Производные бензо[а]хинолизина и способ их получения

(12) НАЦИОНАЛЬНЫЙ ЦЕНТР ИНТЕЛЛЕКТУАЛЬНОЙ СОБСТВЕННОСТИ(71) Заявитель Государственное научное учреждение Институт биоорганической химии Национальной академии наук Беларуси(72) Авторы Михальчук Александр Леонидович Гулякевич Ольга Владимировна Ахрем Афанасий Андреевич(73) Патентообладатель Государственное научное учреждение Институт биоорганической химии Национальной академии наук Беларуси(57) 1. Производные бензоахинолизина общей формулы 1 где-или 3 2 -или 3 3 - 3, 25 или-или . 2. Способ получения соединений общей формулы , заключающийся в том, что 1 алкил-3,4-дигидроизохинолин общей формулы 1, где-или 3 2 -или 3 подвергают конденсации с соединением общей формулы 4 3 3 5514 1 при повышенной температуре в присутствии, в случае необходимости, растворителя. 3. Способ по п. 2, отличающийся тем, что конденсацию осуществляют при температуре 60-190 С в течение 1,5-40 ч.(56).. . . .. 1. - 1979. -5. - Р. 1211-1217... , 1977. - . 6. -1. - Р. 37-41.57038780 , 1982.4108667, 1978.757534, 1980.2062630 , 1981. Изобретение относится к области органической химии, конкретно, к новым производным ряда бензоахинолизина формулы 1 где 1 - Н или ОСН 3 2 - Н или СН 3- СООСН 3, СООС 2 Н 5 или- О или ,которые предназначены в качестве интермедиатов синтеза конденсированных производных ряда бензоахинолизина, а также к способу получения указанных соединений. Целью настоящего изобретения являются производные бензоахинолизина формулы, обладающие комплексом полезных свойств, а также технологически простой и экономически эффективный способ их получения из доступных химических субстратов 1 алкилзамещенных 3,4-дигидроизохинолинови 3-диалкиаминоакриловых(2-диалкиаминометиленмалоновый и 2-диалкиламинометиленциануксусный) эфиров . Поставленная цель решается новыми производными ряда бензоахинолизина формулыи способом их получения. Трициклический бензоахинолизиновый остов является ключевым структурным фрагментом большого числа природных и синтетических, практически ценных соединений изохинолиновые алкалоиды, в частности, алкалоиды ипекакуана эметин, тубилозин и др. бербановые алкалоиды берберин, тетрагидропальмитин, канадин, бхаратамин и др. 8-азастероиды дибензоа,-, бензоациклопентано-, бензоафуро 4,3, бензоапирроло 4,3-хинолизины и многие др. Заявляемые бензоахинолизины являются ценными многоцелевыми субстратами синтеза известных и новых функционализированных и/или конденсированных производных бензоахинолизина, а также представляют интерес как потенциальные биологически активные вещества. К настоящему времени разработано и внедрено в практику большое количество методов синтеза указанных соединений, однако разработка новых способов получения бензоахинолизиновых производных продолжается, так как многие природные продукты этого ряда ограниченно доступны и не могут удовлетворить потребности медицины, ветеринарии, биотехнологии в новых соединениях с заданным комплексом физико-химических и медико-биологических свойств за счет природных источников. 5514 1 Известные способы синтеза бензоахинолизинов, основанные на наращивании (аннелировании) пиридинового цикла к бициклическому изохинолиновому остову, представляют три основные группы методов 1) 24-Циклоконденсации 3,4-дигидроизохинолинов и их производных с карбонильными, 1,3-дикарбонильными соединениями и их ,-непредельными и енольными производными 2) 33-Циклоконденсации 1-метилзамещенных производных изохинолинов с енонами, 1,3-дикарбонильными соединениями и их енольными производными, а также 3 галогензамещенными карбонильными соединениями и галоидангидридами ароматических и алифатических карбоновых кислот 3) различные би- и поликомпонентные, одно- и многостадийные процессы, основанные на превращениях изохинолинов в С- или -функциональные производные, циклизуемые в целевые бензоахинолизины. Наиболее близкими к заявляемому способу являются методы, основанные 33 циклоконденсациях (2), среди которых можно выделить три основные группы а) реакции 1-функционализированных изохинолинов и их 3,4-дигидропроизводных с,-непредельными карбонильными соединениями б) реакции 1-функционализированных изохинолинов и их 3,4-дигидропроизводных с 1,3-дикарбонильными, -галогенкарбонильными или 1,3-дигалогеналифатическими производными в) реакции 1-алкилпроизводных изохинолинов и их 3,4-дигидропроизводных с галогенангидридами ,-непредельных, гетероароматических или орто-галогензамещенных ароматических кислот и другие родственные реакции. Ближайшим аналогом заявляемого способа является способ, основанный на 33 циклоконденсации (2 а) 1-метил-6,7-диметокси-3,4-дигидроизохинолина с диэтил,ди(этоксикарбонил)глутаконатом, приводящий к наращиванию пиридинового цикла к дигидроизохинолинуТ.,.,., аа М. // . .. 1. 1979,5, . 2011-2017 Т.,.,.,. //1977, . 6,1, . 37-41. В соответствии с изобретением предлагается способ получения производных бензоахинолизина , заключающийся в 33-циклоконденсации 1-алкил-3,4-дигидроизохинолиновс диалкиламиноакриловыми эфирами 4/1-7 1 2 где(/1,3,5,6 /1,3)ОСН 3 (/2,4,7 /2,4)(/1,2,5-7 /1,2) 23 (/3,4 /3,4) 34 (/1-4,6 /1-3) 3(/5,7 /3) 43 (/1,2) 425 (/3) 563 (/1) 5625 (/3) 56(2)5 (/2). Отличительной особенностью заявляемого способа является использование в качестве аннелирующего агента 3-диалкиламинопроизводных акриловых эфиров , что обеспечивает одностадийное присоединение трехуглеродной цепочки к алкилиминному фрагменту 1-алкил-3,4-дигидроизохинолинов с наращиванием пиридинового цикла и выходом к производным бензоахинолизина . Заявляемый способ прост в исполнении, не требует сложного аппаратурного и технологического оформления, а ключевые реакционные субстраты (3,4-дигидроизохинолины,-аминоакрилаты) доступные соединения, используемые в современном органическом синтезе. 1 5514 1 Общая методика Смесь 1 экв. 1-алкил-3,4-дигидроизохинолинаи 1,1-1,3 экв. диалкиламиноакрилового эфиранагревают в подходящем растворителе или в отсутствие растворителя при температуре 60-190 С в течение 1,5-40 ч. Затем реакционную смесь упаривают, остаток подвергают флэш-хроматографии. Из собранных элюатов выделяют целевое производное бензоахинолизина . Для лучшего понимания сущности заявляемого способа приводятся примеры конкретного выполнения, не ограничивающие объема изобретения. Пример 1. 4 Н-3-Метоксикарбонил-6,7-дигидробензоахинолизин-4-он (/1). Смесь 1,1 г (7,5 ммоль) 3,4-дигидроизохинолина (/1) и 1,5 г (8,0 ммоль) диметиламинометиленмалоната (/1) в 3 мл ДМФ нагревают при температуре 150-160 С в течение 6,5 ч в атмосфере аргона. Затем реакционную смесь упаривают, остаток подвергают флэш-хроматографии на 10 г силикагеля 5/40 , элюируют хлороформом. Из собранных элюатов выделяют 1,48 г (77,5 ) бензоахинолизина (/1). Другие примеры конкретного выполнения представлены в таблице 1. В таблицах 2, 3 приведены физико-химические характеристики вновь полученных производных бензоахинолизина . Температуры плавления, молекулярные ионы и данные элементного анализа бензоахинолизинов /1-7 Найдено, ( ) Вычислено, ( ) Т.пл., ( С) Брутто-формула Субстраты Температура,Выход,Время, ч Аминоакрилат Растворитель АзометинС Описание примеров выполнения заявляемого способа Условия выполнения Спектральные характеристики бензоахинолизинов /1-7 Национальный центр интеллектуальной собственности.