Способ получения железа закисного диаспарагината

61 31/195 НАЦИОНАЛЬНЫЙ ЦЕНТР ИНТЕЛЛЕКТУАЛЬНОЙ СОБСТВЕННОСТИ СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЖЕЛЕЗА ЗАКИСНОГО ДИАСПАРАГИНАТА(71) Заявитель Государственное научное учреждение Институт физикоорганической химии Национальной академии наук Беларуси(72) Авторы Солдатов Владимир Сергеевич Куваева Зоя Ивановна Лопатик Дина Владимировна Прокопович Тамара Михайловна Маркович Марина Михайловна Пленина Людмила Васильевна Хлюстов Станислав Валентинович(73) Патентообладатель Государственное научное учреждение Институт физико-органической химии Национальной академии наук Беларуси(57) Способ получения железа закисного диаспарагината взаимодействием -аспарагиновой кислоты с соединением железа закисного в водной дисперсии при нагревании с последующим выделением целевого продукта, отличающийся тем, что взаимодействие осуществляют в атмосфере азота, в качестве соединения железа закисного используют свежеосажденную железа закисного гидроокись, полученную при действии аммония двууглекислого на неорганическую соль железа закисного в водном растворе в атмосфере углекислого газа, а целевой продукт выделяют кристаллизацией из водного раствораконцентрацией 45-55 мас.с последующим фильтрованием и сушкой.(56)211685, 1983.09202754 , 1997. Химия, 1975. - Т.6. - Ч.2. - С. 12, 9078 П. Изобретение относится к химии аминокислот и их производных, а именно к технологии получения солей аминокислот и железа закисного, предназначенных для использования в качестве противоанемических средств при лечении и профилактике железодефицитной анемии, а также в качестве стимуляторов обменных процессов. Железо является необходимым металлом для жизнедеятельности организма. Оно входит в состав гемоглобина, миоглобина и различных ферментов, обратимо связывает кислород и участвует в окислительно-восстановительных процессах. Недостаток железа в организме снижает образование гемоглобина и приводит к развитию железодефицитной анемии. Железодефицитное состояние сопровождается нарушением физического развития у детей, дистрофией, общей слабостью, снижением работоспособности, обмороками, явлениями анемической гипоксии, тахикардии и другими патологическими явлениями 1. 5619 1 Для профилактики и лечения железодефицитной анемии применяют лекарственные препараты на основе двух- и трехвалентного железа. Их всасывание из желудочно-кишечного тракта происходит в ионизированной форме, при этом лучше всасываются и усваиваются препараты закисного железа на основе его солей с органическими кислотами 1. Представляет интерес использование аминокислот для получения солей железа закисного для использования их в качестве лекарственных средств противоанемического действия. Аминокислоты нетоксичны, являются активными участниками метаболических процессов и процессов дезаминирования, легко проникают через клеточные мембраны,участвуют в биосинтезе белка и многих сложных биологических соединений. Заслуживает внимания применение для этих целей аспарагиновой кислоты. Она оказывает благотворное влияние на организм, способствует повышению потребления кислорода, что особенно ценно, так как железодефицитная анемия приводит к хроническому кислородному голоданию тканей. В медицинской практике нашел применение противоанемический препарат Спартоцин (ФРГ), содержащий в качестве активного компонента железа аспарагинат. Известен способ получения железа закисного моно- и диаспарагината при взаимодействии аспарагиновой кислоты в водном растворе с порошкообразным железом 2. Процесс осуществляют нагреванием реакционной смеси в атмосфере азота или углекислого газа. Указанный способ не является технологичным, так как порошкообразное железо быстро окисляется и его необходимо восстанавливать. Известен электрохимический способ получения железа аспарагината при электролизе водного раствора аспарагиновой кислоты с использованием в качестве анода металлического железа 3. Процесс требует применения специальной аппаратуры. Наиболее близким по технической сущности и достигаемому эффекту к заявляемому способу является способ получения железа аспарагината взаимодействием железосодержащих соединений (солей железа) с -аспарагиновой кислотой или ее солями в водной дисперсии в присутствии 0,1-7,5 мас.антиоксиданта - аскорбиновой кислоты или ее солей при температуре 50-95 С и рН 6-10. Образующийся железа аспарагинат выделяют из водного раствора осаждением этанолом (лучше абсолютированным) или распылительной сушкой в вакууме 4, прототип. Получаемый при этом продукт содержит в качестве примесей ионы исходных соединений железа и требует дополнительной очистки. Недостатком этого способа является также необходимость использования большого количества этанола для осаждения железа аспарагината. Этот способ является небезопасным, так как этиловый спирт является пожароопасной жидкостью. Распылительная сушка в вакууме является энергоемким процессом, что существенно сказывается на себестоимости продукта. Кроме того, в указанном способе необходимо применять антиоксидант для снижения окисления железа из двухвалентного в трехвалентное. Задача настоящего изобретения - повысить качество железа закисного аспарагината,упростить способ его получения и предотвратить его окисление в процессе синтеза. Поставленная цель решается тем, что железа закисного диаспарагинат получают взаимодействием -аспарагиновой кислоты с соединением железа закисного в водной дисперсии при нагревании с последующим выделением целевого продукта, при этом взаимодействие осуществляют в атмосфере азота, в качестве соединения железа закисного используют свежеосажденную железа закисного гидроокись, полученную при действии аммония двууглекислого на неорганическую соль железа закисного в водном растворе в атмосфере углекислого газа, а целевой продукт выделяют кристаллизацией из водного раствора с концентрацией 45-55 мас.с последующим фильтрованием и сушкой. Химическая схема получения железа закисного диаспарагината 42432(4)2422 5619 1 Получаемый при кристаллизации из воды железа закисного диаспарагинат содержит четыре молекулы кристаллизационной воды. Его брутто-формула 412284 2, молекулярная масса 392,10. Элементный состав Вычислено,С 24,44 Н 5,107,0414,25. Найдено,С 24,04 Н 5,587,1614,37. Железа закисного диаспарагинат тетрагидрат - кристаллическое вещество белого цвета с зеленоватым оттенком, растворим в воде при нагревании, нерастворим в органических растворителях. Реакцию взаимодействия железа закисного гидроокиси с -аспарагиновой кислотой осуществляют в водной дисперсии при использовании рассчитанного количества воды,необходимого для получения раствора целевого продукта с концентрацией 45-55 мас. . При охлаждении полученного раствора до 10 С образуется кристаллический осадок целевого продукта, который отфильтровывают, промывают водой и спиртом и сушат на воздухе при 60-70 С. Выход достигает 85 . Продукт не требует дополнительной очистки. Использование в качестве исходного соединения железа закисного гидроокиси позволяет избежать загрязнения продукта анионами, которые находятся в растворе в случае использования для реакции солей железа типа хлорида, сульфата, оксалата и т.п. Кроме того,применение свежеосажденной железагидроокиси, полученной в среде углекислого газа, ингибирует процесс окисления железа в трехвалентное и поэтому процесс получения железа закисного диаспарагината проводят в атмосфере азота в отсутствии антиоксиданта. Выделение железа закисного диаспарагината из водного раствора обычной кристаллизацией является более простым и дешевым процессом по сравнению с выделением его осаждением спиртом или распылительной сушкой в вакуумных камерах. Предлагаемый способ получения железа закисного диаспарагината иллюстрируется следующими примерами. Пример 1. В реакционный сосуд объемом 600 мл, представляющий собой ячейку для микрофильтрации с фильтрующей мембраной, снабженный магнитной мешалкой и герметически закрывающейся крышкой с загрузочным отверстием и вводом газа, загружают 300 мл воды, добавляют 166,8 г (0,6 моль) железасульфата гептагидрата и перемешивают при 20 С до полного растворения. В полученный раствор, имеющий значение рН 2,7, вводят при перемешивании в течение 15-20 мин 93,6 г (1,18 моль) аммония двууглекислого, при этом наблюдается интенсивное выделение углекислого газа. Закрывают загрузочное отверстие и выдерживают реакционную смесь при перемешивании в течение 0,5 ч под давлением углекислого газа. Получают суспензию с рН жидкой фракции 6,8-7,0. Осадок железа гидроокиси отфильтровывают через мембрану, расположенную в днище сосуда, под давлением азота. Полученный осадок промывают водой до полного отсутствия в промывной воде ионов сульфата. Отдельно готовят суспензию 142,5 г (1,07 моль) -аспарагиновой кислоты смешиванием с 240 мл воды, нагретой до 80-85 С. Подготовленную суспензию смешивают с полученной железа закисного гидроокисью, смесь выдерживают, перемешивая при температуре 75 С в атмосфере азота в течение 0,5 ч до образования гомогенного раствора,который фильтруют в горячем виде. Раствор охлаждают при перемешивании до 10 С. Выпавший осадок отфильтровывают, промывают на фильтре дистиллированной водой до появления неокрашенных промывных вод, а затем спиртом. Кристаллы сушат в сушильном шкафу при 60-70 С. Получают железа закисного диаспарагинат в виде кристаллического порошка, не требующий дополнительной очистки. Содержание в продукте двухвалентного и трехвалентного железа, а также выход приведены в таблице. 5619 1 Примеры 2-4. Синтез осуществляют аналогично описанному в примере 1 с тем отличием, что для приготовления суспензии -аспарагиновой кислоты используют разное количество дистиллированной воды. Выход целевого продукта и содержание в нем железа приведены в таблице. Пример 5. В реактор емкостью 6 л, снабженный мешалкой, манометром, загрузочным отверстием, штуцером для ввода инертного газа и фильтрующей системой, расположенной в днище реактора, загружают 3,5 л дистиллированной воды 722,8 г (2,6 моль) железасернокислого гептагидрата и 420,8 г (5,2 моль) аммония двууглекислого, при этом 1/3 от массы бикарбоната аммония загружают перед добавлением соли железа, а оставшихся 2/3 массы вводят постепенно при перемешивании в течение 1 ч при 20 С. Реактор закрывают и выдерживают реакционную массу при перемешивании в течение 1 ч под давлением выделяющегося углекислого газа. Получают суспензию с рН жидкой фракции 6,5-7,5. Образовавшуюся железа закисного гидроокись отфильтровывают, промывают водой до отсутствия ионов сульфата в промывных водах. К промытому и отжатому осадку, находящемуся в реакторе, добавляют 1200 мл воды, нагревают при перемешивании до 8085 С и постепенно вводят в течение 1 ч 680 г (5,1 моль) -аспарагиновой кислоты, выдерживают 1 ч при 75 С, повышают температуру до 95-97 С и фильтруют гомогенный раствор в кристаллизатор. Раствор охлаждают при перемешивании до 10 С и оставляют для кристаллизации. Выпавшие кристаллы отфильтровывают, промывают на фильтре водой, а затем спиртом и сушат в сушильном шкафу при 65-70 С. Выход целевого продукта и данные содержания в нем железа приведены в таблице. В таблице приведены также данные по синтезу железа закисного диаспарагинат, взятые из примера 5 прототипа 4, согласно которому продукт был получен из железа карбоната и выделен путем распылительной сушки. В указанном прототипе отсутствуют данные о составе продукта и степени его чистоты. В ходе экспериментальной работы было установлено, что наиболее оптимальным является выделение железа закисного диаспарагината из водного раствора с концентрацией 45-55 мас. . Получение растворов с более высокой концентрацией приводит к кристаллизации продукта на фильтре даже при фильтровании горячих растворов. Кристаллизация из очень концентрированных растворов протекает очень быстро с образованием плотных осадков, которые перед промыванием необходимо измельчать. Снижение концентрации водных растворов приводит к потере продукта, остающегося в маточнике, и увеличению продолжительности времени кристаллизации. Выход и данные анализа железа закисного диаспарагината Концентрация водного раствора примера железа диаспарагината,1 46,5 2 48,0 3 51,0 4 55,0 5 45,5 прототип 20,0 Таким образом, предлагаемый способ получения железа закисного диаспарагината имеет следующие преимущества перед известным способом 4 5619 1 1. Полученный железа закисного диаспарагинат не требует дополнительной очистки от посторонних ионов, так как при его синтезе используют железа закисного гидроокись. 2. Упрощение и удешевление процесса его выделения из водного раствора путем кристаллизации, а не применения осаждения или распылительной сушки в вакууме. 3. Отсутствие необходимости использования в процессе синтеза антиоксиданта, например аскорбиновой кислоты и ее солей. 4. Предлагаемый способ является экологически чистым и безопасным, так как не требуется применения легко воспламеняющихся растворителей. 5. Получение железа закисного диаспарагината по предлагаемому способу является энергосберегающим процессом, так как отсутствует необходимость выделения продукта распылительной сушкой в вакууме. Источники информации 1. Машковский М.Д. Лекарственные средства. Изд. 13. Т. 2. - Харьков Торгсин. 1998. С. 156-161. 2. Заявка Великобритании 910321, МПК С 07 С, 1962. 3. Патент Японии 9139, НКИ 16 В 65, 1965. 4. А.с. ЧССР 211685, МПК 3 А 61 К 31/00 С 07 С 101/22, 1983. Национальный центр интеллектуальной собственности. 220034, г. Минск, ул. Козлова, 20.