Способ дифференциальной диагностики злокачественной и доброкачественной опухоли кости нижней конечности

(51) МПК НАЦИОНАЛЬНЫЙ ЦЕНТР ИНТЕЛЛЕКТУАЛЬНОЙ СОБСТВЕННОСТИ СПОСОБ ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНОЙ ДИАГНОСТИКИ ЗЛОКАЧЕСТВЕННОЙ И ДОБРОКАЧЕСТВЕННОЙ ОПУХОЛИ КОСТИ НИЖНЕЙ КОНЕЧНОСТИ(71) Заявитель Государственное учреждение Республиканский научно-практический центр детской онкологии и гематологии(72) Авторы Бегун Игорь Васильевич(73) Патентообладатель Государственное учреждение Республиканский научно-практический центр детской онкологии и гематологии(57) Способ дифференциальной диагностики злокачественной и доброкачественной опухоли кости нижней конечности, заключающийся в том, что проводят допплерографическое исследование кровотока бедренных артерий обеих конечностей пациента,определяют для них величины объемных скоростей кровотока и индексов резистентности и при получении для больной конечности величины объемной скорости кровотока выше на 30 или более и величины индекса резистентности ниже на 15 или более чем для контрлатеральной конечности диагностируют злокачественную опухоль, а при получении для больной конечности величины объемной скорости кровотока выше на 22 или менее и величины индекса резистентности ниже на 14 или менее диагностируют доброкачественную опухоль. Изобретение относится к области медицины, в частности к ультразвуковой диагностике в онкологии, и может быть использовано в дифференциальной диагностике злокачественных и доброкачественных опухолей костей нижних конечностей. В детском подростковом возрасте наиболее часто диагностируют два вида злокачественных костных опухолей - остеогенную саркому и саркому Юинга. В структуре смертности подростков со злокачественными новообразованиями в Республике Беларусь за период 2001-2006 гг. злокачественные опухоли костей составили 171. Несмотря на все достижения, до настоящего времени в диагностике остеогенной саркомы и саркомы Юинга в практической сети допускается до 60 и более ошибок при первичном их распознавании 2. Порядка 70 поступивших в стационар больных имеют к моменту окончательной постановки диагнозастадию болезни. В 2008 г. в ГУ РНПЦДОГ поступило 7 больных с саркомой Юинга и остеогенной саркомой встадии при локализации процесса на нижних конечностях. В лучевой диагностике злокачественных новообразований 14984 1 2011.10.30 опорно-двигательного аппарата основную роль отводят способам, позволяющим визуализировать анатомическое расположение и структуру опухоли, ее взаимосвязь с окружающими тканями и органами, в первую очередь, рентгеновским и в ряде случаев ультразвуковым 3, 4. До настоящего времени в диагностике остеогенной саркомы и саркомы Юинга в практической сети допускается до 60-90 ошибок при первичном их распознавании 5-8. Известны три группы причин ошибочной рентгенодиагностики заболеваний скелета физико-технические факторы (до 60 ошибок), погрешности методики исследования (10 ) и неправильная трактовка врачом полученных данных (до 30 ). С помощью рентгенологического исследования возможна правильная постановка диагноза при костной опухоли в 68 случаев 9. В то же время, несмотря на изученный патогенез процесса, практические подходы к клинической оценке основных патофизиологических показателей, характеризующих нативное кровоснабжение опухоли и пораженной конечности, остаются слаборазвитыми до сих пор. На ранних этапах развития опухоли не создают своих собственных кровеносных сосудов и для получения питательных веществ и кислорода полагаются на сосудистые транспортные системы рядом расположенных тканей. Опухоли могут достичь размера 1-2 мм,получая питательные вещества путем простой диффузии. Они могут существовать длительный период на этом преваскулярном этапе статически, до того как включается ангионеогенез 10. Как только включается ангинеогенез, опухоль входит в сосудистую фазу, создаются условия для ее экспоненциального роста, и как результат - клинические проявления. Предполагают, что ангиогенез опухоли коррелирует с ее агрессивностью. Поскольку опухоль растет, продуцирование ангиогенных факторов приводит к развитию новых из уже существующих сосудов для питания опухоли, но эти новые сосуды не являются зрелыми нормально-функционирующими сосудами 11-16. В результате васкуляризация не является полностью функциональной, имеет неоднородное распределение и демонстрирует нерегулярные ветвления и артериовенозные шунты 12, 15, 16, что в сочетании с воздействием гуморальных факторов может сопровождаться изменением перфузии на фоне снижения резистентности циркуляторного русла опухоли и, очевидно, всего пораженного органа. Так как кровоток по магистральному сосуду зависит от градиента давления, а не от его абсолютной величины, пульсирующее давление обусловливает пульсирующий характер кровотока, то есть фазные изменение его скорости в различные периоды сердечного цикла. Однако скорость распространения пульсовой волны по сосудам эластичного типа превышает скорость кровотока. Поэтому в некоторых сосудистых регионах дистальное распространение пульсовой волны приводит к тому, что в какой-то момент времени давление в дистальном участке превышает давление в проксимальном отделе и вызывает обратный кровоток. Фазовый обратный ток крови обычно возникает в тех местах, где происходит сильное образование пиков пульсовой волны 17. Он характерен в том числе и для бедренных участков артериального русла, где артерии широки, но периферическое сопротивление кровотоку в покое значительное. Замечено, что в магистральном артериальном ложе пораженной злокачественной опухолью конечности обратный ток крови на протяжении пульсового цикла не возникает, т.е. при этом периферическое сосудистое сопротивление изменяется 18. Таким образом, особенности патогенеза злокачественного новообразования требуют клинической оценки основных патофизиологических показателей, характеризующих жизнедеятельность нативной опухоли, в первую очередь, ее кровоснабжение. Известен способ дифференциальной диагностики опухолей мягких тканей, щитовидной и молочных желез 19. Способ обеспечивает диагностику за счет уточнения функциональных особенностей сосудов новообразования. После допплерографического изучения кровотока в опухоли и вне ее в соседней области тканей проводят фармакологический 2 14984 1 2011.10.30 тест с нитромазью. Мазь наносят местно на кожу 0,25 мл (2 мази). Через 15-30 минут повторно измеряют допплерографические параметры кровотока опухоли и в неизменном участке тканей (относительно удаленном от новообразования) по оценке разницы между базисными и отмеченными после фармпробы показателями кровотока диагностируют злокачественную или доброкачественную опухоль, обращая внимание на индекс резистентности, минимальное изменение которого (менее 3 ) или отсутствие динамики его величины указывает на злокачественную природу патологического процесса. Недостатком способа является затруднение в получении допплерографических паттернов в случаях аваскулярной в пределах разрешения ультразвуковой диагностической аппаратуры опухоли, глубоко залегающей опухоли, а также при минимальном объеме мягкотканного компонента опухоли при костных новообразованиях. Известен также способ количественного определения кровотока злокачественных костно-мышечных новообразований по данным кинетики поглощения ими 99 Технетрила 20. Техника количественной оценки опухолевого кровотока по данным кинетики поглощения злокачественным новообразованием 99 Технетрила апробировалась в условиях использования динамической планарной сцинтиграфии на однодетекторной гамма-камере. Его недостатком является необходимость введения радиофармпрепарата, сопряженная с эквивалентными дозами облучения органов и тканей после внутривенного введения 99 Технетрила. Известен способ дифференциации злокачественных (нейрофибросаркома, липосаркома, хондросаркома) и доброкачественных опухолей опорно-двигательного аппарата при использовании сочетания цветового и энергетического допплера с импульсно-волновым 21. Авторы выделили четыре основных (стеноз, окклюзии, трифуркации, характерные сосудистые паттерны) и три малых признака (артериовенозные шунты, петлевой ход, величина индекса резистентности) характеризующих сосудистое русло непосредственно самой опухоли, которые оказались полезными в дифференциации доброкачественных и злокачественных поражений. При сравнении нескольких комбинаций сосудистых характеристик опухоли при сочетании любых двух основных признаков авторы приводят следующие результаты чувствительность 94 и специфичность 93 . Недостатками способа являются изучение только внутриопухолевого кровотока без референтного сопоставления регионарного кровоснабжения с контрлатеральным регионом затруднение в получении допплерографических паттернов в случаях аваскулярной в пределах разрешения ультразвуковой диагностической аппаратуры и/или глубокозалегающей опухоли, а также в случаях минимального объема мягкотканного компонента опухоли при костных новообразованиях субъективная оценка сосудистых паттернов (выраженная зависимость результатов от исследователя, его опыта и квалификации). Задачей, на решение которой направлено предлагаемое изобретение, является повышение эффективности диагностики злокачественной и доброкачественной опухоли кости нижней конечности на этапах поликлинически-амбулаторного обследования и оказания помощи больному в специализированных учреждениях с использованием безопасного,доступного и воспроизводимого неинвазивного способа исследования. Поставленную задачу достигают тем, что пациенту с жалобами на боли, ограничение функции нижней конечности, при подозрении на новообразование с целью дифференциальной диагностики злокачественного и доброкачественного характера поражения структурно-измененных костных тканей конечности по данным визуализирующих методов(рентгенологический, ультразвуковой) проводят допплерометрическое исследование и сопоставление параметров кровотока по общим бедренным артериям (ОБА) здоровой и больной конечностей. По величинам отклонений полученных данных для пораженной конечности (индекса резистентности и объемного кровотока) делают вывод о характере ее дистального поражения. 14984 1 2011.10.30 Предлагаемый способ ультразвуковой диагностики злокачественной и доброкачественной опухоли нижней конечности отличается от известных способов тем, что количественно сопоставляют гемодинамическое обеспечение всей пораженной конечности,оцененное проксимальнее зоны поражения, с таковым для контрлатеральной (непораженной) конечности. По данным проведенных нами исследований о повышенном гемодинамическом обеспечении пораженной конечности при злокачественных новообразованиях свидетельствуют 1. Изменения формы допплерограммы, характеризующиеся увеличением средней скорости за один пульсовой цикл для ОБА на фоне перераспределения линейной скорости кровотока на протяжении этого цикла (фиг. 1), где приведены допплерограммы кровотока по ОБА в режиме цветового и импульсно-волнового допплера у больного с локализацией опухоли на уровне нижней 1/3 бедренной кости слева для здоровой (а, в) и пораженной (б,г) конечности при злокачественной (верхний ряд изображений и доброкачественной опухоли (нижний ряд изображений) 2. Снижение индекса резистентности для ОБА по сравнению с контрлатеральной стороной, что свидетельствует о снижении резистентности дистального циркуляторного русла пораженной конечности 3. Увеличение объемной скорости кровотока по ОБА для пораженной конечности у больного по сравнению с аналогичным показателем здоровой конечности. При морфологически верифицированных злокачественных новообразованиях (саркома Юинга и остеогенная саркома - 28 детей и подростков) нижних конечностей наблюдали увеличение объемной скорости кровотока по ОБА для пораженной конечности у больных детей на 107,2739,64(фиг. 2), где приведено сопоставление относительных изменений объемного кровотокаи индекса резистентностидля ОБА при злокачественноми доброкачественномпоражении тканей конечности (17-28). С учетом 2 пределы колебаний составили 29,59 -184,96 по сравнению с аналогичным показателем здоровой конечности, а для доброкачественных образований (остеохондрома, остеобластома, остеоид-остеома, фиброзный кортикальный дефект, фиброзная дисплазия и др. - 18 детей и подростков)-0,5610,89(-21,90 -20,78 ). Аналогично для индекса резистентности выявлено снижение индекса резистентности для ОБА на 33,039,03(с учетом 2 пределы колебаний 15,32 -50,73 ) по сравнению с контрлатеральной стороной при злокачественном поражении и на 0,476,83-13,85)- 12,91 ) при доброкачественном процессе. Таким образом,определено, что у больных с установленными визуализирующими методами изменениями структуры костной ткани увеличение объемной скорости кровотока по ОБА пораженной конечности на 30 или более в сочетании со снижением индекса резистентности на 15 или более по сравнению с контрлатеральной стороной свидетельствуют в пользу злокачественности образования. Предлагаемый способ позволяет диагностировать перестройку гемодинамического обеспечения пораженной конечности у больного, когда клинические проявления неспецифичны, а радиологические находки имеют неопределенную трактовку. Высокую точность способа достигают путем применения методики серийного количественного сопоставления гемодинамического обеспечения и индекса резистентности для общей бедренной артерии пораженной конечности с таковыми для контрлатеральной (непораженной) конечности. Предложенный способ осуществляется следующим образом. В диагностический период, при обследовании больного с жалобами на нарушение функции и боли в конечности, для врача важно провести дифференциальную диагностику между злокачественным и доброкачественным характером ее поражения. Диагностическими признаками служат величины отклонений допплеровских показателей в сопоставлении с таковыми для непораженной конечности объемная скорость кровотока по общей бедренной артерии и индекс резистентности для общей бедренной артерии. Допплерогра 4 14984 1 2011.10.30 фическое исследование проводят при размещении линейного ультразвукового датчика 513 МГц проксимальнее зоны поражения тканей конечности в проекции общей бедренной артерии в области паховой складки. Нельзя допускать излишнего давления со стороны датчика на ткани исследуемой области, модифицирующего допплерографическую кривую. Допускается легкое равномерное касание площадки датчика, через тонкий слой ультразвукового геля, обеспечивающее адекватный акустический контакт. В режиме триплексного сканирования, при размещении контролируемого объема (размером не более 1/3 диаметра артерии) по центру сосуда и коррекции угла инсонации, получают устойчивый сигнал кровотока в артерии. Зафиксировав допплерограмму, проводят ее обработку в автоматическом либо в ручном режиме с расчетом индекса резистентности. Для формулы индекса резистентности (макс.-мин./макс.) в расчет берут минимальную диастолическую скорость кровотока в случаях наличия отрицательной фазы диастолической волны и конечную диастолическую скорость кровотока в случаях положительной фазы диастолической волны на протяжении пульсового цикла. На основании данных об усредненной линейной скорости кровотока на протяжении сердечного цикла и внутреннем диаметре общей бедренной артерии поочередно для правой и левой конечности по алгоритму ультразвукового аппарата рассчитывают объемную скорость кровотока. Увеличение объемной скорости кровотока по общей бедренной артерии больной конечности на 30 или более и снижение величины индекса резистентности на 15 или более по сравнению с контрлатеральной конечностью, полученные при абсолютном троекратном допплерографическом измерении, с учетом стабильности фракции сердечного выброса для бедренных артерий на протяжении исследования, позволяют диагностировать злокачественный характер дистального поражения. Разница в значениях объемной скорости кровотока 22 и менее и индекса резистентности 14 менее для здоровой и больной конечностей характерна для доброкачественного образования. Способ иллюстрируется следующими примерами. Пример 1. Больной К. 1992 г. рождения. Выписка из истории болезни 497. С декабря 2008 г. беспокоили боли в левом коленном суставе, было ограничение движения в суставе. Поступил в РНПЦДОГ с подозрением на объемное образование нижней трети левого бедра. 12.02.2009. Компьютерная томограмма левого бедра. В дистальной трети левой бедренной кости определяется краевая узурация 117 мм с нечеткими неровными контурами, заполненная мягкотканным содержимым. Утолщения кортикального слоя смежных участков,патологических мягкотканных образований не определяется. Заключение - краевой фиброзный дефект. Целесообразно проведение гистологической верификации. 10.02.2009. Остеостинциграфия с технецием. Очаги повышенного накопления радиофармпрепарата в проекции медиальной поверхности нижней трети левой бедренной кости- 1,3 см по длиннику - 190 . 12.02.2009. Допплерография общих бедренных артерий. При оценке допплерограмм кровотока по общим бедренным артериям отклонениедля правой конечности составило 2,9 , отклонениесоставило 9,9 по сравнению с левой конечностью. Вариации показателей гемодинамического обеспечения правой нижней конечности в пределах,характерных для доброкачественного образования. 13.02.2009. Открытая биопсия нижней трети левой бедренной кости. Гистологическое заключение 517-18 Фрагмент ткани опухоли без прилежащей костной ткани. По морфологической картине - остеобластома. Диагноз остеобластома нижней трети левой бедренной кости. Пример 2. Больной Г. 1996 г. рождения. Выписка из истории болезни 269. С ноября 2008 г. после травмы левого бедра беспокоили боли в левом коленном суставе, было ограничение 5 14984 1 2011.10.30 движения в суставе. 14.11.2008 с учетом данных рентгенографии, выполненной в Калинковичской ЦРБ, сделано заключение ушиб коленного сустава. 06.01.2009. Рентгенография в той же ЦРБ. Заключение контрактура левого коленного сустава. Направлен в Гомельскую областную клиническую больницу. 01.2009. По данным рентгенографии левого коленного сустава в ГОКБ заподозрена саркома бедра. 19.01.2009. Пересмотр компьютерных томограмм органов грудной полости и левого бедра в РНПЦДОГ. В легочной ткани множественные очаговые уплотнения (больше справа) размером до 15 мм. В дистальном метафизе левой бедренной кости определяется патологическая перестройка в виде уплотнения костно-мозгового канала, костнодеструктивных изменений, периостальной реакции, большого параоссального мягкотканного компонента с участками метапластического окостенения. Размеры 90115160 мм. 23.01.2009. Трепанобиопсия опухоли левой бедренной кости. Гистологическое заключение 324-330 - фрагменты остеосаркомы 3 трепан костной ткани с ростом опухоли. 28.01.2009. Остеостинциграфия с технецием. Очаги повышенного накопления радиофармпрепарата в проекции дистального метафиза левой бедренной кости (22 см по длиннику) с переходом на большеберцовую кость. Диагноз остеосаркома дистального метадиафиза левой бедренной кости с переходом на коленный сустав. Множественные метастазы в оба легких, костный мозг.стадия. 30.01.2009. Допплерография общих бедренных артерий. Для кровотока по левой общей бедренной артерии уменьшениесоставляет 31 , увеличениесоставляет 96 по сравнению с правой конечностью. Значения показателей гемодинамического обеспечения левой нижней конечности характерны для злокачественного новообразования. Пример 3. Больная П. 1996 г. рождения. Выписка из истории болезни 500. 05.05.2007 травма правой голени. 18-20.06.2007 находилась в ДХО Брестской ДОКБ с подозрением на остеомиелит. Направлена в РНПЦДОГ с подозрением на опухоль правой большеберцовой кости. 15.06.2007. Пересмотр рентгенограмм коленных суставов. Рентгенологическая картина остеосаркомы (остеобластический тип) правой большеберцовой кости. Рекомендовано КТ исследование. 21.06.2007. Компьютерная томограмма правой конечности. Определяется патологическая перестройка костной структуры проксимального метадиафиза правой большеберцовой кости в виде распространенных мелкоочаговых костно-деструктивных изменений,остеосклеротического уплотнения, разволокнения коркового слоя в верхнем отделе диафиза. Нежная мелко-игольчатая периостальная реакция, небольшой циркулярный параоссальный мягкотканный компонент до 6 мм. Размеры зоны изменений 4455110 мм. 26.06.2007. Остеостинциграфия с технецием. Очаг повышенного накопления радиофармпрепарата в проекции проксимального метафиза правой большеберцовой кости 240 . 22.06.2007. Допплерография общих бедренных артерий. При оценке допплерограмм кровотока по общим бедренным артериям увеличениедля правой конечности составило 2,3 , увеличениесоставило 10 по сравнению с левой конечностью. Вариации показателей гемодинамического обеспечения правой нижней конечности в пределах,характерных для доброкачественного образования. 22.06.2007 открытая биопсия верхней трети правой большеберцовой кости. 05.07.2007. Гистологическое заключение 2913-20. Участки фиброзной ткани с сосудами и нервами,участки костной ткани с очаговыми инфильтратами, преимущественно гранулоцитарными и плазмоцитарными с единичными остеокластами без признаков атипии. Встречаются участки, напоминающие остеохондрому. 6 14984 1 2011.10.30 Диагноз фиброзная дисплазия верхней трети правой большеберцовой кости. Пример 4. Больной Н. 1995 г. рождения. Выписка из истории болезни 356. С января 2008 г. беспокоили боли в левом коленном суставе, было ограничение движения в суставе. Обследовался по месту жительства. После рентгенографии левой бедренной кости переведен в РНПЦДОГ. 15.05.2008 компьютерная томограмма левой конечности в РНПЦДОГ. В дистальном метафизе левой бедренной кости определяется патологическая перестройка в виде очагово-деструктивных изменений на фоне неравномерного уплотнения и спикулообразной периостальной реакции. Отмечается циркулярный параоссальный мягкотканный компонент в поперечнике 6080 мм и протяженностью 120 мм. КТ признаки больше в пользу остеосаркомы дистального метафиза левой бедренной кости. 20.05.2008. Допплерография общих бедренных артерий. Для кровотока по левой общей бедренной артерии уменьшениесоставляет 36 , увеличениесоставляет 107 по сравнению с правой конечностью. Гемодинамическое обеспечение левой нижней конечности характерно для злокачественного новообразования. 21.05.2008. Гистологическое заключение 1635-39 (открытая биопсия опухоли) саркома Юинга. Костный мозг без признаков опухолевого поражения. 22.05.2008. Остеостинциграфия с технецием. Очаги повышенного накопления радиофармпрепарата в проекции дистального метафиза левой бедренной кости 230 . Диагноз саркома Юинга нижней трети левой бедренной кости.стадия. Отличительными признаками предлагаемого способа являются отсутствие необходимости применения фармпрепаратов и отсутствие необходимости полноценной качественной и количественной оценки сосудистого ложа мягкотканного компонента костной опухоли, что не всегда выполнимо из-за методических особенностей ультразвукового диагностического исследования. Преимущества данного способа заключаются в том, что способ, обеспечивая 100 визуализацию предмета исследования (кровоток по ОБА) и не требуя специальных навыков врача ультразвуковой диагностики, позволяет провести достаточно быстро, с высокой информативностью дифференциальную экспресс-диагностику злокачественных и доброкачественных новообразований костей конечности уже на этапе первичного обращения пациента за медицинской помощью. Способ разработан в ГУ НПЦДОГ и прошел клиническую апробацию у 44 пациентов с положительным результатом. Чувствительность и специфичность способа составляют 9627 из 28 опухолей и 941 из 18 образований соответственно. Таким образом, предлагаемый способ позволяет эффективно определить симптомы(направленные изменения индекса резистентности и объемного кровотока) злокачественного поражения кости нижней конечности при основных нозологических формах (саркома Юинга и остеогенная саркома) и доброкачественных опухолях у детей и подростков. Источники информации 1. Савва Н.Н. и др. Злокачественные новообразования у детей Республики Беларусь. Минск ГУ РНМБ, 2008. - С. 184. 2.-// . . 14984 1 2011.10.30 5. Кушлинский Н.Е. Гормоны и аутопаракринные факторы роста в лечении и прогнозе остеогенной саркомы // //-// 1997. - С. 3. 6. Скотников В.И., Хазов П.Д. Дифференциально-диагностическое значение изменений мягких тканей при злокачественных опухолях костей и остеомиелите // Клиническая хирургия. - 1981. -5. - С. 30-32. 7. Наджмитдинов Н.Н., Туйджанев Х.И. Об ошибках в диагностике опухолевидного остеомиелита длинных трубчатых костей. - Ташкент, 1973. - С. 65-69. 8.-// . .. - 1983. - . 32. - . 6. - . 703-716. 9. Богданов А.В., Камарли З.П., Макимбетов Э.К., Омурбеков Т.О. Диагностика опухолевых и неопухолевых заболеваний костей у детей на современном этапе // Вестник Кыргызско-Российского Славянского университета. - Электрон ресурс. - 2002. - Т. 2.4. Режим доступа ////2002/4/ 10.,.// . - 1990. - . 11. - . 1. - . 3-10. 11.,.// . - 2000. - . 407. - . 6801. - . 249-257. 12.,.// . . - 2001. . 19. - . 11. - . 1029-1034. 13..// . . . . - 1971. . 285. - . 21. - . 1182-1186. 14.. .,,,,,, .. --,2001. - . 517-530. 15.,,,., .. - ,, 1999. - . 3-21. 16..// . . - 2002. - . 29. - . 16. - . 3-9. 17. Куликов В.П. Цветное дуплексное сканирование в диагностике сосудистых заболеваний. Новосибирск, СО РАМН, 1997. - С. 204. Электронный ресурс.-Режим доступа/////. 18.. . ,. ,,,,., . .,//. - 2004. - . 34. - . 614-619. 19. Патент 2154993 1, 1999. 20. Усов В.Ю. и др. Количественная оценка кровотока злокачественных опухолей костей и мягких тканей по данным динамической сцинтиграфии с 99-МИБИ // Медицинская визуализация. - 2003. -4. - С. 114-123. 21., ,,,,,,. . Национальный центр интеллектуальной собственности. 220034, г. Минск, ул. Козлова, 20. 9