Способ лазерофореза лекарственного препарата пациенту через кожный покров и устройство для его осуществления

(51) МПК НАЦИОНАЛЬНЫЙ ЦЕНТР ИНТЕЛЛЕКТУАЛЬНОЙ СОБСТВЕННОСТИ СПОСОБ ЛАЗЕРОФОРЕЗА ЛЕКАРСТВЕННОГО ПРЕПАРАТА ПАЦИЕНТУ ЧЕРЕЗ КОЖНЫЙ ПОКРОВ И УСТРОЙСТВО ДЛЯ ЕГО ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ(71) Заявитель Белорусский государственный университет(72) Авторы Железнякова Татьяна Александровна Рыжевич Анатолий Анатольевич Солоневич Сергей Васильевич(73) Патентообладатель Белорусский государственный университет(56)2252047 2, 2005.2281797 1, 2006.2162719 1, 2001. ЖЕЛЕЗНЯКОВА Т.А. // Известия Национальной академии наук Беларуси. 2008. -4. - С. 102-107. ЖЕЛЕЗНЯКОВА Т.А. и др. // Вестник БГУ. - 2009. -3. - С. 24-30.(57) 1. Способ лазерофореза лекарственного препарата пациенту через кожный покров, при котором воздействуют на участок кожи с нанесенным на него препаратом лазерным излучением и одновременно нагревают его до температуры, которая выше температуры глубинных слоев биоткани, но ниже порога болевой чувствительности. 2. Устройство для лазерофореза лекарственного препарата пациенту через кожный покров способом по п. 1, содержащее источник лазерного излучения и модуль, обеспечивающий нагрев кожного покрова в месте воздействия лазерного излучения. 15892 1 2012.06.30 Предлагаемое изобретение относится к области лазерной медицины и может быть использовано для профилактики и лечения заболеваний людей и животных, а также для фармакологических, биохимических и других исследований в биологии и медицине. С давних времен для воздействия на живые организмы используют самые различные химические соединения органического и неорганического происхождения. Для профилактики и лечения заболеваний живых организмов применяют лекарственные препараты. В зависимости от целей применения лекарственного препарата и особенностей его взаимодействия с организмом выбирают форму выпуска (таблетка, порошок, микстура, аэрозоль,раствор/порошок для инъекции, капсула и т.д.) и способ его введения в организм. Наиболее распространенными способами введения лекарственных препаратов в организм являются энтеральные способы, т.е. через желудочно-кишечный тракт (в формах таблетки, порошка, микстуры, капсулы). В некоторых случаях данные способы не подходят, например потому, что лекарственные препараты оказывают нежелательное воздействие на органы желудочно-кишечного тракта и его микрофлору. Известны также парентеральные способы введения лекарственных препаратов, например в форме инъекции. Данный способ травмирует кожу, мягкие ткани и потенциально опасен с точки зрения занесения инфекции. Попадая в кровь посредством данного способа, лекарственные препараты кровотоком разносятся по всем тканям организма, что нужно далеко не всегда. Применяют также способ введения медицинских препаратов с помощью электротока(электрофорез). Однако данный способ пригоден не для всех медицинских препаратов. Кроме того, зачастую данный способ оказывает слишком сильное раздражающее воздействие на кожу. Несколько лет назад предложен способ введения лекарственных препаратов посредством непрерывного лазерного излучения гелий-неонового лазера с длиной волны 0,633 мкм 1. Однако данный способ не позволяет существенно повысить температуру наружной поверхности и прилежащих к ней слоев биоткани, которая в обычных условиях может быть примерно на 512 К ниже, чем температура ткани внутри организма. Из-за этого коэффициент диффузии вблизи поверхности биоткани существенно ниже, чем внутри биоткани, что замедляет распространение препарата в глубь биоткани в прилежащих к поверхности слоях. Наиболее близким по технической сущности к предлагаемому изобретению является способ введения лекарственного препарата через кожу под воздействием лазерного излучения в видимом и ближнем ИК-диапазоне частот с возможностью выбора лазерного излучателя с оптимальной длиной волны излучения 2. Этот способ также не позволяет заметно уменьшить разницу температур между внешними и внутренними слоями биоткани. Наиболее близким по технической сущности к заявляемому изобретению является устройство для реализации способа введения лекарственного препарата через кожу под воздействием лазерного излучения в видимом и ближнем ИК-диапазоне частот с возможностью выбора лазерного излучателя с оптимальной длиной волны излучения 2, представляющее собой лазер, генерирующий излучение на оптимальной для лазерофореза длине волны. Недостатком данного устройства является его неспособность обеспечить существенное уменьшение разницы температур между внешними и внутренними слоями биоткани. Задачей настоящего изобретения является увеличение эффективности введения лекарственного препарата через кожу под воздействием лазерного излучения за счет увеличения диффузионного потока в слоях ткани, прилежащих к ее поверхности. Поставленная задача решается тем, что в предлагаемом способе лазерофореза лекарственного препарата пациенту через кожный покров воздействуют на участок кожи с на 2 15892 1 2012.06.30 несенным на него препаратом лазерным излучением и одновременно нагревают его до температуры, которая выше температуры глубинных слоев биоткани, но ниже порога болевой чувствительности. Предлагаемое устройство для лазерофореза лекарственного препарата пациенту через кожный покров содержит источник лазерного излучения и модуль,обеспечивающий нагрев кожного покрова в месте воздействия лазерного излучения. Сущность предлагаемого изобретения поясняется фиг. 1-3, где на фиг. 1 показана схема одного из возможных вариантов компактного устройства для реализации предлагаемого способа, на фиг. 2 - фотография, иллюстрирующая предлагаемый способ введения лекарственного препарата в биоткань посредством устройства для реализации предлагаемого способа с возможностью термостатирования поверхности биоткани в заданном диапазоне температур, на фиг. 3 - график соответствия температуры жидкости термостата и температуры поверхности теплообменника, приводящегося в соприкосновение с поверхностью биоткани при температуре воздуха в помещении Тк 23 С. Возможность решения поставленной задачи объясняется следующим. При нанесении лекарственного препарата на поверхность кожи молекулы препарата начинают распространяться за счет диффузии внутри биоткани преимущественно в пространствах между клеточными мембранами (внутри и вне клеток), поскольку именно клеточные мембраны препятствуют свободной диффузии молекул. При облучении биоткани лазерным излучением в процессе лазерофореза увеличивается проницаемость клеточных мембран 3, благодаря чему поток препарата внутрь ткани существенно возрастает. Увеличивается также количество препарата, проникшего сквозь стенки капилляров в кровь, а попавшие в кровь молекулы препарата разносятся потоком крови. Плотность диффузионного потока молекул препарата в конкретном месте межклеточной и внутриклеточной жидкости при постоянном давлении описывается уравнением-0(/), где- коэффициент диффузии, 0 - общая концентрация молекул в биоткани,- градиент концентрации вводимого препарата,- термодиффузионное соотношение (/, где- коэффициент термодиффузии),- градиент температуры,- локальная температура биоткани(в градусах Кельвина). В начальный момент времени проекция на ось координат , направленную внутрь биоткани, градиента концентрации вводимого препарата вблизи поверхности биоткани будет отрицательной, поскольку на поверхности концентрация препарата заведомо больше, чем внутри, поэтому проекция первой составляющей диффузионного потока молекул препарата будет положительной. Если температура на поверхности биоткани будет больше температуры внутри биоткани, скалярная проекция на осьградиента температуры вблизи поверхности будет отрицательной и проекция второй составляющей диффузионного потока также окажется положительной. Кроме того, коэффициент диффузиив жидкости резко возрастает 4 при увеличении температуры по закону 2(-/)/(60), где- среднее расстояние между молекулами,- энергия активации молекулы препарата, обусловленная ее связью с соседними молекулами,- постоянная Больцмана (1,3810-23 Дж/К), 0 - средний период колебаний молекулы около положений равновесия (время релаксации). Возрастаниес ростом температуры объясняется в основном резким уменьшением времени релаксации 0 и некоторым увеличением . Таким образом, чем больше температура среды в области, тем больше коэффициент диффузии и, соответственно, поток диффузии молекул препарата в ней. Если поверхность биоткани подвергнуть дополнительному внешнему нагреванию тепловым излучением либо путем теплообмена с телом, нагретым до более высокой температуры, тепло начнет также распространяться в глубь биоткани. В процессе проведения лазерофореза лазерное излучение, поглощающееся в ткани, конечно же, увеличивает ее температуру, однако при терапевтических дозах (интенсивность излучения до 20 мВт/см 2, время облучения до 20 3 15892 1 2012.06.30 мин) изменение температуры не превышает 1 С 5. Часть тепла, поступающего извне в единицу времени в живую ткань в месте проведения процедуры лазерофореза, будет распространяться в окружающую ткань, и, хотя на некоторой глубине изменение температуры будет уже незаметно, везде, где температура будет повышаться, диффузионный поток будет увеличиваться, поэтому осуществление дополнительного нагрева биоткани в месте лазерофореза безусловно увеличивает поток диффузии молекул вводимого препарата не только вблизи поверхности биоткани, но и в более глубоко лежащих ее слоях, благодаря чему эффективность лазерофореза возрастает. В течение нескольких минут согласно расчету устанавливается практически линейно зависящее от глубины распределение температуры - от максимального значения на поверхности до минимального значения на некоторой глубине. Техническое воплощение способа посредством предлагаемого устройства также осуществимо. Дополнительное нагревание биоткани в месте проведения процедуры лазерофореза может быть произведено посредством теплообмена, излучения, перемещения нагретого вещества либо комбинации этих методов, что определяется конструкцией конкретного устройства. Наиболее простым в изготовлении устройством для реализации предлагаемого способа представляется известное устройство (лазерный источник, генерирующий на оптимальной частоте излучение необходимой мощности), дополненное модулем в виде термостатируемого теплообменника. Температура теплообменника может варьироваться в диапазоне от температуры глубинных слоев биоткани (примерно 3738 С для человека) до температурного порога болевой чувствительности (примерно 4652 С для человека на различных участках). На фиг. 1 показана одна из возможных конструкций теплообменника. Теплообменник имеет металлический некоррозирующий корпус 1 с кольцевой полостью 2. Через отверстие, закрытое стеклом 3, предпочтительно кварцевым для лучшей теплопроводности, непосредственно либо по световоду 8 в оболочке, имеющему разъем 6, подается лазерное излучение. Если необходимо, для формирования или коррекции профиля лазерного пучка может применяться формирующая оптика в оправе 7. Полость в корпусе и соединительные детали плотно закрываются крышкой 9, имеющей проточку для крепления в штативе либо каком-либо другом держателе. Термостатирование теплообменника может осуществляться как встроенной комбинацией электронагревателя 4 и термореле с термометром 5,отключающего нагреватель при достижении необходимой температуры, так и с помощью обычного жидкостного термостата. При водяном термостатировании трубчатый нагреватель 4 в форме кольца заменяется такой же по форме трубкой со штуцерами для подсоединения шлангов от термостата. Оставшееся пространство в полости заполняется термопастой либо металлическим порошком для обеспечения теплопередачи. Теплообменник, в принципе, может быть любой формы, однако он должен иметь при этом как минимум одну плоскую или близкую к плоской поверхность для обеспечения плотного контакта с поверхностью биоткани в области проведения процедуры лазерофореза и/или вокруг нее,при этом форма теплообменника должна предоставлять возможность для облучения поверхности биоткани лазерным излучением. На фиг. 2 представлен наиболее простой вариант теплообменника в составе предлагаемого устройства и продемонстрирована реализация предлагаемого способа введения препарата в биоткань посредством предлагаемого устройства. Поддержание необходимой температуры теплообменника обеспечивается с помощью жидкостного термостата. Предлагаемый способ осуществляется следующим образом. Выбирают лазерный источник, генерирующий излучение оптимальной длины волны для биологической ткани пациента, в которую необходимо ввести медицинский препарат. Медицинский препарат наносят на поверхность облучаемой ткани пациента, объект облучения при необходимости иммобилизуют специальными фиксаторами. Теплообменник дополнительного модуля 4 15892 1 2012.06.30 нагревают до необходимой температуры, находящейся в диапазоне от температуры глубинных слоев биоткани до температурного порога болевой чувствительности биоткани в месте проведения процедуры, и приводят в соприкосновение с поверхностью биоткани. Затем поверхность биоткани пациента подвергают воздействию лазерного излучения от подобранного источника в необходимой дозе. Энергетические и временные параметры излучения задаются либо непосредственно блоком питания лазера, либо внешними модуляторами излучения. Предлагаемый способ осуществляется с помощью устройства, содержащего лазерный излучатель с оптимальной длиной волны излучения и модуль, обеспечивающий подогрев поверхности биоткани в месте введения препарата до температуры, большей, чем температура глубинных слоев биоткани, но не превышающей температурного порога болевой чувствительности биоткани организма в месте введения препарата. Предлагаемое устройство функционирует следующим образом. Лазерный источник генерирует излучение оптимальной длины волны для биологической ткани пациента, в которую необходимо ввести медицинский препарат. Теплообменник дополнительного модуля нагревается до необходимой температуры, находящейся в диапазоне от температуры глубинных слоев биоткани до температурного порога болевой чувствительности биоткани в месте проведения процедуры, и приводится в соприкосновение с поверхностью биоткани. Энергетические и временные параметры излучения задаются либо непосредственно блоком питания лазера, либо внешними модуляторами излучения. Возможность реализации предлагаемого изобретения и решения поставленной задачи подтверждена численными расчетами и экспериментально. Во-первых, диффузионный поток в биоткани при наличии 10-градусной разницы температур при том же отрицательном градиенте концентраций увеличивается по сравнению с потоком без разницы температур в ткани благодаря появлению компоненты потока, обусловленной отрицательным температурным градиентом. Во-вторых, по результатам расчета коэффициент диффузии,влияющий на обе составляющие потока, при повышении температуры на 10 градусов (с 38 до 48 С), даже без учета увеличения 2 и 0, возрастает в 1,26 раза по сравнению со значением коэффициента диффузии при меньшей температуре. Предлагаемый способ реализован экспериментально с помощью дополнительного модуля в виде теплообменника (фиг. 2), температура определяется температурой прокачиваемой по нему жидкости,которая поддерживается на заданном уровне термостатом. На фиг. 3 приведен график соответствия температуры жидкости и температуры поверхности теплообменника, приводящегося в соприкосновение с поверхностью биоткани. Из него видно, что для нагрева биоткани до желаемой температуры в теплообменник из-за потерь тепла нужно подавать от термостата жидкость, нагретую до большей температуры. В случае теплообменника,показанного на фиг. 2, непосредственно от теплообменника нагревается область биоткани вокруг участка, облучаемого лазером, от которой затем благодаря лимфотоку, кровотоку и теплообмену в течение времени около минуты нагревается и сам облучаемый участок. Через отверстие диаметром 10 мм в пластине теплообменника лазерное излучение свободно поступает на поверхность биоткани. Произведены замеры среднего порога болевой чувствительности различных участков кожи человека (приведены в таблице). Температурный порог болевой чувствительности может превышать температуру внутри биоткани человека на 10 и более градусов Цельсия. Таким образом, предлагаемый способ и устройство для его реализации позволяют увеличить эффективность введения лекарственного препарата через кожу под воздействием лазерного излучения за счет увеличения диффузионного потока в слоях ткани, прилежащих к ее поверхности. 5 15892 1 2012.06.30 Температурный порог болевой чувствительности различных участков тела взрослого человека (тело находится в исходном положении - человек стоит,ноги вместе, ладони обращены вперед) Участок кожи ПБЧ, С Участок кожи ПБЧ, С Волосистая часть головы 501 Ягодицы (нижняя часть) 521 Лоб 511 Плечо (внешняя сторона) 511 Участок воспаления на лбу 481 Плечо (внутренняя сторона) 501 Щека 511 Предплечье (внешняя сторона) 501 Нос (крылья) 521 Предплечье (внутренняя сторона) 481 Губы 511 Область локтевого сгиба 471 Язык 521 Запястье 481 Подбородок 511 Кисть (тыльная часть) 491 Шея (передняя часть) 511 Ладонь 511 Грудь 501 Подушечки пальцев рук 521 Молочная железа 501 Бедро (внешняя сторона) 491 Живот (область печени) 501 Бедро (внутренняя сторона) 481 Живот (нижняя часть) 491 Область коленного сгиба,в том числе внутренняя сторона 501 Шрам на животе 461 Голень 481 Спина (верхняя часть) 511 Стопа (верхняя область) 481 Спина (нижняя часть) 511 Стопа (подошвенная область) 491 Ягодицы (верхняя часть) 511 Пальцы ног 521 Источники информации 1. Лисенкова А.М. Экспериментальное исследование эффективности лазерного метода регуляции транспорта антибиотиков через модель кожного покрова / А.М.Лисенкова,Т.А.Железнякова, В.В.Сенчук // Спектральные приборы для аналитических применений. Перспективные разработки / Белорус. гос. ун-т под. ред. Е.С.Воропая. - Минск Изд. центр БГУ, 2005. - С. 174-192. 2. Солоневич С.В. Метод определения эффективности лазерофореза / С.В.Солоневич,А.А.Рыжевич, С.Б.Бушук, Т.А.Железнякова, М.М.Кугейко, А.М.Лисенкова // Журн. прикл. спектр. - 2009. - Т. 76. -6. - С. 939-945. 3. Железнякова Т.А. Метод лазерофореза посредством излучения с периодически изменяющейся во времени интенсивностью / Т.А.Железнякова, М.М.Кугейко, С.В.Солоневич, А.А.Рыжевич // Вестн. БГУ. Сер. 1. - 2009. -3. - С. 24-30. 4. Яворский Б.М. Справочник по физике. Для инженеров и студентов вузов. Изд-е четвертое, перераб. / Б.М.Яворский, А.А.Детлаф. - Москва Наука, 1968. - С. 267-268. 5. Железнякова Т.А. Лазерный метод регуляции транспорта лекарственных средств через кожу / Т.А.Железнякова // Вес. Нац. акад. навук Беларус. Сер. фз.-мат. навук. 2008. -4. - С. 102-107. Национальный центр интеллектуальной собственности. 220034, г. Минск, ул. Козлова, 20. 7