкилом или функциональной группой и фенил, который незамещен или замещен (С 1 С 6)алкилом или функциональной группой, причем функциональная группа - как упомянуто выше- группа , в которой- как упомянуто выше ипредставляет собой водород или как упомянуто выше для , илии , вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют группу, выбранную из пирролидино, пиперидино и морфолино групп- группа , в которой- как упомянуто выше ипредставляет собой водород или как упомянуто выше для , илии , вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют группу, выбранную из пирролидино, пиперидино и морфолино групп- группа 2, в которой- как упомянуто выше и- водород или как упомянуто выше для , илии , вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют группу, выбранную из пирролидино, пиперидино и морфолино групп-- водород галоген (С 1-С 6)алкил функциональная группа, как упомянуто выше группа ,как упомянуто выше группа ,как упомянуто выше или группа , в которой- как упомянуто выше и- водород или как упомянуто выше для , илии , вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют группу, выбранную из пирролидино, пиперидино и морфолино групп-- прямая связь или атом кислорода-и , взятые вместе, образуют метиленовую группу, произвольно замещенную алкоксикарбонилом, в котором алкокси представляет собой (1-6) этиленовая группа произвольно замещена оксо-группой или 1,3-пропиленовой группой-- водород или (С 1-С 6)алкил и их фармацевтически приемлемые соли, обозначенные в 0 255 415 как кишечные спазмолитики. Другие 3-агонисты, которые также можно применять согласно настоящему изобретению, представляют собой соединения формулы-- водород, (С 1-С 4)алкил, (С 1-С 4)алкокси, фенил, нитро, атом галогена или трифторметил-- водород, (С 1-С 4)алкил, (С 1-С 4)алкокси, фенил, нитро или атом галогена илиивместе представляют собой группу или -2-2-2-2-,и-- водород, атом хлора, гидроксил или группа , в которойпредставляет собой(С 1-С 4)алкил, который незамещен или замещен гидроксилом, (С 1-С 4)алкокси, (С 1-С 4)алкоксикарбонилом, карбоксилом или (С 3-С 7)циклоалкилом (С 3-С 7)циклоалкилом или (С 2 С 4)алканоилом,и их фармацевтически приемлемые соли, обозначенные в 0 436 435 как кишечные спазмолитики. Среди соединений формулы , -(2)-(6-гидрокси-1,2,3,4-тетрагидронафт-2-ил)метил-(2)-2-гидрокси-2-(3-хлорфенил)этанамин ( 59104), -(2)-(7-метокси-1,2,3,4-тетрагидронафт-2-ил)метил-(2)-2-гидрокси-2-(3-хлорфенил)этанамин (59119) и их фармацевтически приемлемые соли являются наиболее предпочтительными соединениями. Другие предпочтительные 3-агонисты, согласно настоящему изобретению, представляют собой соединение 35135, описанное в 23385 соединение 316243, описанное в 5 061 727 соединение 002, описанное в 218440 соединение 187257,описанное в 5 321 036 соединение 7114, описанное в 473 285 соединение 40-2148, описанное в . . . ., 1992, 55 (1, .), 249 - 251 и продукты, описанные в следующих патентах/заявках на выдачу патента 96/35671,96/35670, 96/16038,96/04233,95/33724,95/29159,659737,95/04047,516349,473285,23385,21636,7205,08198866,08165276,08157470, 96/16938,714883,96/04234,5 488 064,5 482 971,5 491 134,95/29159,95/33724,9409874,95/29903,5 461 163,95/25104,659737,07112958,95/8527,95/07284,07025756,95/03289,95/04047, 95/01170,94/29290,5 373 020,06293664,94/12166 и 5 451 677. Для применения в качестве лекарственных препаратов соединение антагониста 1 рецептора, отдельно или в сочетании с 3-агонистом, должно быть приготовлено в виде фармацевтического состава. В фармацевтических составах, согласно настоящему изобретению, для орального,подъязычного, подкожного, внутримышечного, внутривенного, трансдермального, местного или ректального введения активное начало, отдельно или в сочетании с другим активным началом, можно вводить животным и людям в унифицированных формах введения, смешанных с обычными фармацевтическими носителями. Соответствующие унифицированные формы введения включают оральные формы, например таблетки, желатиновые капсулы, порошки, гранулы и растворы или суспензии, которые принимают орально,под язык и за щеку (подъязычные и трансбуккальные формы введения), аэрозоли, имплантаты, подкожные, внутримышечные, внутривенные, внутриносовые или внутриглазные формы введения и ректальные формы введения. В фармацевтических составах, согласно настоящему изобретению, активное начало или активные начала, как правило, выражают в унифицированных дозах. Унифицированная доза содержит от 0,5 до 1000 мг, предпочтительно от 1 до 500 мг и предпочтительно от 2 до 200 мг антагониста СВ 1-рецептора на унифицированную дозу для ежедневного введения. В случаях, когда два активных начала связаны, унифицированная доза содержит от 0,5 до 600 мг, предпочтительно от 1 до 400 мг и предпочтительно от 2 до 200 мг состава антагониста СВ 1-рецептора и от 0,5 до 600 мг, предпочтительно от 2 до 400 мг и предпочтительно от 10 до 250 мг другого активного начала, главным образом 3-агониста. Если твердый состав изготавливают в форме таблеток, то смачивающее вещество, например лаурилсульфат натрия, можно добавлять к микронизированному или немикрони 6 7486 1 2005.12.30 зированному активному началу и смешивать все с фармацевтическим наполнителем, например кремнеземом, крахмалом, лактозой, стеаратом магния, тальком или т.п. Таблетки можно покрывать сахарозой, различными полимерами или другими соответствующими веществами, или же их можно обрабатывать иначе для обеспечения непрерывной или задержанной активности для непрерывного поступления заранее определенного количества активного начала. Препарат в форме желатиновых капсул получают путем смешивания активного начала или активных начал с разбавителем, например гликолем или сложным эфиром глицерина,и заключают полученную смесь в мягкие или твердые желатиновые капсулы. Препарат в форме сиропа или эликсира может содержать активное начало или активные начала вместе с подслащивающим веществом, которое является предпочтительно некалорийным, метилпарабеном и пропилпарабеном в качестве антисептиков, ароматизатором и соответствующим красителем. Водно-дисперсивные порошки или гранулы могут содержать активное начало или активные начала, смешанные с диспергаторами или смачивающими веществами, или с суспендирующими агентами, например поливинилпирролидоном или поливидоном, а также с подслащивающими веществами или вкусовыми корректорами. Ректальное введение осуществляют, используя свечи, которые изготавливают со связующими компонентами, тающими при ректальной температуре, например маслом какао или полиэтиленгликолем. Парентеральное введение осуществляют, используя водные суспензии, изотонические физиологические растворы или впрыскиваемые стерильные растворы, содержащие фармакологически совместимые диспергаторы и/или растворяющие агенты, например пропиленгликоль или бутиленгликоль. Таким образом, для получения водного раствора для внутривенного введения можно использовать косольвент, например, спирт, в частности, этиловый спирт или гликоль, в частности, полиэтиленгликоль или пропиленгликоль, и гидрофильный сурфактант, в частности, 80. Для получения масляного раствора для внутримышечного введения активное начало можно растворять с триглицеридом или сложным эфиром глицерина. Трансдермальное введение можно осуществлять, используя повязки в мультиламинарной форме или с резервуаром, в котором активное начало находится в спиртовом растворе. Активное начало или активные начала также можно изготавливать в виде микрокапсул или микросфер, желательно с одним или более носителями или добавками. Активное начало или активные начала также можно изготавливать в форме комплексов с циклодекстрином, например -, - или -циклодекстрином, 2-гидрокси-пропил-циклодекстрином или метилциклодекстрином. Среди форм с непрерывным выделением препарата, используемых при длительном лечении, можно применять имплантаты. Их можно получать в форме масляной суспензии или в форме суспензии микросфер в изотонической среде. Согласно другому аспекту изобретения, антагонист СВ 1-рецепторов и регулятор нарушений обмена веществ, главным образом 3-агонист, можно вводить одновременно, последовательно или в течение периода времени при лечении нарушений аппетенции, в частности, при лечении нарушений режима питания. Далее изобретение касается набора препаратов для лечения нарушений, вызываемых аппетенцией, путем введения одновременно, последовательно или в течение периода времени антагониста СВ 1-рецепторов и регулятора нарушений обмена веществ, главным образом 3-агониста, в котором набор препаратов упомянутого антагониста СВ 1-рецепторов и упомянутого регулятора нарушений обмена веществ, в частности упомянутого 3-агониста, расположены в отдельных сегментах и желательно в различных упаковках. В частности, упомянутый набор препаратов содержит -пиперидино-5-(4-хлорфенил)1-(2,4-дихлорфенил)-4-метилпиразол-3-карбоксамид, одну из его фармацевтически прием 7 7486 1 2005.12.30 лемых солей или один из их сольватов, и -(2)-7-этоксикарбонилметокси-1,2,3,4-тетрагидронафт-2-ил-(2)-2-(3-хлорфенил)-2-гидроксиэтанамин или одну из его фармацевтически приемлемых солей. Согласно другому аспекту, изобретение также касается метода лечения нарушений,вызываемых аппетенцией, в частности способа лечения нарушений режима питания, который заключается во введении субъекту, нуждающемуся в лечении, (терапевтически) эффективного количества антагониста 1-рецептора, как указано выше. В частности, антагонист СВ 1-рецептора можно использовать в сочетании с регулятором нарушений обмена веществ, главным образом, 3-агонистом, как указано выше. Также антагонист 1-рецептора и регулятор нарушений обмена веществ можно вводить одновременно, последовательно или в течение периода времени. Опыт 1 Влияние 141716 А на потребление раствора сахарозы у крыс. Эксперимент выполняется согласно ., . ., 1993, 54, 877-880. Самцы крыс - весом от 190 до 210 г содержатся при нормальном световом цикле (от 7.00 до 19.00 часов) и свободно получают воду и пищу. В течение 6 дней, между 11.00 и 15.00 часами, пищу и бутылки с водой забирают, и крысам дают пить 5 раствор сахарозы. Крыс, поглощающих менее чем 3 г раствора сахарозы, устраняют. На седьмой день опыт проводят согласно следующей процедуре 9.00 изъятие пищи,10.00 оральное введение 141716 А,11.00 Т 0 введение бутылок, содержащих раствор сахарозы во взвешенном состоянии, Т 01 час, Т 02 часа, Т 03 часа, Т 04 часа измерение потребления сахарозы путем взвешивания бутылок. Как видно из результатов, приведенных в таблице 1, введение 141716 А значительно снижает потребление водного раствора сахара при дозе 0,3 мг/кг или выше нее. Тест 2 Влияние 141716 А на потребление раствора алкоголя (этилового спирта) мышами. Самцов мышей линии К 576 (-) в день их поступления в жилища для животных выдерживали при обратном цикле (ночь с 10.00 до 22.00) с 2 бутылками, заполненными водой. Через 1 неделю одну из бутылок с водой заменяли на бутылку, заполненную 10 -ным раствором алкоголя (этилового спирта) в течение 6 часов теста. Каждый день, за 30 минут перед установкой бутылки с алкоголем (этиловым спиртом), мышам вводили подкожно 141716 А. Количество этилового спирта и потребленной воды измеряли через 6 часов. Тест повторяли в течение 4 дней. Результаты показывают, что потребление этилового спирта снижается очень существенно для животных, проходящих лечение от 1,90,1 г для животного, не проходящего лечения, до 1,00,2 т для животного, получающего 3 мг/кг 141716 А потребление воды увеличивается параллельно от 1,10,1 до 1,60,3 г. Пример 1. Капсулы желатина, содержащие 1 мг дозы антагониста 1-рецептора, мг микронизированный 141716 1,00 кукурузный крахмал 51,00 моногидрат лактозы 103,33 поливидон 4,30 лаурилсульфат натрия 0,17 натрий карбоксиметил целлюлоза с поперечными связями 8,50 очищенная водадля влажной грануляции стеарат магния 1,70. Для 3 непрозрачная белая капсула желатина заполнена до 170 мг. 7486 1 2005.12.30 Пример 2. Капсулы желатина, содержащие 10 мг дозы антагониста 1-рецептора, мг микронизированный 141716 А 10,00 кукурузный крахмал 51,00 моногидрат лактозы 94,33 поливидон 4,30 лаурилсульфат натрия 0,17 натрий карбоксиметил целлюлоза с поперечными связями 8,50 очищенная водадля влажной грануляции стеарат магния 1,70. Для 3 непрозрачная белая капсула желатина заполнена до 170 мг. Пример 3. Капсулы желатина, содержащие 30 мг дозы антагониста СВ 1-рецептора, мг микронизированный 141716 30,00 кукурузный крахмал 51,00 моногидрат лактозы 74,33 поливидон 4,30 лаурилсульфат натрия 0,17 натрий карбоксиметил целлюлоза с поперечными связями 8,50 очищенная водадля влажной грануляции стеарат магния 1,70. Для 3 непрозрачная белая капсула желатина заполнена до 170 мг. Пример 4. Таблетки, содержащие 30 мг дозы антагониста СВ 1-рецептора, мг микронизированный 141716 30,00 моногидрат лактозы кукурузный крахмал 40,00 гидроксипропил метилцеллюлозы 6 сР 5,00 очищенная водадля влажной грануляции натрий карбоксиметил целлюлоза с поперечными связями 10,00 стеарат магния 2,00. Для готовой таблетки вес 200 мг. Пример 5. Таблетки, содержащие 30 мг антагониста СВ 1-рецептора и 200 мг 3-агониста, мг микронизированный 141716 30,0058611 А выраженный как основание 200,00 моногидрат лактозы поливидон 15,00 очищенная водадля влажной грануляции натрий карбоксиметил целлюлоза с поперечными связями 10,00 стеарат магния 5,00. Для готовой таблетки вес 500 мг. Пример 6. Таблетки, содержащие 10 мг антагониста СВ 1-рецептора и 100 мг 3-агониста, мг микронизированный 141716 10,0058611 выраженный как основание 100,00 кукурузный крахмал 30 моногидрат лактозы гидроксипропил метилцеллюлоза 6 сР 5,00 очищенная водадля влажной грануляции крахмал карбоксиметила натрия 6,00 стеарат магния 3,00. Для готовой таблетки вес 300 мг. 9 Таблица 1 Количество Потребление раствора сахарозы в граммах крыс 1 час 2 часа 3 часа 4 часа 8 11,332,50 17,744,00 22,504,83 28,345,01 6 5,181,61 9,182,12 12,494,47 16,103,95 6 3,271,40 3,611,40 5,652,23 7,432,81 6 2,951,20 5,411,33 6,962,15 8,582,92 Таблица 2 Лечение Количество Количество потребленного этило- Количество потребленмг/кг/подкожно мышей вого спирта, в граммах на 4 ной воды в граммах Носитель 20 1,90,1 1,10,1 0,1 10 1,40,2 1,10,3 0,3 10 1,30,2 1,10,3 Национальный центр интеллектуальной собственности. 220034, г. Минск, ул. Козлова, 20. 10