Средство дозировки предназначенного для ингаляции лекарственного препарата

61 1/00 ГОСУДАРСТВЕННЫЙ ПАТЕНТНЫЙ КОМИТЕТ РЕСПУБЛИКИ БЕЛАРУСЬ СРЕДСТВО ДОЗИРОВКИ ПРЕДНАЗНАЧЕННОГО ДЛЯ ИНГАЛЯЦИИ ЛЕКАРСТВЕННОГО ПРЕПАРАТА(71) Заявитель БЕРИНГЕР ИНГЕЛЬХАЙМ КГ(72) Авторы Арун Раджарам Гупте, Дитер Хохрайнер, Герхард Посс, Юрген Виттекинд,Бернд Циренберг, Адольф Кнехт(73) Патентообладатель БЕРИНГЕР ИНГЕЛЬХАЙМ КГ(57) 1. Средство дозировки предназначенного для ингаляции лекарственного препарата, выполненное в виде,в основном, плоского носителя с размещенными на нем волокнами, отличающееся тем, что волокна размещены подобно бархату или велюру, причем лекарственный препарат в виде порошка уложен между волокнами. 2195 1 2. Средство по п. 1, отличающееся тем, что длина волокон составляет от 0,1 до 3,0 мм. 3. Средство по пп. 1 и 2, отличающееся тем, что несущий волокна слой является гибким. 4. Средство по пп. 1 и 2, отличающееся тем, что несущий волокна слой является жестким. 5. Средство по пп. 1-4, отличающееся тем,что вся поверхность носителя равномерно нагружена порошком. 6. Средство по пп. 1-4, отличающееся тем, что лишь отдельные участки носителя нагружены порошком,причем каждый отдельный нагруженный участок содержит одну отдельную дозу лекарственного препарата. 7. Средство по пп. 1-6, отличающееся тем, что носитель, нагруженный порошком с одной или обеих сторон, снабжен защитной пленкой.(56) 1.А 1 2837040, МКИ 61 11/00, 1980. Изобретение относится к технологии дозировки лекарственных препаратов, в частности к средству дозировки предназначенного для ингаляции лекарственного препарата. Известно средство дозировки предназначенного для ингаляции лекарственного препарата, выполненное в виде кассеты с размещенными в ней катушкой для наматывания и разматывания транспортной ленты, снабженной участками для приема жидкого лекарственного препарата, выполненными из сетчатого образования,например из перлоновых волокон, причем катушка для разматывания погружается в лекарственный препарат, при этом кассета снабжена распылительным приспособлением 1. Недостаток известного средства заключается в том, что оно пригодно лишь для ингаляции распыленных жидкостей. Задачей изобретения является создание средства дозировки предназначенного для ингаляции порошкового лекарственного препарата. Указанная задача решается в предлагаемом средстве дозировки предназначенного для ингаляции лекарственного препарата, выполненном в виде, в основном, плоского носителя с размещенными на нем волокнами, за счет того, что волокна установлены подобно бархату или велюру, причем порошковый лекарственный препарат уложен между волокнами. Порошковый лекарственный препарат равномерно распределяют на носителе или на части его поверхности,и с помощью ракеля его врабатывают в волоконный слой, по меньшей мере, в одну стадию. Определенное количество порошка сдувается с носителя с помощью газового потока, в случае необходимости, после предварительного рыхления, предпочтительно с помощью воздушной струи. Для ингаляции выделяемый порошок смешивается с воздухом для дыхания, в случае необходимости, с промежуточным использованием пригодной для ингаляции емкости. При врабатывании сухого порошка в велюр в результате движений волокон под ракелем происходит предварительная дезагломерация. После этого частицы находятся в весьма рыхлом состоянии и поэтому мало склоняются к спеканию. При нанесении порошка из суспензии предварительная дезагломерация достигается в результате того, что проводят кромкой по нему, так что и в данном случае для дезагрегации посредством струи газа требуется лишь часть энергии, которая требовалась бы без этого. Кроме того, частицы, подверженные предварительной дезагломерации,имеют большую поверхность взаимодействия с газовой струей, что также положительно влияет на диспергирование. Носитель состоит из, в основном, плоского материала, на котором размещены тонкие волокна. Волокна одним концом или в своей середине зафиксированы на носителе или в носителе, а свободный конец или оба свободных конца направлен(ы) наверх, причем углы между носителем и волокнами в большинстве случаев составляют 45-90, в частности 60-90. Материал, на котором установлены волокна, может представлять собой,например бумагу, пластмассовую пленку или ткань, а волокна могут быть выполнены или из естественного, или из синтетического материала. Волокна имеют длину примерно до 3 мм, предпочтительно примерно до 1 мм. Они не должны быть слишком свойлочены с тем, чтобы нанесенный на носитель порошок, уложенный в основном между волокнами, мог сравнительно легко выдуваться. Минимальная длина волокон составляет примерно 0,1 мм. В общем длину волокон следует выбрать так, чтобы было возможно нанесение желаемого количества порошка на единицу площади. Соответствующим образом для сравнительно большого количества порошка на единицу площади целесообразно выбрать материал с большей длиной волокон, в то время как для особенно маленького количества порошка на единицу площади пригодны или даже предпочтительны волокна малой длины. Количество порошка, которое можно нанести на единицу площади, наряду с материалом носителя главным образом зависит от вида (плотности) порошка и от его уплотнения. Однако в том случае, если порошок предназначен для ингаляции, то следует обращать внимание на то, чтобы диспергированию порошка струей газа или воздуха не препятствовало слишком сильное сжатие. Число волокон на единицу площади может сильно варьироваться. Разные имеющиеся в торговле носители оказались в высокой степени пригодными, например велюровая пленка, бархат или мягкая бархатообразная ткань (Никки). Данные изделия дают также представление о пригодной плотности волокон у других носителей. 2 2195 1 И толщину волокон можно выбрать в широких пределах. В общем используют волокна диаметром от 0,002 до 0,05, предпочтительно от 0,004 до 0,03 мм. Сам бархатообразный носитель может также быть соединен с жестким слоем, например путм склеивания. Или же под носителем может быть размещен всасывающий слой. В зависимости от вышеизложенных возможностей носитель может быть или гибким, или жестким, и, например прямоугольным или круглым. Предпочтителен носитель в виде ленты, причм или вся поверхность ленты, или отдельные ее участки могут быть нагружены порошком. В последнем случае нагрузка ленты может осуществляться на отдельных участках с помощью шаблона, например в виде круглых участков диаметром несколько миллиметров, расположенных на заметном расстоянии друг от друга с тем, чтобы при выдувании порошка с одного из данных участков порошок остался на смежных участках. Таким образом, через количество порошка на каждом отдельном небольшом нагружаемом участке можно точно предопределить дозы. В том случае, если вся поверхность носителя покрыта порошком, то количество выдуваемого порошка можно предопределить через размер участка, на который каждый раз попадает газовая струя, и который может ограничиваться, например рамкой. Однако, рамка не обязательна. Ведь на практике выяснилось, что количество порошка, сдуваемое посредством газовой струи с равномерно нагруженного носителя, является в основном неизменным. Поэтому количество диспергированного порошка можно регулировать и посредством регулирования газового потока и геометрии сопла. Для защиты слоя порошка может быть целесообразным покрывать носитель, например пластмассовой пленкой, или кашировать его так, что остается открытым всегда лишь тот участок носителя, с которого должен удаляться порошок. В частности в случае чувствительного к воздействию влажности порошка целесообразно покрытые алюминием с обеих сторон. Или же можно использовать носитель в виде, например ленты,на котором попеременно размещены снабженные волокнами участки и гладкие участки. Для нагрузки носителя сперва на него по возможности более равномерно наносят слой порошка, имеющий толщину 1-2 мм. Однако, в случае высокоэффективных порошковых лекарственных препаратов или носителя с весьма короткими волокнами слой может иметь значительно меньшую толщину. С помощью ракеля порошок втискивают в носитель, и избыточный порошок снимают. В случае необходимости данный процесс повторяют раз или чаще, причм ракель постепенно устанавливается более низким. За счет движения волокон под воздействием ракеля происходит дезагломерация комков порошка. В том случае, если порошок должен наноситься лишь на определенные места носителя, то последний можно покрывать, например шаблоном, например снабженной соответствующими окнами пленкой. Затем порошок наносят вышеописанным образом, причем носитель нагружается лишь в тех местах, где находятся окна. Порошок можно наносить на носитель и в виде суспензии. В случае лекарственных препаратов для ингаляции доза активного вещества обычно столь низка, что достаточно количество активного вещества, содержащееся в одной капле суспензии. В данном случае по одной капле суспензии наносят на требуемом расстоянии от предыдущей капли. При этом выбирают такое расстояние, что пятно порошка, остающееся на носителе после упаривания суспендирующего агента, явно отделено от смежного пятна. Это нацелено на то,чтобы при переводе порошка, содержащего активное вещество, в поток воздуха для дыхания, каждый раз от носителя отделялось лишь количество порошка, нанесенное на носитель одной каплей. Нагрузку носителя точными дозами порошка на небольших участках можно особенно легко осуществлять с помощью суспензии. В качестве суспендирующего агента служат жидкие органические соединения, в которых подлежащий нанесению порошок трудно растворим и который легко можно удалять. Такими суспендирующими агентами, выбираемыми в зависимости от растворимости подлежащего суспендированию активного вещества или смеси активных веществ, являются, например дихлорметан, сложный эфир уксусной кислоты, 1,1,1-трихлорэтан или бензин (например фракция 60/95 или 80/110). Обычно к суспензии добавляют вспомогательные агенты, содействующие суспендированию, например лецитин. Содержание твердых частиц суспензии составляет обычно от 3 до 30 вес., предпочтительно от 5 до 25 вес.,причем количество вспомогательных агентов находится между примерно 0,5 и 3 вес. от твердого вещества. Носитель и суспензия должны иметь свойства, обеспечивающие прилипание частиц порошка к носителю в том месте, где капля проникает в носитель, причем суспендирующий агент дальше распределяется и затем испаряется. Испарению можно содействовать путм снижения давления и/или нагревания. Обычно материал высушенной капли суспензии не просто выделяется, а диспергируется при воздействии воздушной струи. Однако, если волокна носителя движутся, например вследствие проведения кромкой по нему, то прилипающие друг к другу частицы порошка отделяются друг от друга, и порошок активируется. Отдельные частицы, которые после активации лишь небольшой адгезинонной силой прилипают друг к другу или к волокнам носителя, можно затем выделять одним воздушным толчком, и большая доля переводится в дисперсию, поддающуюся вдыханию в легкие. 2195 1 Вместо отделения разрыхленного порошка из носителя с помощью воздушной струи также возможно его разрыхление, например непосредственно перед поступлением потока воздуха для дыхания или во время его прохода мимо данного потока, путем проведения кромкой или с помощью щетки и его перевод во вдыхаемый воздух . По сравнению с нанесением сухого порошка нанесение капли суспензии имеет не только то преимущество, что достигается высокой точности дозировки, но и то преимущество, что в начале из-за высыхания порошок защищен от случайного освобождения в результате ускорения, например ударом или вибрацией. Активация проведением по кромке в данном случае должна осуществляться лишь непосредственно перед выделением порошка для ингаляции. На фиг. 1 схематически представлено устройство для нанесения капель суспензии согласно изобретению. Вначале суспензия 1 находится в емкости хранения 2. Оттуда она по линии 3 податся к магнитному клапану 4 и через него по линии 5 в емкость хранения 6. В положении покоя поршень 7 закрывает впускное отверстие линии 8, служащей для нанесения суспензии на носитель 9. Сбоку суспензия может протекать мимо поршня 7 из линии 3 в линию 5. Когда поршень 7 сдвигается назад посредством электромагнита, тогда отверстие открывается, так что суспензия может попадать на носитель 9. Находящаяся в емкости 6 суспензия с помощью насоса 10 перекачивается в мкость хранения 2. Для обеспечения постоянно равного уровня суспензии в емкости хранения 2 обе емкости хранения 2, 6 соединены друг с другом посредством соединительной линии , через которую суспензия может вытекать из емкости хранения 2 в емкость хранения 6, если уровень жидкости выше впускного отверстия данной соединительной линии. Проходное сечение линий 3 ивыбирается столь маленьким, что объмный поток суспензии, вытекающей по данным линиям, меньше чем подаваемый насосом 10 объмный поток. В мкостях хранения 2, 6 установлены мешалки, не представленные на чертеже, с помощью которых обеспечивается постоянное взвешенное состояние частиц. Для равномерной дозировки магнитный клапан 4 управляется электронным датчиком тактовых импульсов. Подробности клапана представлены на фиг. 2. Пример нанесения лекарственного препарата в виде суспензии. Суспензию измельченного до микрочастиц Фенотерола (доля Фенотерола 10 вес.) в дихлорметане, содержащую 0,1 вес. лецитина, каплями на расстоянии примерно 10 мм наносят на бархат длиной волокон 1,2 мм на грунтовой ткани, затем сушат. Порошок активируют проведением кромкой, и мягким пневматическим ударом его выдувают из носителя. Поддающаяся ингаляции доля выдуваемых частиц (частицы диаметром менее 5,8 мкм) составляет 41,4 нанесенной на носитель дозы. Для диспергирования (выдувания) порошка достаточно сравнительно небольшое количество газа, например 10 см воздуха, выжимаемого через сопло диаметром 0,5 мм. Газовую струю, требуемую для диспергирования, можно создать разным образом, например с помощью снабженного соплом цилиндра, из которого воздух выжимается посредством перемещаемого пружиной поршня, или с помощью известных небольших, наполненных двуокисью углерода емкостей, пригодных для использования для создания давления. Вместо цилиндра с поршнем можно также использовать сильфон. На фиг. 3 и 4 схематически представлено простое приспособление, в котором можно применять нагруженные согласно изобретению носители. Главными его элементами являются две катушки, одна из которых служит для приема нагруженной ленты, а другая - для приема расходованной ленты. Лента направляется через плиту, причем для активации порошка она проводится по кромке. Именно на плите газовый или воздушный поток попадает на ленту и уносит порошок. Обычно струя создается в моменте, где воздух для дыхания протекает через трубку. Целесообразно создание газовой или воздушной струи вызывается воздухом для дыхания с тем, чтобы диспергирование порошка осуществлялось в правильном временном отношении к процессу ингаляции. Фиг. 3 показывает вид спереди приспособления ингаляции. Ленточный носитель 12 с порошком, нанесенным на ленту отдельными пятнами на равном расстоянии, разматывается с катушки 13 и после опорожнения наматывается на катушку 14. С помощью механизма известной конструкции при каждом использовании приспособления лента продвигается настолько, что на плиту 15 подается последующее пятно. Плита 15 расположена в трубке, по которой воздух для дыхания поступает к пациенту. Щель, через которую ленточный носитель 12 вводится в трубку, выполнена немного более узкой, чем толщина ленточного носителя 12. При этом верхняя стенка щели выполнена в качестве кромки для активации порошка. Из цилиндра 17, в котором установлен подпружиненный поршень с ручкой 18, через сопло на пятно порошка направляется воздух. Пружина, воздействующая на поршень в направлении плиты 15, натягивается путем вытягивания ручки 18. Приспособление подготовляют к диспергированию посредством арретира 19, который можно освобождать путем нажатия на кнопку 20. Во время вдыхания через трубку 16 пациент нажимает на кнопку 20, в результате чего находящийся в цилиндре воздух поршнем вытесняется через сопло на пятно порошка, так что порошок диспергируется в воздухе для дыхания. На фиг. 4 представлен схематический вид сбоку данного приспособления, причем трубка 16 показана в разрезе. Воздушный поток соплом 21 направляется из цилиндра 17 на пятно порошка. В данном случае катушки с носителем размещены в кассете, подобной кассетам для магнитофонов. Продвижение ленты вперед целесообразно связано с движением ручки 18, а именно, таким образом, что при ка 4 2195 1 ждом натяжении поршня лента продвигается на путь, обеспечивающий попадание на плиту 15 дальнейшего пятна. Как уже указывалось, вместо цилиндра с пружиной для создания газового потока можно также использовать сильфон или обычный наполненный двуокисью углерода патрон, который каждый раз при применении приспособления выделяет несколько кубических сантиметров газа. И в данном случае двуокись углерода направляется через сопло на поверхность носителя, на которую нанесен порошок. Объем газа, требуемый для диспергирования количества порошка, необходимого для достижения терапевтических целей, составляет обычно 3-20 см 3 (в обычных условиях). В зависимости от носителя используют сопла с устьем подходящей конфигурации. В случае круглых пятен порошка сопло имеет небольшое, предпочтительно круглое сечение. В случае больших поверхностей носителя, нагруженных порошком, может быть целесообразным использование щелевого или прямоугольного сопла. В этом случае в случае необходимости используют большее количество газа с тем, чтобы обеспечить достижение требуемой скорости набегающего потока. В ряде опытов исследовали точность дозировки, причем в опытах 1, 2, 3 использовали ленточный носитель, на котором непрерывно был нанесен сухой порошок, при этом исследовали строго ограниченный участок ленты, а в других опытах использовали ленту, нагруженную порошком лишь в определнных местах. Получили следующие количества порошка на единицу площади и следующие относительные стандартные отклонения Материал 1. Велюрная пленка 2. Бархат 3. Никки 4. Велюрная пленка с отдельными круглыми пятнами порошка Количество порошка на единицу площади 6,6 мг/см 2,2 мг/см 5,4 мг/см 2,1 мг/пятно Относительное стандартное отклонение 6,3 6,0 6,2 11,2 При нанесении порошка носитель был покрыт пленкой с отверстиями. Отверстия имели диаметр 4 мм и расстояние друг от друга 10 -15 мм. Путем улучшения нагрузки в дальнейших опытах удалось дальше снизить стандартное отклонение. Для практически полного диспергирования при выдувании порошка достаточно сравнительно небольшое количество газа, напр., 10 см 3 воздуха, подаваемого через сопло диаметром 0,8 мм (в случае порошковых пятен в 4-м опыте). При этом наблюдают отличную дезагломерацию. С помощью соответствующего прибора при использовании измельченного до микрочастиц Фенотерола выявилось, что 40 частиц выдуваемой дозы имели величину менее 5,8 мкм. Государственный патентный комитет Республики Беларусь. 220072, г. Минск, проспект Ф. Скорины, 66.