Способ коррекции артериальной жесткости у пациента с ишемической болезнью сердца в постинфарктном периоде

(51) МПК НАЦИОНАЛЬНЫЙ ЦЕНТР ИНТЕЛЛЕКТУАЛЬНОЙ СОБСТВЕННОСТИ СПОСОБ КОРРЕКЦИИ АРТЕРИАЛЬНОЙ ЖЕСТКОСТИ У ПАЦИЕНТА С ИШЕМИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНЬЮ СЕРДЦА В ПОСТИНФАРКТНОМ ПЕРИОДЕ(71) Заявитель Учреждение образования Гродненский государственный медицинский университет(72) Авторы Пырочкин Александр Владимирович Пырочкин Владимир Михайлович Мойсеенок Андрей Георгиевич(73) Патентообладатель Учреждение образования Гродненский государственный медицинский университет(57) Способ коррекции артериальной жесткости у пациента с ишемической болезнью сердца в постинфарктном периоде, при котором пациенту на фоне проведения базовой терапии вводят ежедневно в течение 30 дней перорально в виде витаминного комплекса по 0,3 мг фолиевой кислоты, 5 мг пиридоксина, 100 мг аскорбиновой кислоты и 40 мг-токоферола, а также 0,2 мг селенометионина. Изобретение относится к области медицины, а именно к болезням системы кровообращения, и может применяться в клинической практике для лечения больных ишемической болезнью сердца, осложненной инфарктом миокарда (ИМ). Ранние стадии атеросклероза нередко сопровождаются появлением бессимптомных структурно-функциональных изменений артериальной стенки, проявляющихся нарушением эластических свойств магистральных артерий, что рассматривается одним из количественных критериев, определяющих смертность от сердечно-сосудистых заболеваний 1. Известно, что гипотензивная терапия способна уменьшать артериальную жесткость. Так, положительным влиянием на упруго-эластические свойства сосудов обладают иАПФ,особенно тканеспецифичные квинаприл, периндоприл, рамиприл, спираприл и фозиноприл 2, а также блокаторы рецепторов к ангиотензину- 1-го типа (эпросартан, валсартан) 3, используемые в клинике недостаточно из-за высокой стоимости курсового лечения. Известно применение блокаторов кальциевых каналов дигидропиридинового ряда(нитрендипин, исрадипин, лацидипин и амлодипин), которые положительно влияют на 17083 1 2013.04.30 артериальную жесткость 4. Однако их применение после перенесенного ИМ ограничено или противопоказано. Известно, что применение статинов (аторвастатин) за счет нормализации липидного профиля и замедление утолщения КИМ улучшают функциональное состояние сосудов 5,однако требует значимых экономических затрат со стороны пациентов, т.к. статины назначаются неопределенно длительно, из-за чего у пациентов снижена приверженность в приеме данной группы препаратов. Известен способ лечения ИБС с использованием -адреноблокаторов небиволола 6,применение которого приводит к увеличению выработкииз -аргинина, и карведилола 7, который способен уменьшить артериальную жесткость за счет своих антиоксидантных свойств при длительном приеме. Недостатком всех вышеуказанных способов лечения является отсутствие влияния перечисленных групп препаратов на уровень гомоцистеина (ГЦ), селенав плазме крови и степень риска развития окислительного стресса, что является важнейшими звеньями патогенеза повышения артериальной жесткости. Гипергомоцистеинемия (ГГЦ) стимулирует пролиферацию гладкомышечных клеток,что приводит к внутриполостному сужению сосудов и резкому повышению артериальной жесткости 8. Недостаточное потребление селена , способствующее развитию его дефицита в организме человека, относят к факторам риска болезней системы кровообращения ИБС, ИМ, первичной АГ, инсульта, кардиомиопатии и др. 9. ГГЦ снижает активность -зависимых глутатионпероксидаз (ГПО) и может индуцировать эффекторный селенодефицит, вызывая супрессию транскрипции ГПО в эндотелиальных клетках,что также подтверждено в исследования. Кроме того, при гипоселенемии наблюдается снижение продукции эндотелиоцитами простагландинов , -2,вследствие торможения циклооксигеназы и активация липооксигеназного пути в виде наработки 15-гидроксиэйкозатетраэноевой кислоты, может повышаться агрегация тромбоцитов и вазоконстрикция из-за переключения синтеза простациклина на тромбоксан. Все вышеперечисленное приводит к повышению артериальной жесткости. Между тем,специальные исследования содержанияв продуктах питания населения различных регионов Беларуси показали низкое поступление микроэлемента (в 4-5 раз ниже рекомендуемого ВОЗ суточного потребленияв 50 мкг в сутки) 9. Согласно рекомендациям гигиенических служб суточная норма потребления фолатов (ФТ) у взрослых в Беларуси составляет не менее 200 мкг. Фактическое потребление ФТ у большей части населения СНГ значительно ниже 200 мкг в сутки. Это объясняется относительно низким и нерегулярным (сезонным) потреблением продуктов, богатых ФТ (печень, салат, шпинат и т.д.), и отсутствием государственной системы витаминизации продуктов питания. Задача изобретения - расширить арсенал способов снижения артериальной жесткости у пациентов с ИБС в постинфарктном периоде путем коррекции дефицита микронутриентов и степени развития оксидативного стресса в составе комплексной патогенетической терапии. Поставленная задача решается путем назначения пациенту на фоне базовой терапии витаминного комплекса по 0,3 мг фолиевой кислоты, 5 мг пиридоксина, 100 мг аскорбиновой кислоты и 40 мг -токоферола, а также 0,2 мг селенометионина перорально ежедневно в течение 30 дней. Способ осуществляют следующим образом. Больному, перенесшему ИМ, в течение 30 дней ежедневно в дополнение к базисной терапии, включающей эналаприл, атенолол,ацетилсалициловую кислоту и нитраты по требованию, перорально назначают комплекс функционально связанных витаминов, состоящий из фолиевой кислоты - 0,3 мг, пиридоксина - 5 мг, аскорбиновой кислоты - 100 мг, -токоферола - 40 мг и селенометионина 0,2 мг. 17083 1 2013.04.30 Применение фолиевой кислоты и пиридоксина прежде всего связано со способностью эффективно снижать концентрации ГЦ в крови, усиливая активность метилтетрагидрофолатредуктазы (МТГФР) и выступая в качестве субстрата, -токоферол является синергистом , аскорбиновая кислота - водорастворимым антиоксидантом и способствует нормальному метаболизму . Оптимизация метионин-синтазной реакции может способствовать включениюиз селенометионина в специфические селенопротеины, а не в структурные белки организма. Все дозировки являются минимально достаточными суточными дозами для эффективного улучшения упруго-эластических свойств сосудистой стенки сонной артерии. Приводим доказательства возможности осуществления способа. Для клинической апробации предложенного метода проведено обследование 161 человека, в том числе 116 больных ИБС, перенесших ИМ (105 мужчин и 11 женщин) и 45 практически здоровых лиц. Средний возраст больных ИБС составил 50 (6,84) года. 97 человек перенесли- ИМ,19 - не- ИМ, у 77 (66 ) пациентов диагностирован ИМ передней стенки, у 38 (33 ) задней стенки левого желудочка. 85 больных (73 ) были обследованы через 1 месяц от начала ИМ. Остальные обследованные (31 человек (27 наблюдались с постинфарктным кардиосклерозом (ПИКЗ) с давностью ИМ от 0,6 до 3-х лет. У 84 пациентов (72 ) сопутствовала АГ - степени (по классификации ВОЗ/МОАГ, 1999). Критериями исключения из исследования были возникновение постинфарктной стенокардии, наличие АГст., хронической сердечной недостаточности выше 1 по Василенко-Стражеско и ФКпо , фибрилляции предсердий, сахарного диабета,хронической обструктивной болезни легких, хронической почечной недостаточности и анемического синдрома, обострения язвенной болезни желудка и/или 12-перстной кишки,а также прием мультивитаминных и антиоксидантных препаратов в течение 2-х предшествующих месяцев, предполагаемая низкая приверженность пациентов к лечению или отказ от участия в исследовании. Контрольную группу составили 45 практически здоровых лиц, средний возраст 49 (7) лет. Среди них было 37 мужчин (82 ) и 8 женщин (18 ) с отсутствием указаний на заболевания респираторной, сердечно-сосудистой системы, хронические заболевания желудочно-кишечного тракта и эндокринной системы. Лица этой группы жалоб на состояние здоровья в момент обследования не предъявляли. Методом случайной выборки часть пациентов были рандомизированы на 2 группы. На амбулаторном этапе пациенты 1-й группы (61) в течение 1 месяца получали в дополнение к базисной терапии эналаприлом, атенололом, ацетилсалициловой кислотой и нитратами по требованию 500 мгк фолиевой кислоты (29) или 300 мкг фолиевой кислоты в сочетании с 5 мг пиридоксина в сутки (32). 2 группа (27) в течение 1 месяца в дополнение к базисной терапии получала комплекс функционально связанных витаминов и селенометионина. Сформированные группы больных оказались полностью сопоставимы, так как статистически значимо не различались по возрасту, полу, локализации ИМ, частоте включения больных с ИМ и ПИКЗ, АГ, отягощенной наследственностью, курением, индексом массы тела,уровням высокочувствительного С-реактивного белка (вчСРБ), фибриногена, АСТ, АЛТ,показателям липидограммы и наличию гиперхолестеринемии, уровням ФТ, , ГЦ плазмы крови, частоте развития ГГЦ (0,05 для всех показателей). Проводилось изучение параметров жесткости общих сонных артерий по общепринятой методике с определением толщины КИМ ОСА, коэффициентов растяжимости (КР),эластичности (КЭ) и упругости (КУ) 10. Затем определяли содержание ФТ в плазме крови с помощью наборов радиоиммунного исследования - ( США). Общий ГЦ плазмы определяли реагентом (-7-21,34-) и сепарацией на изократической высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ) с небольшими модификациями.плазмы определяли методом электротермической атомной абсорбционной спектрофотометрии на 3 17083 1 2013.04.30 приборе 600 (-, США). Статистический анализ полученных данных проводился с помощью программного обеспечения 5.5,., США с применением непараметрических критериев проверки статистических гипотез. Значения изучаемых показателей представлены в виде среднего арифметического значения и стандартного отклонения, а особо асимметричные вариационные ряды - дополнительно в виде медианы и интерквартильного интервала 25-й 75-й процентиль. При сравнении независимых групп использовалсякритерий Манна-Уитни, зависимых - Т критерий Вилкоксона. Для сравнения групп по бинарному признаку - точный критерий Фишера. Достоверность различий в группах была принята при уровне статистической значимости 0,05 10. Полученные результаты (табл. 1) свидетельствуют, что исходный статуси ФТ был в обеих группах практически одинаков и характеризовался наличием выраженной гипоселенемии и умеренной ГГЦ. Таблица 1 Динамика показателей фолатного и селенового статуса в 4-й группе больных ИБС и практически здоровых лиц Гомоцистеин,Показатель, ед. изм. Референтная величина 100-110 10-14 8-10 14,58 6,24 9,32 2,41 Практически здоровые 78 14 15(33) лица,45 13 10 19 9,55 7,16 10,54 10,28 5,16 12,76 3,60 1 группа больных 58 12 43(70) ИБС, исходно,61 9 713 12,5 9,79 14,65 11,52 5,58 11,71 3,08 2 группа больных 57 13 20(74) ИБС, исходно,27 10 717 11,52 9,7 12,91 10,36 2,43 ч-з 1 м.,27 91 14 10(37) 10,03 9,10 11,80 Примечания- статистически значимые различия показателей с вероятностью ошибки 0,05 при сравнении со здоровым контролем- статистически значимые различия показателей с вероятностью ошибки 0,05 при сравнении исходных и конечных значений наиболее асимметричные вариационные ряды представлены дополнительно в виде 25-й 75-й процентили. Референтные данные определяют нормальный уровеньв плазме величиной 100110 мкг/л. Очевидное и значительное нарушение у обследованных больныхстатуса является отражением недостаточного потребления микроэлемента в регионе, однако есть основания полагать, что ИБС и в частности инфаркт миокарда вносят свой вклад в развитие дефицита . Это следует из достоверных различий между здоровыми лицами и пациентами с ИБС. Результаты эффективности комплексной терапии, проведенной в течение 1 месяца, показывают, что на фоне стабильного состояния обследованных больных наблюдалось значительное увеличение селенемии до субнормального уровня (91 (14) мкг/л). Следствием осуществляемой витаминотерапии явилось дополнительное снижение уровня гомоцистеина до значений в группе практически здоровых лиц. Улучшение биохимического статуса больных в постинфарктном периоде (табл. 2) сопровождалось отчетливой положительной динамикой упруго-эластических свойств ОСА. 17083 1 2013.04.30 Таблица 2 Динамика параметров жесткости общей сонной артерии, Медиана 25-й 75-й процентили Группы 0,16 0,95 0,80 1,10 - 0,90 0,70 1,15 0,95 0,80 1,075 0,99 0,90 0,70 1,15 0,07 0,56 0,077 0,090 КЭ, мм 2 Исх. 0,161 0,131 0,216 0,13 0,057 0,103 0,051 0,0153 0,074 0,177 мм рт.ст. 1 м. 0,41 0,0010,001 0,053 0,109 0,088 0,236 0,0054 0,0024 0,0029 Исх. 0,10 0,0045 0,0062 0,0017 0,0031 0,0015 0,0047 КР, мм рт.ст.-1 0,0023 0,0053 1 м. 0,47 0,002 0,001 0,0019 0,0033 0,0032 0,0062 6,237 6,241 Исх. 3,877 3,089 4,648 0,33 4,769 8,898 3,373 9,951 КУ,105 Н/м 2 6,758 1 м. 0,42 5,345 3,075 9,0 0,011 0,15 4,802 8,826 Примечания- статистически значимые различия показателей с вероятностью ошибки,0,05, по сравнению со здоровым контролем для критерия Манна-Уитни- вероятность ошибки для критерия Вилкоксона при сравнении исходных и конечных результатов в группах 1 - вероятность ошибки для критерия Манна-Уитни при сравнении 1-й и 2-й групп. В отличие от 1-й группы, во 2-й группе больных ИБС, получавших витаминоселеновый комплекс через 1 месяц улучшение растяжимости ОСА проявлялось увеличением КР на 56(0,002), КЭ - на 62(0,001), снижением КУ на 11(0,011). Нами не выявлено положительной динамики показателей жесткости ОСА в 1-й группе больных ИБС с перенесенным ИМ, получавших базисную патогенетическую терапию с дополнительным назначением фолиевой кислоты в дозе 500 мкг в сутки, или 300 мкг в сочетании с 5 мг пиридоксина на протяжении 1 месяца. Это связано с низкой тканевой специфичностью эналаприла и недостаточной селективностью атенолола, используемых в протоколе лечения, и согласуется с мнением других авторов, по данным которых применение эналаприла не позволяет эффективно улучшить функциональное состояние сосудов у больных ИБС, АГ, ХСН и СД 10. Следовательно, включение препаратов витаминов и нутрицевтика селенометионина,приводящее к нормализации селенемии, способствует улучшению эластических свойств ОСА. Сопоставление данных биохимических и функциональных исследований свидетельствует, что избранная схема комплексной терапии способствует оптимизации фолатного и селенового статуса, что, судя по данным функциональных исследований, безусловно повышает эффективность патогенетической терапии в периоде реабилитации больных, перенесших инфаркт миокарда. Приводим примеры, подтверждающие возможность использования данного способа улучшения упруго-эластических свойств общей сонной артерии (снижения артериальной жесткости) у больных в постинфарктном периоде. Пример 1. Больной И., 49 лет, поступил в отделение реабилитации областного кардиологического диспансера после перенесенного острого ИМ. Болеет ИБС около 3 лет. Объективный статус приглушениетона сердца, умеренное расширение относительной сердечной ту 5 17083 1 2013.04.30 пости влево. ЭКГ ритм синусовый, рубцовые изменения в заднедиафрагмальной области левого желудочка. Параметры жесткости ОСА диаметр - 6,5 мм, толщина КИМ ОСА 0,97 мм, КЭ ОСА - 0,084 мм 2/мм рт.ст., КРОСА - 0,0026 мм рт.ст.-1, КУ ОСА 7,720105 Н/м 2. Биохимические показатели крови ГЦ - 13,7 мкмоль/л, ФТ - 7,0 нмоль/л, - 48,5 мкг/л. В течение 1-го месяца после проведенной базовой терапии, включающей эналаприл, атенолол, ацетилсалициловую кислоту, у пациента не отмечено положительной динамики упруго-эластических свойств общей сонной артерии диаметр - 6,5 мм,толщина КИМ ОСА - 0,97 мм, КЭ ОСА - 0,088 мм 2/мм рт.ст., КР ОСА - 0,0027 мм рт.ст.-1,КУ ОСА - 7,680105 Н/м 2. Биохимические показатели крови Гц - 14,12 мкмоль/л, ФТ 7,8 нмоль/л,- 50,4 мкг/л. Пример 2. Больной П., 47 лет, поступил в отделение реабилитации областного кардиологического диспансера после перенесенного ИМ. Болеет ишемической болезнью сердца около 6 лет. Объективный статус приглушениетона сердца, умеренное расширение сердца влево. ЭКГ синусовый ритм, рубцовые изменения в заднедиафрагмальной области левого желудочка. Параметры жесткости ОСА диаметр - 6,4 мм, толщина КИМ ОСА - 0,98 мм,КЭ ОСА - 0,076 мм 2 /мм рт.ст., КР ОСА - 0,0025 мм рт.ст.-1, КУ ОСА - 7,790105 Н/м 2. Биохимические показатели крови ГЦ - 12,74 мкмоль/л, ФТ - 8 нмоль/л,- 60 мкг/л. Комбинированная терапия, включающая базовую, и витаминный комплекс, содержащий фолиевую кислоту, пиридоксин, аскорбиновую кислоту, селенометионин и -токоферол в течение 1 месяца оказали выраженное влияние на параметры жесткости ОСА диаметр 6,5 мм, толщина КИМ ОСА - 0,98 мм, КЭ ОСА - 0,112 мм 2/мм рт.ст., КР ОСА 0,0032 мм рт.ст.-1, КУ ОСА - 5,870105 Н/м 2 и биохимические показатели крови ГЦ 7,8 мкмоль/л, ФТ - 17,0 нмоль/л,- 100 мкг/л. Таким образом, в результате проведенных исследований установлено, что при использовании базовой терапии в сочетании с комплексом функционально связанных витаминов,содержащим фолиевую кислоту - 0,3 мг, пиридоксин - 5 мг, аскорбиновую кислоту 100 мг, -токоферол - 40 мг и селенометионина - 0,2 мг, в сутки в течение 30 дней происходит улучшение параметров артериальной жесткости общей сонной артерии, сопровождающееся нормализацией уровня гомоцистеина и селена в плазме крови. Способ несложен в исполнении и может использоваться в кардиологических и инфарктных отделениях стационаров и поликлиниках. Источники информации 1..-- // . - 2007. - . 115.- . 459-467. 2...-// . . . 2007. - . 21. - . 6. - . 423-429. 3. Кремкова М.М., Грачев А.В., Аляви Б.А. Сравнительная оценка влияния валсартана и лизиноприла на эндотелиальную функцию плечевой артерии у больных острым инфарктом миокарда с зубцом// Рос. кардиол. журн. - 2005. -1. - С. 55-59. 4. , .,.,.--// . - 2000. - . 35. - . 284-291. 5...// . - 2005. - . 178. - . 2. - . 359363. 17083 1 2013.04.30 6. Соболева Г.Н и др. Влияние 1-селективного блокатора небиволола на эндотелийзависимую дилатацию плечевой артерии и суточный профиль АД у больных гипертонической болезнью // Кардиология. - 2001. - Т. 41. -11. - С. 27-30. 7...-// .. - 2000. - . 140. - . 5. - . 753-759. 8.,.,.// . - 2003. - . 171. . 1. - . 83-86. 9. Зайцев В.А. и др. Гигиенические основы оценки селенового статуса населения Республики Беларусь // Вести Нац. академ. наук Бел. - 2006. -2. - С. 73-75. 10. Пырочкин А.В., Мойсеенок А.Г. Эффективность комбинированного применения функционально связанных витаминов и селена для коррекции дисфункции эндотелия и артериальной жесткости у больных ИБС с перенесенным инфарктом миокарда // Медицинские новости. - 2009. -14. - С. 77-81. Национальный центр интеллектуальной собственности. 220034, г. Минск, ул. Козлова, 20. 7