Твердая быстроразрушающаяся шипучая композиция для перорального введения и способ ее получения

(51)61 9/20, 9/46 НАЦИОНАЛЬНЫЙ ЦЕНТР ИНТЕЛЛЕКТУАЛЬНОЙ СОБСТВЕННОСТИ ТВЕРДАЯ БЫСТРОРАЗРУШАЮЩАЯСЯ ШИПУЧАЯ КОМПОЗИЦИЯ ДЛЯ ПЕРОРАЛЬНОГО ВВЕДЕНИЯ И СПОСОБ ЕЕ ПОЛУЧЕНИЯ(57) 1. Твердая быстроразрушающаяся шипучая композиция для перорального введения,содержащая в качестве активного компонента, чувствительного к действию оснований,селегилин или его фармацевтически приемлемую соль и шипучую основу, включающую один или более карбонатов щелочноземельных металлов, органическую пищевую кислоту и/или цитрат щелочного металла и, при необходимости, фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества. 2. Шипучая композиция по п. 1, отличающаяся тем, что она изготовлена в форме таблеток, гранулятов или саше, которые растворимы в подходящем количестве воды. 7524 1 2005.12.30 3. Шипучая композиция по п. 1, отличающаяся тем, что она изготовлена в форме буккальных или сублингвальных таблеток, вводимых непосредственно в ротовую полость. 4. Шипучая композиция по п. 1, отличающаяся тем, что в качестве шипучей основы она содержит карбонат кальция и/или карбонат магния и лимонную кислоту. 5. Шипучая композиция по п. 1 или 4, отличающаяся тем, что в качестве шипучей основы она предпочтительно содержит карбонат кальция и лимонную кислоту. 6. Шипучая композиция по п. 1 или 4, отличающаяся тем, что шипучая основа содержит до 15 мас.цитрата натрия. 7. Шипучая композиция по п. 1, отличающаяся тем, что дополнительно содержит витамин Е. 8. Шипучая композиция по п. 1, отличающаяся тем, что при низких дозах селегилина она содержит до 90 шипучей основы. 9. Шипучая композиция по п. 1, отличающаяся тем, что при высоких дозах селегилина она содержит 30-70 мас.шипучей основы. 10. Шипучая композиция по п. 1, отличающаяся тем, что она изготовлена в форме шипучих таблеток малого размера, содержащих 5-10 мг селегилина- и 1200 мг шипучей основы. 11. Шипучая композиция по п. 1, отличающаяся тем, что она изготовлена в форме буккальных таблеток, содержащих 1-10 мг, предпочтительно 5-10 мг, селегилина- и 50-500 мг шипучей основы. 12. Шипучая композиция по п. 1, отличающаяся тем, что в качестве фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ она содержит красители, сахара и подсластители, такие как сахароза, ксилит, -глюкоза, сорбит, маннит, лактоза, аспартам,натрийсахарин, ацесульфам или цикламат натрия. 13. Способ получения шипучей композиции по п. 1, включающий раздельное гранулирование карбоната кальция и/или карбоната магния и органической пищевой кислоты, к которой предпочтительно добавляют селегилин, высушивание гранулятов и перемешивание. 14. Способ получения шипучей композиции по п. 13, отличающийся тем, что для достижения высокой гомогенности селегилин фиксируют на нейтральном носителе. 15. Способ получения шипучей композиции по п. 14, отличающийся тем, что в качестве носителя используют лактозу, сахарозу, сорбит, маннит, крахмал, пектин или целлюлозу. Изобретение относится к твердым быстроразлагающимся формам введения лекарственных средств в виде шипучих композиций для веществ, чувствительных к основаниям,прежде всего селегилина, и способам их получения. Селегилин, (1-фенилизопропил)метил-2-пропиламин, или его фармацевтически приемлемые соли используют в виде таблеток при терапии болезни Паркинсона. В патентной литературе описано множество форм введения селегилина. Формы для чрескожного введения, в том числе в форме пластыря, описаны в патентах и заявках 404807,406488,509761,591432,593807,617515,94/23707,647137, 683668,95/18603,655900,96/02239. В европейском патенте 582186, в публикации международной заявки 96/01612 и патенте США 5484608 описаны лекарственные формы для контролируемого высвобождения селегилина, например, в форме таблеток, в патенте США 5128145 описана осмотическая система высвобождения, а в публикации международной заявки 96/22435 описана обычная пероральная композиция высвобождения. Предметом заявки, опубликованной 96/12472, является липосомальной состав,включающий селегилин в качестве активного компонента. 2 7524 1 2005.12.30 Формы для трансбуккального и подъязычного введения описаны в публикации международной заявки 97/17067. В публикации международной заявки 95/07070 описаны шипучие композиции, в состав которых включены по крайней мере две различные пищевые кислоты, чтобы исключить выпадение нерастворимого осадка три-кальцийцитрата, который образуется при растворении шипучих композиций. В публикации международной заявки 93/00886 описаны шипучие таблетки с удовлетворительной стабильностью при хранении, например, для таких чувствительных к щелочам активных компонентов, как ацетилцистеин, каптоприл и миноксидил. Такие шипучие таблетки содержат твердую пищевую органическую кислоту в качестве кристаллического носителя, карбонат или бикарбонат щелочного металла и соль кислоты с щелочным металлом. На кристаллы носителя наносят два слоя. Первый слой состоит из другой кислоты, отличающейся от кислоты кристаллического носителя, а второй слой содержит соль щелочного металла одной из двух кислот. Селегилин неустойчив в шипучих композициях, содержащих основания. Не удается обеспечить устойчивость селегилина и с помощью многослойных композиций. Карбонаты и бикарбонаты щелочных металлов являются более сильными основаниями по сравнению с карбонатом щелочноземельного металла, такого как карбонат кальция. Для чувствительного к действию оснований селегилина в настоящее время не известны приемлемые шипучие композиции. В связи с неустойчивостью селегилина (как показано на фиг. 1) все до сих пор известные композиции такого рода оказались неудачными. Терапевтическое лечение различных заболеваний, особенно у пожилых людей, предусматривает очень частый и в ряде случаев продолжительный прием лекарственных средств. У пациентов с болезнью Паркинсона прием лекарств осложнен из-за сильного тремора,затрудняющего последующий прием жидкости. Существуют такие проблемы при приеме таблеток у больных дисфагией. В связи с этим существует потребность в новых твердых, быстроразлагающихся формах введения, прежде всего в шипучих композициях в виде растворимых таблеток, трансбуккальных таблеток или растворимых гранулятах, которые обеспечат более удобный прием (лекарственных средств), например, пожилым людям. Задачей изобретения является разработка нового типа терапевтических шипучих композиций для селегилина и других лекарственных средств, чувствительных к действию оснований. Композиции в виде растворимых таблеток прежде всего могут быть использованы для комбинированного применения с другими растворимыми таблетками, содержащими, например, -дофа или бенсеразид, согласно европейскому патенту 521388. Предметом изобретения является твердая быстроразрушающаяся шипучая композиция для перорального введения, содержащая в качестве активного компонента,чувствительного к действию оснований, селегилин или его фармацевтически приемлемую соль и шипучую основу, включающую один или более карбонатов щелочноземельных металлов, органическую пищевую кислоту и/или цитрат щелочного металла и, при необходимости, фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества. Шипучая композиция может быть изготовлена в форме таблеток, гранулятов или саше, которые растворимы в подходящем количестве воды, либо в форме буккальных или сублингвальных таблеток, вводимых непосредственно в ротовую полость. В предпочтительном варианте шипучая композиция в качестве шипучей основы содержит карбонат кальция и/или карбонат магния и лимонную кислоту, предпочтительно содержит карбонат кальция и лимонную кислоту. Шипучая основа содержит до 15 мас.цитрата натрия и дополнительно может содержать витамин . При низких дозах селегилина шипучая композиция содержит до 90 шипучей основы, при высоких дозах селегилина она содержит 30-70 мас.шипучей основы. 3 7524 1 2005.12.30 В предпочтительном варианте изобретения шипучая композиция изготовлена в форме шипучих таблеток малого размера, содержащих 5-10 мг селегилина- и 1200 мг шипучей основы, или в форме буккальных таблеток, содержащих 1-10 мг, предпочтительно 5-10 мг, селегилина- и 50-500 мг шипучей основы. В качестве фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ шипучая композиция по изобретению предпочтительно содержит красители, сахара и подсластители, такие как сахароза, ксилит, -глюкоза, сорбит, маннит, лактоза, аспартам, натрийсахарин,ацесульфам или цикламат натрия. Другим объектом изобретения является способ получения шипучей композиции по изобретению, включающий раздельное гранулирование карбоната кальция и/или карбоната магния и органической пищевой кислоты, к которой предпочтительно добавляют селегилин, высушивание гранулятов и перемешивание. В предпочтительном варианте способа для достижения высокой гомогенности селегилин фиксируют на нейтральном носителе, предпочтительно в качестве носителя используют лактозу, сахарозу, сорбит, маннит, крахмал, пектин или целлюлозу. Шипучие композиции, включающие селегилин или его фармацевтически приемлемые соли, при попадании в воду или контакте со слюной выделяют углекислый газ (2) и образуют раствор или суспензию, которые обладают приятным вкусом в процессе приема. Преимуществом таких композиций является быстрое высвобождение активных компонентов, оказывающих быстрое лечебное действие. Прежде всего это относится к трансбуккальным таблеткам. Из предшествующего уровня техники известны шипучие композиции для многих активных компонентов и витаминов. Как правило, эти композиции включают средствоисточник образования 2 и средство, индуцирующее образование 2. В качестве источника образования 2 предпочтительно используют карбонаты или гидрокарбонаты щелочных металлов, такие как карбонат или гидрокарбонат натрия. Композиции, содержащие карбонаты щелочноземельных металлов, относятся главным образом к минеральным препаратам. В качестве средства, индуцирующего образование 2, используют пищевые органические кислоты или их соли, которые присутствуют в твердой форме и могут быть смешаны с активным компонентом и другими вспомогательными материалами с образованием гранулятов или таблеток, не вызывая при этом преждевременного образования 2. Пищевыми органическими кислотами являются, например, винная кислота, яблочная кислота, фумаровая кислота, адипиновая кислота, янтарная кислота, аскорбиновая кислота, малеиновая кислота и лимонная кислота. Фармацевтически приемлемые кислые соли представляют собой доступные в твердой форме соли многоосновных кислот, у которых имеется по крайней мере еще одна кислотная функциональность, такие как дигидрофосфат натрия или динатрийгидрофосфат или соответствующий цитрат. Активные компоненты присутствуют в шипучих композициях либо в виде легко растворимых соединений, либо они растворяются за счет образования соли при растворении таблетки. Однако плохо растворимые вещества могут диспергироваться. Гидрохлорид селегилина обладает высокой чувствительностью к действию обычной шипучей основы, такой как бикарбонат натрия, карбонат натрия или гидроцитрат натрия,в присутствии органических пищевых кислот, таких как лимонная кислота или винная кислота. В таких типичных шипучих композициях происходит разложение селегилина на амфетамин, метамфетамин и деметилселегилин, а также возгонка активных компонентов. Следует отметить, что разложение с образованием вышеуказанных метаболитов происходит лишь частично. Большая часть селегилина возгоняется в присутствии оснований,прежде всего карбонатов щелочных металлов. Таким образом происходит значительная потеря активного компонента и лишь ничтожная его часть претерпевает метаболическую 4 7524 1 2005.12.30 трансформацию. Поэтому при хранении шипучих композиций с селегилином требования сохранения чистоты и количественного состава не выполняются, как показано на фиг. 2. Шипучие композиции на основе щелочноземельных металлов, согласно настоящему изобретению, обладают чрезвычайно высокой стабильностью. Предпочтительные варианты воплощения изобретения прежде всего включают в качестве шипучей основы карбонат кальция и лимонную кислоту. Преимущество таких форм состоит в том, что карбонат кальция под действием лимонной кислоты частично превращается в цитрат кальция. Незначительное содержание цитрата натрия не влияет на стабильность (селегилина). Однако содержание этого соединения не должно превышать 15 от общей массы шипучей композиции. При испытаниях в стрессовых условиях, при 40 С и влажности воздуха 75 , а также при комнатной температуре шипучие композиции, согласно изобретению содержащие селегилин, в значительной степени сохраняют свои характеристики (фиг. 3). Указанное свойство композиций по изобретению имеет большое значение, так как шипучие композиции должны быть хорошо защищены от влаги в процессе изготовления,расфасовки и хранения, в связи с чем процесс получения композиций обычно проводят в помещении с пониженной влажностью см. книгу ,(Био таблетки),(1966), стр. 115.книге(Фармацевтические прекомпозиции),(1988), утверждается, что главным механизмом,определяющим нестабильность ряда лекарственных веществ, является катализ в присутствии оснований. Обычно карбонат кальция используют в шипучих таблетках только при проведении кальциевой терапии, а не в качестве носителя лекарственного средства той или иной группы, при этом кальций не оказывает терапевтического воздействия. Таблетки с кальцием обычно используют для улучшения минерального обмена. В публикации международной заявки 95/07070 описан шипучий гранулят для получения фармацевтических составов на основе карбоната кальция и лимонной кислоты,причем лимонная кислота может быть частично (5-20 частей по массе) заменена на другую пищевую кислоту, например яблочную. Карбонат кальция применяют также в качестве вспомогательного вещества в фармацевтических технологиях, например в качестве дражирующего средства или наполнителя см. справочник ,(Справочник по вспомогательным веществам) (1989), третье издание. Шипучие композиции по настоящему изобретению позволяют получать готовые к употреблению растворы или суспензии с приятным вкусом предпочтительно объемом от 40 до 80 мл воды, которые легко принимать при треморе. Вышеуказанное относится также к гериатрическим пациентам. Шипучие составы для трансбуккального и подъязычного введения вносят непосредственно на слизистую ротовой полости. Шипучие таблетки малого размера содержат от 5 до 10 мг селегилина- и приблизительно 1200 мг шипучей основы, шипучие таблетки нормального размера содержат от 2000 до 7000 мг, а трансбуккальные составы от 50 до 500 мг шипучей основы. Трансбуккальные составы могут включать значительно более низкие дозы, например 1-5 мг селегилина. Шипучие композиции позволяют осуществлять комбинированный прием с другими активными компонентами, который часто бывает необходим при лечении болезни Паркинсона селегилином. Так, шипучие композиции с селегилином можно вводить больным в сочетании с другими растворимыми таблетками, прежде всего в сочетании с -дофа-бензеразидом или растворимыми таблетками, содержащими амантадин. 5 7524 1 2005.12.30 Возможно также лечение коктейлями, как описано в европейском патенте 521388. В этом случае по крайней мере два различных активных компонента растворяют или суспендируют в одном и том же объеме воды, а затем принимают вместе. Шипучие составы по изобретению можно назначать также вместе с другими активными компонентами, чувствительными к действию оснований, такими как эритромицин,кларитромицин, диазепам, ампициллин или фенобарбитал. Шипучие композиции по изобретению можно получать обычными способами, известными в предшествующем уровне техники. Например, кислоты и карбонаты гранулируют раздельно (влажное гранулирование), причем активный компонент добавляют предпочтительно в кислотный гранулят. После смешивания к тщательно высушенному грануляту добавляют растворимый замасливатель, такой как бензоат натрия или полиэтиленгликоль,и прессуют. Согласно другому способу, все компоненты-кислоты, карбонат и активный компонент перемешивают и нагревают в реакторе, например, до тех пор, пока не будет удалена вода,содержащаяся в кристаллогидрате лимонной кислоты, и образуется гранулят ( 95/13130). Для получения однородной массы необходимо повторное перемешивание. Затем гранулят быстро просеивают и тщательно сушат. Тщательное высушивание является необходимым условием, чтобы исключить постепенное разрушение таблеток за счет взаимодействия кислот с карбонатами. Для обеспечения быстрого высушивания используют, например, вакуумсушильный шкаф. Согласно другому варианту, композицию получают взаимодействием кислоты с основными компонентами с последующим высушиванием в вакууме. Высушенный гранулят смешивают с растворимым замасливателем для последующего прессования. Однако композицию можно таблетировать с использованием внешнего замасливателя. Из полученного по изобретению шипучего гранулята прессуют таблетки и им заполняют пакетики. Активный компонент, чувствительный к действию оснований, например селегилин,предпочтительно связывают с нейтральным носителем для достижения хорошей гомогенности. Для шипучих композиций по изобретению в качестве нейтрального носителя используют лактозу, сахарозу, сорбит, маннит, крахмал, пектин или целлюлозы. Другие вспомогательные вещества, такие как красители, сахара или подсластители, могут быть использованы для улучшения внешнего вида и/или вкусовых качеств водных растворов или суспензий, образующихся при разрушении шипучих таблеток. Красители можно использовать как для улучшения внешнего вида, так и для маркировки препаратов. Подходящими красителями для применения в фармацевтике являются,например, каротиноиды или хлорофилл. В качестве сахаров и подсластителей можно использовать сахарозу, ксилит, глюкозу, сорбит, маннит, лактозу, аспартам, а также натрийсахарин, ацесульфам или цикламат натрия. Следующие примеры представлены для более подробной иллюстрации настоящего изобретения, но не ограничивают область изобретения. Пример 1 Растворимая таблетка мг 10 96 248 522 4 100 15 995 СелегилинМдСО 3 3 Лимонная кислота Аспартам Молочный сахар Ароматизатор 6 7524 1 2005.12.30 Пример 2 Растворимая таблетка мг 10 310 620 7 10 53 1010 СелегилинКарбонат кальция Лимонная кислота Аспартам Ароматизатор Цитрат натрия Пример 3 Растворимая таблетка СелегилинКарбонат кальция Лимонная кислота Цикламат натрия Натрийсахарин Ароматизатор Краситель желтый 6 Пример 4 Растворимая таблетка Селегилин Карбонат кальция Лимонная кислота Аспартам Ароматизатор Цитрат натрия СелегилинКарбонат кальция Лимонная кислота Цикламат натрия Натрийсахарин Ароматизатор Маннит Аэросил КоллидонАспартам 7524 1 2005.12.30 Пример 6 Шипучий гранулят Селегилин-НС Карбонат кальция Лимонная кислота Цикламат натрия Натрийсахарин Ароматизатор Маннит Аэросил Коллидон Аспартам Желтый 6 Цитрат натрия Селегилин МдСО 3 3 Лимонная кислота Аспартам Молочный сахар Ароматизатор Пример 8 Трансбуккальная таблетка мг 5 250 112 4 10 30 411 СелегилинКарбонат кальция Лимонная кислота Аспартам Ароматизатор Цитрат натрия Пример 9 Трансбуккальная таблетка СелегилинКарбонат кальция Лимонная кислота Цикламат натрия Натрийсахарин Ароматизатор Маннит Аэросил Коллидон Аспартам 7524 1 2005.12.30 Пример 10 Шипучий гранулят Эритромицин Карбонат кальция Лимонная кислота Цикламат натрия Натрийсахарин Ароматизатор Кукурузный крахмал Желтый 6 Пример 11 Шипучий гранулят Диазепам Мд 3 Карбонат кальция Лимонная кислота Аспартам Молочный сахар Ароматизатор Национальный центр интеллектуальной собственности. 220034, г. Минск, ул. Козлова, 20.