Способ получения антрациклинонов

07 50/38 ГОСУДАРСТВЕННЫЙ ПАТЕНТНЫЙ КОМИТЕТ РЕСПУБЛИКИ БЕЛАРУСЬ(71) Заявитель Фармация энд Апджон С.п.А.(73) Патентообладатель Фармация энд Апджон С.п.А. 1. Способ получения антрациклинонов общей формулы,где- 1-группа, в которой 1 - водород или линейная алкильная группа, содержащая 1-4 атома углерода, отличающийся тем, что осуществляют карбонилирование 4-диметил-4-сульфонил-7-дезокси-13 диоксоланилдауномицинона общей формулы,где- алкильная группа, содержащая 1-4 атомов углерода, замещенная тремя атомами галогена, монооксидом углерода при давлении 1-10 атм, в присутствии нуклеофила 1, где 1 - С 1-С 4 линейная алкильная группа или бензил, замещенный линейной алкоксигруппой, содержащей 1-4 атомов углерода, и в присутствии азотсодержащего основания и катализатора, генерируемогоиз ацетата палладия и 1,3 дифенилфосфинопропана, при этом катализатор используют в молярном соотношении 120 по отношению к исходному продукту общей формулыс получением соединения общей формулы,где- группа 1, где 1 имеет указанное значение, с последующим введением альфагидроксигруппы в положении 7 и снятием 13-диоксоланиловой защитной и 1 карбоксизащитной группы,если она присутствует в соединении формулы , кислотным гидролизом. 2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что в качестве основания используют три ( низший ) алкиламин., снимают защитную диоксоланиловую группу в положении 13 путем кислотного гидролиза при 0 С трифторуксусной кислотой и полученный сырой продукт очищают колоночной хроматографией на силикагеле, используя в качестве элюента систему хлороформ - ацетон. Настоящее изобретение относится к способу получения антрациклинонов общей формулы,гдепредставляет 1 группу, в которой 1 является атомом водорода или алкильной группой с прямой цепью, имеющей от 1 до 4 атомов углерода. Способ включает реакцию карбонилирования 4-диметил-4-сульфонил-7-дезокси-13-диоксоланилдауномицинона формулы,где 1 представляет алкильную группу, имеющую от 1 до 4 до атомов углерода, замещенную тремя атомами галогена, моноокисью углерода в присутствии нуклеофила 1, где 1 означает линейный алкил или бензил, замещенный линейной алкоксигруппой, содержащей 1-4 атомов углерода, в присутствии азотсодержащего основания и катализатора, генерируемогоиз ацетата палладия и 1,3-дифенилфосфинопропана,при этом катализатор используется в молярном соотношении 120 по отношению к исходному продукту формулы , чтобы получить соединение формулы,гдепредставляет группу , 1,где 1 определен выше, с последующим введением -гидроксигруппы в положение 7 и снятием 13 диоксоланиловой защитной и 1 карбоксизащитной группы, если она присутствует в соединении формулы, кислотным гидролизом. Определением алкил, в (1-4 С) алкила, например, является метил. Процесс получения соединений общей формулыиллюстрируется следующей схемой реакции 1. Исходный материал, показанный там, 4-диметил-7-дезокси-дауномицинон , может быть получен с помощью общего химического синтеза, описанного в публикации США 4046878 Более удобноможет быть получено с помощью С 4-ОСН диметилирования, встречающегося в природе дауномицинонас последующим гидрогенолизом 7-гидроксильной группы Соединениезатем защищается по С 13 кето группе по реакции с этиленгликолем, давая Сульфирующим агентом является суль-фонильное соединение формулыО 2 где Х может быть атомом галогена,группой, имидазолидной, (65)(О 2) или другой группой, способной взаимодействовать с фенолом, давая сульфонат, ипредставляет алкильную группу, имеющую от 1 до 10 атомов углерода, галоид или полигалоид-алкильную группу или арильную группу,необязательно замещенную атомом (атомами) галогена, алкильной, алкокси или нитро группами. Предпочтительными группами, которые могут представлять , являются трифторметил, 4-фторфенил и 4-толил. Согласно процессу изобретения соединение формулыпревращают в соединения формулы гдеозначает группу 1 с помощью карбонилирования соединениямонооксидом углерода при давлении 1-10 атм в присутствии нуклеофила 1, где 1 означает линейный С 1-С 4 алкил или бензил, замещенный линейной С 1-С 4 алкокси группы, и азотсодержащего основания и катализатора, генерируемогоиз ацетата палладия и 1,3-дифенилфосфинопропана, где катализатор используется в молярном соотношении 120 по отношению к исходному продукту . Подходящими основаниями являются триалкиламины. Температура реакции в типичном случае составляет от 0 до 150 С. 7-гидроксильная группа затем вводится в соединение формулы , а 13-диоксоланиловая и 1 карбоксизащитная группа, если присутствует, удаляется, давая конечные соединения формулы (1). Введение 7 гидроксильной группы может осуществляться по способу, описанному авторами и др., .,51.446 (1973), бромированием соединенийв С 7 положении и гидролизом 7-бром и 13-кетальной групп,давая соединения формулы (1). Типично -гидрокси группа вводится в 7-положение соединения формулы , 13-диоксоланил-защищающая группа удаляется с помощью кислотного гидролиза при 0 С трифторуксусной кислотой и полученный неочищенный или сырой продукт очищается с помощью хроматографии на силикагельной колонке с использованием системы элюента хлороформ-ацетон. Для , представляющего , системой может быть хлороформ-ацетон (955 объем/объем). Хотя использованием катализа с помощью переходных металлов для карбонилирования арилсульфонатом было известно уже в течение ряда лет, это является новым в химии антрациклинов.Процесс настоящего изобретения, исходящий из обычного сульфоната формулы , дает возможность синтезировать несколько цепных промежуточных продуктов обшей формулы (1), которые в противном случае доступны только с помощью индивидуального синтеза. Кроме того, когда исходный материалполучается из встречающегося в природе дауномицинона , настоящее изобретение позволяет синтезировать целевые молекулы общей формулы (1) с высоким выходом и без стадий оптического расщепления или разделения. Соединения (1) являются промежуточными продуктами при получении противоопухолевых антрациклиновых гликозидов. Настоящее изобретение теперь будет описано более полно с помощью следующих ниже примеров, которые даются лишь с целью иллюстрации и никоим образом не предназначены для ограничения настоящего изобретения. Пример 1. 4-Диметил-7-дезокси-13-диоксоланил-дауномицинон . К суспензии 13 г (35,3 ммоля) 4-диметил-7-дезоксидауномицинона в 400 мл бензола добавлялись 30 мл этиленгликоля и 0,3 г паратолуолсульфокислоты. Реакционная смесь нагревалась с обратным холодильником с азеотропным удалением воды в течение приблизительно 6 часов, затем охлаждалась до комнатной температуры. Твердое вещество выделялось с помощью фильтрования и промывалось водой и этанолом, давая после сушки 13,1 г соединения . Данные анализапоказали, что продукт был 98,6 чистоты. Анализ(жидкостная хроматография высокого давления или высокой разрешающей способности). Колонка МЕРК 18 (7 мкм/250 х 4,2 мм). 4(0,02 М фосфорная кислота) 6 Ацетонитрил 4 В-метанол 7 Ацетонитрил 3 Градиент от 20 В до 70 В за 25 мин. Скорость потока 1,5 мл/мин. Детектор УФ при 254 нм. 1 Н-ЯМР 300 МГц (в 13)1,46 (ЗН,с), 1,50-2,20 (ЗН, м), 2,71-3,22 (4 Н, м), 4,08 (4 Н,с), 7,28 (1 Н, дд.,8,2 1,2 Гц), 7,67 (1 Н, т,8,2 Гц), 7,86 (1 Н, дд.,8,2, 1,2 Гц), 12,31 (1 Н, с), 12,84 (1 Н, с), 13,67 (1 Н, с),М.С. м(412)М, основной пик (пик основания), (а)20 (с 0,1 в диоксане)-76. УФ - в этаноле 528, 514, 492, 293, 255, 236, 204 нм, макс 255 нм. И.К. (нуйлон) 3420, 1590, 1518 см-1. ТСХ на Кизельгельной пластине Г 254 (Мерк) с использованием смеси хлороформ /ацетон (9/1 по объему)0,62. Пример 2. 4-Диметил-4-трифторметан-сульфонил-7-дезокси-13-диоксоланилдауномицинон (,3). К раствору в пиридине (110 мл) 1,1 г (2,7 ммоля) соединения , 2,3 мл (13,2 ммоля) диизопропилэтиламина и 0,33 г (2,7 ммоля) 4-диметиламинопиридина, охлажденному при 0 С, добавлялось 1,4 мл (8,3 ммоля) трифторметансульфонилангидрида, и реакционная смесь перемешивалась в течение 1 часа при комнатной температуре. Реакционная смесь затем охлаждалась до 0 С, и к ней добавлялось 500 мл метиленхлорида и 300 мл 10 соляной кислоты. Органическая фаза промывалась водой, сушилась над сульфатом натрия, и растворитель выпаривался при пониженном давлении, давая твердое вещество, которое нагревалось с обратным холодильником в течение 15 минут в метаноле (35 мл) и фильтровалось, и получалось 0,95 г (65 от ) соединения) ,). (94, условия, как описаны в примере 1),1 Н-ЯМР 200 МГц (в 3) 1,46 (ЗН, с), 1,50-2,20 (ЗН, м), 2,68-3,27 (4 Н, м), 4,08 (4 Н, с), 7,60 (1 Н, д,8,1 Гц), 7,88 (1 Н, т.,8 Гц), 8,48 (1 Н, дд.,1,2, 8 Гц), 13,45 (2 Н, с), М.С. м(544) М, основной цинк. У.Ф. (в ) 531, 495, 255, 206 нм, макс 255 нм. И.К. (нуйлон)3325, 1615, 1585 см-1 20 (с 0,1 в диоксане)-62,5. ТСХ на Кизельгельной пластине Г 254 (Мерк) с использованием смеси хлороформ /ацетон (9/1 по объему)0,58. Пример 3. 4-Диметокси-4-метоксикарбонилдауномицинон (, /3). К раствору 2 г соединения (,С 3), (3,6 ммоля) в 50 мл диоксана в атмосфере окиси углерода последовательно добавлялись 1 мл триэтиламина, 3 мл метанола, 74 мг 1,3-дифенилфосфинопропана (0,178 ммоля) и 40 мг ацетата палладия (0,178 ммоля). Реакционная смесь перемешивалась при 60 С до тех пор, пока не прекращалось поглощение СО, затем охлаждалась до 0 С, подкислялась 10 соляной кислотой и экстрагировалась метиленхлоридом. Органическая фаза выпаривалась досуха, оставляя 1,44 г (88,1) сырого 4-диметокси-4 метокси-карбонил-7-дезокси-13-диоксоланилдауномицинона. (,СООСНз), (95,1). 1 Н-ЯМР 300 МГц (в 13)1,46 (ЗН, с), 1,58-1,90 (2 Н, м), 2,00-2,08 (1 Н, м), 2,75-3,12 (4 Н, м), 4,02 20 (с 0,1 в диоксане)-51. М.С. м/454 (М, основной пик. ТСХ на Кизельгельной пластине 254 (Мерк) с использованием смеси хлороформ /ацетон (91 по объему)0,54. Соединение, описанное выше (,СООСНз), (1,4 г, 3,08 ммоля), растворялось в 200 мл четыреххлористого углерода, нагревалось при температуре дефлегмации и к раствору добавлялись 2,2-азоизобутиронитрил (0,68 г) и 200 мл воды. К реакционной смеси, перемешиваемой энергично, добавлялось по каплям на протяжении 30 минут 5,9 мл 0,6 М раствора брома в четыреххлористом углероде. Спустя 1 час,смесь охлаждалась, и органическая фаза промывалась водой и экстрагировалась 1 норм. гидроокисью натрия. Величина рН водного раствора щелочи доводилась до 8,2 с помощью 2 норм. соляной кислоты, и смесь экстрагировалась метиленхлоридом. Раствор сушился над сульфатом натрия, и растворитель упаривался в вакууме. Остаток растворялся в 37 мл трифторуксусной кислоты и 4 мл воды при 0 С и перемешивался в течение 1 часа, реакционная смесь затем разбавлялась 60 мл воды и экстрагировалась метиленхлоридом. Органическая фаза промывалась водным бикарбонатом натрия и водой и сушилась над сульфатом натрия. Растворитель удалялся в вакууме, остаток хроматографировался на силикагеле (хлороформ-ацетон 955 по объему в качестве элюента) и получалось 0,71 г (54,1 из , РСООСН 3) соединения (,СООСН 3), (98,7 ). 5 20 (с 0,1 в диоксане)145. м/426 (М основной пик). ТСХ на Кизельгельной пластине 254 (Мерк) с использованием хлороформ/ацетон (91 по объему)0,40. Пример 4. 4-Диметоксидауномицинон-4-карбоновая кислота (,СООН). Реакция осуществлялась, как описано в примере 3, за исключением того, что 4-метоксибензиловый спирт(9,8 г, 72 ммоля) использовался вместо метанола. После прекращения поглощения СО реакционная смесь обрабатывалась, как описано в примере 3, давая 1,65 г сырого 4-диметокси-4-(4-метоксибензил)карбонил-7 дезокси-13-диоксола-нил-дауномицинона (,СООСН 2) С 6 Н 4(ОСНз), (96,3). 1 Н-ЯМР 300 МГц (в 13)1,45 (ЗН, с), 1,60-2,10 (ЗН, м), 2,75-3,22 (4 Н, м), 3,95 (3 Н, с), 4,08 (4 Н, с),5,23 (2 Н, с), 6,86 (2 Н, д.,8,7 Гц), 7,39 (2 Н, д.,8,7 Гц), 7,69 (1, дд.,7,5 1,8 Гц), 7,81 (1, т.,7,6 Гц), 8,38 (1, дд.,7,8, 1,3 Гц), 13,03 (1, с), 13,42 (1, с). У.Ф. (в )522, 488, 257, 206 нм, мак 206 нм. И.К. (нуйлон)3400, 1730, 1610, 1570 см-1. 20 (с 0,1 в диоксане)-58. м/560 (М, основной пик). ТСХ на Кизельгельной пластине 254 (Мерк) с использованием смеси хлороформ /ацетон (91 по объему) 0,55. Соединение, описанное выше (,СООСН 2) С 6 Н 4(ОСНз), затем превращалось в 4 диметоксидауномицинон-4-карбоновую кислоту (,СООН), как описано в примере 3. 1 Н-ЯМР 3000 МГц (в ДМСО 6)1,90-2,08, (1, м), 2,20-2,28 (1, м), 2,38 (ЗН, с), 2,96 (1, д.,18,7 Гц), 3,08 (1, д.,18,7 Гц), 6,10 (1, шир.с.), 5,38 (1, д.,6,6 Гц), 6,17 (1, шир.с.), 7,94 (1, д.,7,3 Гц), 8,07 (1, т.,7,6 Гц), 8,39 (1, д.,7,5 Гц), 13,15 (1, с), 13,25 (1, с), 13,40 (1, шир.с). У.Ф. (в )486, 287, 251, 205 нм, макс 251 нм. И.К. (нуйлон)3340, 1695, 1610, 1565 см-1. Государственный патентный комитет Республики Беларусь. 20072, г. Минск, проспект Ф. Скорины, 66.