Способ гормональной эстрогенной заместительной терапии, набор для гормональной эстрогенной заместительной терапии

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ ПАТЕНТНЫЙ КОМИТЕТ РЕСПУБЛИКИ БЕЛАРУСЬ СПОСОБ ГОРМОНАЛЬНОЙ ЭСТРОГЕННОЙ ЗАМЕСТИТЕЛЬНОЙ ТЕРАПИИ, НАБОР ДЛЯ ГОРМОНАЛЬНОЙ ЭСТРОГЕННОЙ ЗАМЕСТИТЕЛЬНОЙ ТЕРАПИИ(71) Заявитель ДЗЕ МЕДИКАЛ КОЛЛЕДЖ ОФ ХЭМПТОН РОУДС(73) Патентообладатель ДЗЕ МЕДИКАЛ КОЛЛЕДЖ ОФ ХЭМПТОН РОУДС(57) 1. Способ гормональной эстрогенной заместительной терапии, включающий введение женщине, нуждающейся в такой терапии, эстрогена в эффективном с точки зрения гормональной заместительной терапии количестве, отличающийся тем, что дополнительно вводят антипрогестин в количестве, эффективном для подавления вызываемого эстрогеном разрастания эндометрия и осуществления состояния аменореи без использования прогестина. 2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что антипрогестин вводят ежедневно. 3. Способ по п. 2, отличающийся тем, что введение осуществляется перорально. 4. Способ по п. 1, отличающийся тем, что эстроген и антипрогестин вводят ежедневно. 5. Способ по п. 1, отличающийся тем, что введение антипрогестина осуществляют перорально. 4052 1 6. Способ по п. 1, отличающийся тем, что с каждым приемом вводят от 0,5 до 10 мг антипрогестина ежедневно. 7. Способ по п. 6, отличающийся тем, что вводимое количество составляет от 1 до 5 мг. 8. Способ по п. 1, отличающийся тем, что введение антипрогестина осуществляется в режиме депо. 9. Способ по п. 1, отличающийся тем, что антипрогестин является антагонистом прогестинового рецептора. 10. Способ по п. 9, отличающийся тем, что антипрогестин представляет собой 486. 11. Способ по п. 1, отличающийся тем, что количество введенного антипрогестина сохраняет костноконсервирующее действие введенного эстрогена. 12. Способ по п. 1, отличающийся тем, что минимальная продолжительность введения гормонов составляет 20 дней. 13. Набор для гормональной заместительной эстрогенной терапии, включающий определенное количество таблеток, часть которых содержит эффективную с точки зрения гормональной заместительной терапии дозу эстрогена, отличающийся тем, что другая часть указанного количества таблеток содержит антипрогестин в дозе, которая подавляет вызываемое эстрогеном разрастание эндометрия и которое позволяет осуществить состояние аменореи. 14. Набор по п. 13, отличающийся тем, что каждая таблетка из первой части дополнительно содержит антипрогестин, а каждая таблетка из второй части дополнительно содержит эстроген. 15. Набор по п. 14, отличающийся тем, что каждая таблетка содержит антипрогестин в количестве от 0,5 до 10 мг. 16. Набор по п. 15, отличающийся тем, что каждая таблетка содержит антипрогестин в количестве 1 до 5 мг. 17. Набор по п. 16, отличающийся тем, что содержащийся в таблетках антипрогестин представляет собой 486. 18. Набор по п. 13, отличающийся тем, что количество антипрогестина в одной таблетке составляет от 0,5 до 10 мг. 19. Набор по п. 13, отличающийся тем, что количество антипрогестина в одной таблетке составляет от 1 до 5 мг. 20. Набор по п. 13, отличающийся тем, что антипрогестин является антагонистом прогестинового рецептора. Настоящее изобретение относится, в общем, к способу гормональной заместительной терапии. Более конкретно, оно относится к способу гормональной заместительной терапии, в котором количество эстрогена,эффективное с точки зрения эстроген-заместительной терапии, вводят женщинам, нуждающимся в такой терапии, и, кроме того, также вводят антипрогестин в количестве, подавляющем вызываемое эстрогеном разрастание эндометрия, предупреждая таким образом маточное кровотечение. В одних только Соединенных Штатах более чем 40 миллионов женщин вступили в их постклимактерические годы. Ожидаемый срок жизни женщины, достигшей ее последнего менструального периода, составляет около 28 лет, и исследование, проведенное в 1982 году, показало, что приблизительно у 75-85 этих женщин разовьются симптомы эстрогенного дефицита (., . . 37(1) 5-25, 1982). Одной из наиболее частых жалоб женщин, как следствие угасания деятельности яичников, являются приливы или вазомоторный симптомный комплекс. Он характеризуется внезапным приступом теплоты, как правило длящимся несколько минут, часто заметным по видимому покраснению и часто сопровождаемым головокружением, тошнотой, головной болью, учащенным сердцебиением и потоотделением. Показано, что адекватная добавка эстрогена приносит облегчение более чем 90 этих женщин. Существует много других постклимактерических симптомов хронического гипоэстрогенизма, к наиболее серьезным относится остеопороз и ишемическая болезнь сердца. Документально подтверждено, что 25 женщин старше 60 лет имели компрессионный перелом позвоночника как результат остеопороза, связанного с дефицитом эстрогена, и 50 женщин к 75 годам имеют переломы позвонков. Очень большой процент переломов костей тазобедренного сустава у престарелых может быть приписан, как причине, остеопорозу. В 1960 году исследование, проведенное в клинике Майо ( ), показало, что стоимость пребывания в больнице женщин вследствие переломов превышает один миллиард долларов в гд (., .., 150163,1980). Длительная эстроген-заместительная терапия является обычной для женщин в постклимактерическом возрасте, а также для женщин, имеющих по другим причинам дефицит эстрогена. Однако эта терапия более 2 4052 1 сложна для женщин, имеющих матку. Эстрогенная терапия связана с повышенной заболеваемостью раком эндометрия вследствие непрерывного беспрепятственного разрастания эндометрия, обусловленного эстрогеном. Регулярное введение прогестина тормозит непрерывную эстрогеновую стимуляцию эндометрия благодаря антипролиферативному действию и, видимо, в несколько раз уменьшает частоту заболевания женщин в постклимактерическом возрасте, принимающих эстроген, эндометриальной карциномой (., , /, 1992,12-24). Однако комбинация эстрогена и прогестина часто вызывает нежелательное маточное кровотечение, что уменьшает долю пациентов, соблюдающих режим и схему лечения. Также существует озабоченность относительно того, что кардиоваскулярные выгоды от эстрогена могли бы быть сведены к минимуму прогестинами (,, 1986). Тем не менее в настоящее время в гормональной заместительной терапии для женщин в менопаузе,имеющих матку, в основном применяются как последовательный, так и одновременный режим введения эстрогена плюс прогестина. Независимо от вышесказанного для лечения женщины без матки адекватно применяется один эстроген. Несмотря на вполне установленные общие преимущества, эстроген-плюс прогестин-заместительной терапии для женщин, имеющих матку, такая терапия заметно снижает долю пациентов, соблюдающих режим и схему лечения, из-за того, что это лечение часто вызывает страдания женщин от побочных действий, таких как непредсказуемое кровотечение и цикло-терапевтическое абстинентное менструальное кровотечение в течение некоторого времени в их жизни, когда многие женщины желали бы прекращения менструального кровотечения как нормального явления в менопаузе. Эти побочные действия, возможно придется испытать в течение всего периода лечения, которое может продолжаться весь остаток жизни. Удовлетворение пациентов и повышение доли пациентов, полностью соблюдающих режим и схемы лечения, значительно возросло бы, если бы удалось сохранить главные преимущества эстроген-заместительной терапии и одновременно подавить вызываемое эстрогеном разрастание эндометрия без маточного кровотечения. Наиболее близким к заявляемым способу гормональной эстрогенной заместительной терапии и соответствующему набору является способ гормональной эстрогенной заместительной терапии, включающий введение женщине, нуждающейся в такой терапии, эстрогена в эффективном, с точки зрения гормональной заместительной терапии, количестве, а также соответствующий набор 1. Однако данный способ не лишен описанных выше побочных нежелательных явлений. Природа изобретения, описываемого здесь, проистекает из антипролиферативного действия антипрогестина, т.е. его способности подавлять разрастание эндометрия во время гормональной заместительной терапии. Это антипролиферативное действие антипрогестинов как таковое - известно (., . ., 60156, 1986., . ., 52 1055, 1989., , 129312, 1992), но терапевтическая ценность этого действия (которое продолжается в течение минимального интервала в 20 дней) для гормональной заместительной терапии для женщин в менопаузе до сих пор не признана. Отсутствие утолщающегося (пролиферирующего) эндометрия, достигаемое введением антипрогестинов во время расширенной эстроген-заместительной терапии, уменьшило бы риск эндометриальной карциномы(который также уменьшается с помощью прогестинов), но в отличие от уменьшения риска, достигаемого с помощью прогестинов, устранило бы нежелательное вагинальное кровотечение, которое заметно уменьшает популярность этого вида лечения среди женщин в постклимактерический период. Более того, добавка эстрогена в комбинации с антипрогестином дает это преимущество без сведения к нулю костноконсервирующей эффективности, вытекающей из эстроген-заместительной терапии. Эти терапевтические преимущества достигаются без каких-либо осложнений, сопровождающих введение прогестина, которое в настоящем изобретении целиком и полностью исключено. В соответствии с этим задачей настоящего изобретения является предложение гормональной заместительной терапии, обладающей преимуществами эстроген-заместительной терапии и одновременно исключающей ее недостатки (побочные явления), а также набора для такой терапии. При этом способ гормональной заместительной терапии должен обеспечивать подавление вызываемого эстрогеном разрастания эндометрия без нежелательного маточного кровотечения и с сохранением преимуществ эстрогензаместительной терапии. Поставленная задача решается в предлагаемом способе гормональной эстрогенной заместительной терапии, включающем введение женщине, нуждающейся в такой терапии, эстрогена в эффективном, с точки зрения терапии, количестве, при котором дополнительно вводят антипрогестин в количестве, эффективном для подавления вызываемого эстрогеном разрастания эндометрия и осуществления состояния аменореи без использования прогестина. В предпочтительной форме выполнения изобретения антипрогестин вводят ежедневно, перорально, в количестве предпочтительно от 0,5 до 10 мг, наиболее предпочтительно от 1 до 5 мг за прием. Введение антипрогестина может осуществляться в режиме депо. Антипрогестин может являться антагонистом прогестино 3 4052 1 вого рецептора и может представлять собой 486. Количество введенного антипрогестина сохраняет костноконсервирующее действие введенного эстрогена. В предпочтительной форме выполнения изобретения эстроген и антипрогестин вводятся ежедневно перорально. Минимальная продолжительность введения гормонов составляет предпочтительно 20 дней. Поставленная задача решается также в предлагаемом наборе для гормональной заместительной терапии,включающем определенное количество таблеток, часть которых содержит эффективную, с точки зрения гормональной заместительной терапии, дозу эстрогена, при этом другая часть указанного количества таблеток содержит антипрогестин в дозе, которая подавляет вызываемое эстрогеном разрастание эндометрия и которое позволяет осуществлять состояние аменореи. В предпочтительной форме выполнения изобретения каждая таблетка их первой части дополнительно содержит антипрогестин, а каждая таблетка из второй части дополнительно содержит эстроген. При этом каждая таблетка содержит антипрогестин предпочтительно представляющий собой 486, в количестве предпочтительно от 0,5 до 10 мг, наиболее предпочтительно от 1 до 5 мг. Антипрогестин предпочтительно является антагонистом прогестинового рецептора. Изобретение поясняется с помощью фиг. 1, которая показывает зависимость маточного соотношения кальций/креатинин от эстрогена. Эстрогенный аспект изобретения аналогичен обычной эстроген-заместительной терапии. В соответствии с этим при осуществлении настоящего изобретения может быть использован любой известный эстрогенный материал, любая дозировка и любой способ, применявшийся до сих пор в обычной эстроген-заместительной терапии. Примеры эстрогенов, которые могут быть использованы, включают этинилэстрадиол и эстрадиол и их сложные эфиры, такие как ацетат, валерат или бензоат, местранол и сопряженные конские эстрогены. Эстроген вводят обычным способом любым путем, где он активен, например перорально или трансдермально. Большинство эстрогенов орально-активны, и этот путь введения поэтому предпочтителен. В соответствии с этим, формами введения могут быть таблетки, драже, капсулы или пилюли, содержащие эстроген и подходящий фармацевтически приемлемый носитель. Например, количество вводимого сопряженного конского эстрогена аналогично количеству, применяемому в обычной эстроген-заместительной терапии и в общем находится в пределах от 0,3 до 1,2 мг, предпочтительно от приблизительно 0,625 до 0,9 мг ежедневно. Определение эффективной дозы является рутинным занятием в фармацевтическом деле, принимая во внимание такие физические параметры, как вес,возраст и тому подобное, и лучше всего производится лечащим врачом-клиницистом. Применение лекарства может быть периодическим, как например на недельной основе, или непрерывным, как например на ежедневной основе. Последнее, т.е. ежедневный прием, предпочтительно, так как в этом случае пациенты с большей вероятностью будут соблюдать режим лечения и не забудут принять лекарство или не пропустят прием лекарства как, возможно, при периодической схеме приема. Антипрогестин может быть антагонистом прогестинового рецептора или фармацевтически подходящим агентом, противодействующим нормальной биологической активности прогестерона. Предпочтительным антипрогестином является антагонист прогестинового рецептора. Например, особенно подходящим для осуществления настоящего изобретения является 486. Примеры антипрогестинов, которые могут быть использованы в настоящем изобретении, включают 486 (миферпристон,, Париж патент США 4386085) онапристон ( А, Берлин Патент США 4780461) и стероиды, описанные в следующих патентных заявках Патент США 4609651, особенно соединение лилопристон (11-(4-диметиламинофенил)-17-гидрокси-17-(3-гидрокси-проп-1 ензил 4,9(10)эстрадиен-3-он заявка на патент США 06/827050, особенно соединения 11-(4-ацетилфенил)17-гидрокси-17-(1-пропинил)-4,9-эстрадиен-3-он и 11-(4-ацетилфенил)-17-гидрокси-17-(3-гидрокси 1(2)-пропенил)-4,9-эстрадиен-3-он заявка на патент США 07/283632 опубликованная заявка на Европейский патент ЕР-А 04042831 и другие антипрогестины, например патент США 4891368. Антипрогестин может вводиться любыми средствами, признанными и практикуемыми в фармацевтике. Например, подходящий антипрогестин может быть приготовлен так, что он может вводиться перорально,через кожную бляшку для трансдермального всасывания, содержаться внутри инертной матрицы, которая имплантируется в тело и находится в состоянии пролонгированного действия или интравагинально в матрице, которая медленно выделяет антипрогестин (такой имплантат раскрыт в патентах США 4957119 и 5088505 и т.п.). Фармацевтические составы, содержащие антипрогестин и подходящий носитель, могут быть твердыми лекарственными формами, включающими таблетки, капсулы, облатки, шарики, пилюли, порошки или гранулы лекарственными формами местного применения, включающими растворы, порошки, жидкие эмульсии,жидкие суспензии, полутвердые составы, мази, пасты, кремы, гели или желе и пены лекарственными формами парентерального применения, включающими растворы, суспензии, эмульсии или сухой порошок, содержащие эффективное количество антипрогестина, как заявлено в настоящем изобретении. Из уровня тех 4 4052 1 ники известно, что активный ингредиент, антипрогестин, может содержаться в таких составах в дополнение к фармацевтически приемлемым разбавителям, наполнителям, дезинтеграторам, связующим, смазывающим веществам, поверхностно-активным веществам, гидрофобным носителям, водорастворимым носителям,эмульгаторам, буферам, увлажнителям, смачивателям, солюбилизаторам, консервантам и т.п. Средства и способы введения известны в фармацевтической практике, и специалист может обратиться к различным фармакологическим справочникам за информацией. Например, могут быть рекомендованы,,, ., 1979, 6 ,.,1980. Эстрогенный и антипрогестиновый компоненты в способах гормональной заместительной терапии, согласно изобретению, могут вводиться совместно, используя одни и те же или различные лекарственные формы или средства, например одну и ту же таблетку, или можно обеспечивать непрерывное поступление эстрогенового компонента с помощью имплантата или депо, а дополнительное количество антипрогестина вводить орально на периодической основе. Применение компонентов, составов и способов, согласно настоящему изобретению, для медицинских или фармацевтических целей, описываемых здесь, может таким образом быть осуществлено любыми клиническими, медицинскими или фармацевтическими способами и методами, известными специалисту в настоящее время или возможными в будущем. Фармацевтические составы могут быть предложены в форме набора, содержащего определенное количество таблеток, как правило, не менее приблизительно 20, предпочтительно кратное 7, например 28 таблеток,предназначенных для глотания каждый день подряд. Когда антипрогестин предназначен для периодического приема, то определенное количество, как правило, не менее трех, не соседних таблеток содержат антипрогестин, в то время как остальные таблетки являются плацебо. Там, где это удобно, набор может предоставлять эстроген и антипрогестин в одной и той же таблетке. Антипрогестин вводится в количестве, которое подавляет эстрогенную пролиферацию эндометрия. Это количество составляет, как правило, приблизительно от 0,005 до 1 мг/кг и предпочтительно приблизительно от 0,05 до 0,5 мг/кг, ежедневно в случае 486. Другие количества в миллиграммах могут оказаться подходящими в случае других антипрогестинов. Режим приема эстрогена и антипрогестина, отличные от ежедневных и/или такие, в которых дозировка эстрогена и антипрогестина периодически меняется, также находятся в пределах изобретения. Следует также понимать, что могут иметь место небольшие периодические кровотечения или пачканье на месячной или годовой основе. Другими словами, состояние аменореи (отсутствие кровотечения наподобие менструации), устанавливаемое в настоящем изобретении, является существенным, но не обязательно абсолютно полным. Соответствующее количество антипрогестина в практике настоящего изобретения, как и количество эстрогена может быть определено с использованием методов, признанных в фармацевтике, например получая кривые доза-ответ на приматах в качестве подходящих моделей и экстраполируя результаты на человека, экстраполируя от подходящих системили определяя эффективность в клинических испытаниях. Лечащий врач-клиницист, так же как в случае эстрогена, примет во внимание вес, возраст и другие физические и медицинские параметры, при определении соответствующей дозировки. Прием антипрогестина может быть или периодическим, например на недельной основе, или непрерывным, т.е. на ежедневной основе. Ежедневный прием предпочтителен, так как пациенты с большей вероятностью будут соблюдать режим лечения и не забудут принять лекарство или не пропустят прием лекарства,как, возможно, при периодической схеме приема. В случае антипрогестина 486 подходящая доза для человека при пероральном приеме составит приблизительно порядка от 0,5 до 10 мг на дозу, предпочтительно,приблизительно от 1 до 5 мг на дозу ежедневно. Это количество может быть уменьшено или увеличено в зависимости от режима приема лекарства и в зависимости от индивидуальных особенностей человека, получающего лечение. Дозировка меняется в зависимости от пути приема лекарства, и такие изменения могут быть определены при использовании известных методов. Для дальнейшей иллюстрации настоящего изобретения ниже приведены конкретные примеры. Следует,однако, понимать, что эти примеры являются только иллюстрацией и не ограничивают объем изобретения. Пример 1. Для целей этого исследования в качестве антипрогестина применяли 486, который вводили самкам обезьян, признаваемых в качестве подходящей модели для изучения человека. Тридцать взрослых самок обезьян(Масаса ), весящих от 3,1 до 5,2 кг и имеющих предположительно яичниковые, регулярные менструальные циклы, были помещены в отдельные клетки, и им давали пить и есть по потребности, за исключением периодов, когда собирали мочу. Мочу собирали после ночного голодания, при котором обезьянам давали дистиллированную питьевую воду, чтобы избежать загрязнения пищей и/или фекальными массами. Определение крови во влагалище проводилось путем ежедневного отбора мазков из влагалища между 6 и 9 часами утра, с использованием аппликатора с хлопчатобумажным наконечником, смоченным физиологическим раствором. Образцы крови и мочи получали в нача 5 4052 1 ле исследования, 10 дней спустя после хирургической двухсторонней овариэктомии, 30 дней после начала лечения, 60 дней после начала лечения и 90 дней после начала лечения. Обезьян случайным образом распределили по четырем группам. Пять обезьян были в группеи они составили контрольную группу обезьян с удаленными яичниками. Группасостояла из пятнадцати обезьян,которых лечили, вводя перорально по 0,15 мг сопряженных конских эстрогенов в день. Группабыла подразделена на три подгруппы по пять животных в каждой, и подгруппы лечили соответственно 30, 60 и 90 дней. Группусоставляли пять обезьян, которых лечили, вводя 0,15 мг сопряженных конских эстрогенов перорально в день и также давали по 0,5 мг антипрогестина 486 перорально в день в течение 90 дней. Группасостояла из пяти обезьян, которых лечили так же, как группу , за исключением того, что дозировка 486 была 10 мг. Все лекарства вводились через желудочный зонд между 6 и 9 часами утра. В табл. 1 сведены случаи кровотечения, либо абстинентной менструации, либо внезапного кровотечения,среди групп, получавших лечение. Введение одного эстрогена во всех случаях приводило к абстинентному кровотечению независимо от продолжительности лечения, и продолжительность кровотечения была сильно индивидуализирована, составляя в среднем от 5 до 6 дней, хотя начало и прекращение кровотечения приходилось на период почти в две недели после окончания введения сопряженного конского эстрогена. Внезапное кровотечение было пренебрежимо мало и непоследовательно во всех группах. Дополнительное введение антипрогестина в обоих дозировках заметно уменьшало кровотечение любого вида и, за исключением немногих случаев пачканья,состояние, приближающееся к аменореи, поддерживалось в течение двух недель после окончания лечения. Это особенно заметно при повышенных дозах. Отсутствие абстинентного кровотечения статистически представляло собой особый случай. Таблица 1 Эндометриальный статус во время лечения сопряженными конскими эстрогенами,с антипрогестиновой терапией или без таковой, у приматов с удаленными яичниками 1/ абстинентная менструация и внезапное кровотечение как показатель пролиферативного или атрофического состояния ткани Абстинентная менструация 4/ Число Пределы, выявособей ленные дни Случаи внезапного кровотечения 4/ Продолжительность абстинентного кровотечения 4/,дни х- только один день 93- только один день 96- только один день 95 1/ У обезьянбыли удалены яичники за 10 дней до начала лечения. 2/ СЕЕсопряженный конский эстроген, вводимый перорально ежедневно. 3/ АРантипрогестин,486, вводимый перорально ежедневно. 4/ Кровь во влагалище обнаруживалась ежедневными мазками. 5/ Значительное уменьшение абстинентного кровотечения (р 0,05). Данные, приведенные на фигуре, показывают острую зависимость маточного кальций/креатининового соотношения от достаточного физиологического снабжения эстрогеном. Применявшаяся дозировка сопряженного конского эстрогена была вполне достаточной для восстановления этого метаболического маркера 6 4052 1 на 30, 60 и 90 день почти до уровней, существовавших до начала лечения. Важно отметить, что добавление антипрогестина для достижения атрофического эндометриального статуса и аменореи не сводило на нет сильное благотворное действие эстрогеновой терапии. Последовательная тенденция, хотя статистически незначительная, показывает, что 486, возможно, снижал кальций/креатининовое соотношение даже еще больше, чем один сопряженный конский эстроген. Данные, полученные во время исследования, подтверждают, что антипрогестин, используемый в комбинации с эстрогеном, в режиме гормональной заместительной терапии повышал эффективность лечения. Они указывают на устранение менструаций, вызываемых циклическими лечебными схемами, без снижения защитных действий эстрогеновой терапии на острый кальциевый гомеостаз, как можно судить по мочеиспусканию. Аналогично эти данные говорят о том, что польза от эстрогена может быть сохранена в пределах тех дозировок антипрогестина, при которых достигается аменорея, без риска утраты благотворного влияния эстрогена на пролиферальные действия организма, включая коронарные сосуды, вагинальные ткани, температурную регуляцию гипоталамуса, дерматологические эффекты, настроенческие эффекты и т.п. Антипрогестин может противодействовать известной ассоциации между эстрогеновой терапией и риском получить рак груди тем, что введение антипрогестина может противодействовать зависимому от эстрогена росту опухоли и/или зависимому от прогестина росту опухоли. Примеры 2-9. Используя методы, описанные в примере 1, гормональное заместительное исследование повторяли со следующей комбинацией агентов Пример 2 3 4 эстронсульфат этинилэстрадиол эстропипат 11-нитроэстрадиол Антипрогестин онапристон лилопристон 11-(4-ацетилфенил)-17-гидрокси-17-(1-пропинил)-4,9-эстрадиен-3 он 11-(4-ацетилфенил)-17-гидрокси-17-(3-гидрокси-1(2)-пропенил)4,9-эстрадиен-3-он мифепристон онапристон лилопристон мифепристон В настоящем изобретении могут быть сделаны различные изменения и модификации, неизменяющие сущности изобретения и не выходящие за его пределы. Различные варианты изобретения, описанные и проиллюстрированные здесь, даны только как примеры и не ограничивают изобретение. Источники информации 1., . 111, . 15, 1989,. 127206. Государственный патентный комитет Республики Беларусь. 220072, г. Минск, проспект Ф. Скорины, 66. 7