Способ диагностики метастатических плевритов и оценки динамики их развития при раке молочной железы

01 33/53 НАЦИОНАЛЬНЫЙ ЦЕНТР ИНТЕЛЛЕКТУАЛЬНОЙ СОБСТВЕННОСТИ СПОСОБ ДИАГНОСТИКИ МЕТАСТАТИЧЕСКИХ ПЛЕВРИТОВ И ОЦЕНКИ ДИНАМИКИ ИХ РАЗВИТИЯ ПРИ РАКЕ МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ(72) Авторы Путырский Леонид Алексеевич Жаврид Эдвард Антонович Антоненкова Нина Николаевна Прохорова Виолетта Игоревна Державец Лилия Александровна(57) Способ диагностики метастатических плевритов и оценки динамики их развития при раке молочной железы, включающий лечение, рентгенологическое исследование легких и морфологическую верификацию плеврита, отличающийся тем, что до начала всех видов лечения и в дальнейшем с интервалом в один месяц после проведенного лечения определяют концентрацию опухолеассоциированного антигена СА 19-9 в сыворотке крови, при уровне СА 19-9, превышающем его дискриминационную величину на 30 ед/мл и более,диагностируют метастатическое поражение плевры, при дальнейшем его повышении более чем на 30 ед/мл в процессе лечения судят о прогрессировании метастатического плеврита, при постоянной величине концентрации СА 19-9 судят о стабилизации плеврита, при падении уровня СА 19-9 более чем на 30,0 ед/мл судят о регрессии плеврита.(56) Моисеенко В.М. и др. Современное лекарственное лечение местно-распространенного и метастатического рака молочной железы. - С.-Петербург Грифон, 1997. - С. 201-209.2109292 1, 1998. 2109484 1, 1998. Изобретение относится к медицине, а именно, к онкомаммологии, и может быть использовано для комплексной диагностики метастатических плевритов, а также для оценки динамики их развития у больных с первично-неоперабельными формами рака молочной железы (РМЖ) и, у пациенток с метастазами в плевре, развившимися после радикального лечения. Наиболее близким к предлагаемому изобретению по технической сущности и достигаемому эффекту является способ диагностики и оценки развития метастатических плевритов, предполагающий динамическое рентгенологическое исследование легких с интервалом в 1-1,5 месяца и морфологическую верификацию жидкости из плевральной полости(Моисеенко В.М, Семиглазов В.Ф., Толяндин Р.А. Современное лекарственное лечение местно-распространенного и метастатического рака молочной железы. - Санкт-Петербург Грифон, 1997. - С. 201-209). Однако известный способ, включающий комплекс диагностических мероприятий, используемый в настоящее время, имеет следующие недостатки низкая информативность ввиду того, что а) примерно в 20 случаев метастатические плевриты длительное время протекают бессимптомно, а при отсутствии жалоб у больных выполнение рентгенологического исследования легких чаще 1 раза в 3 месяца считается нецелесообразным (обычно рентгенография легких выполняется 1 раз в год) б) чувствительность цитологического исследования жидкости из плевры недостаточно высока - 85-86 в) используя традиционный диагностический метод не всегда удается провести дифференциальную диагностику раковых плевритов и плевритов другой этиологии г) оценка объективных лечебных эффектов при метастатических плевритах достаточно затруднительна частичным эффектом считается снижение объема накапливаемой жидкости до 50 по сравнению с исходным, измерение которого представляет значительные трудности в клинической практике высокий риск развития осложнений, а в ряде случаев и невозможность получить материал для морфологической верификации, особенно при локализации жидкости в плевральных синусах, раковой диссеминации по плевре без жидкости. Данный способ принят нами за прототип. Следует отметить, что прототип имеет следующие недостатки. 1. Не во всех случаях выполним и информативен. 2. Травматичен. 3. Рентгенологические исследования легких, выполняемые чаще одного раза в три месяца с целью оценки лечебных эффектов у больных, могут способствовать развитию индуцированных радиационных опухолей. Задача. Разработать универсальный способ диагностики метастатических плевритов у больных РМЖ, обладающий высокой информативностью, доступностью и исключающий возможность возникновения осложнений, которые могут наблюдаться при использовании существующих в настоящее время способов. Поставленную задачу достигают тем, что для диагностики метастатического поражения плевры при РМЖ, а также оценки результатов лечебных эффектов в динамике, полученных вследствие проведенного лечения, наряду с рентгенологическим исследованием легких и морфологической верификацией диагноза определяют содержание опухолевого маркера СА 19-9 в биохимическом анализе сыворотки крови больных РМЖ. Опухолеассоциированный антиген СА 19-9 представляет собой муцин с молекулярным весом 10000 дальтон. Этот антиген выявляется с помощью моноклональных антител к углеводной детерминанте, сходной с групповым антигеном крови . Уровень этого углеводного маркера является одним из лучших диагностических показателей при раке желудка, толстой кишки и особенно при раке поджелудочной железы. В отношении больных РМЖ существует весьма небольшое количество работ, где были изучены тканевая экспрессия и сывороточный уровень данного антигена. Проведенное нами исследование дает основание заключить, что высокие показатели уровня СА 19-9 являются признаками метастазирования в плевру при РМЖ. Способ осуществляют следующим образом. До начала всех видов лечения у больных метастатическим РМЖ определяют уровень опухолеассоциированного антигена СА 19-9 в сыворотке крови. Исследование проводят на аппарате фирмы -. В качестве дискриминационного уровня (ДУ) принята рекомендованная фирмой граница - 37,0 ед/мл. На основании проведенного нами исследования установлена граница ДУ 100 ед/мл. 2 5557 1 Определяемая концентрация СА 19-9, превышающая дискриминационную величину на 30,0 ед/мл и более, свидетельствует о наличии ракового плеврита у больной РМЖ, что подтверждается данными рентгенологического исследования легких и морфологической верификацией диагноза. После проведенного специального лечения у больных РМЖ с метастатическим плевритом с целью оценки лечебных эффектов исследование проводят в динамическом режиме с интервалом в 1 месяц. Рентгенологическое исследование легких при этом выполняют раз в 3 месяца. При анализе концентрационных параметров СА 19-9 как диагностически значимый критерий принято падение уровня СА 19-9 более чем на 30 ед/мл, что свидетельствует о регрессии ракового плеврита. Постоянная величина концентрации Са 19-9 в сыворотке крови у пациенток, прослеженных в динамическом режиме при проведении специального лечения, позволяет констатировать постоянный уровень метастатического плеврита. Повышение уровня СА 19-9 более чем на 30 ед/мл на фоне проведенного лечения свидетельствует о прогрессировании ракового плеврита. Основные отличительные признаки предлагаемого изобретения. 1. Комплексная диагностика метастатического поражения плевры при РМЖ осуществляется путем определения уровня опухолеассоциированного антигена СА 19-9, который является маркером выбора у больных с метастазами данной локализации, поскольку уровни прочих маркеров не отличаются значимыми концентрационными параметрами у этой категории больных. 2. Метод исключает необходимость выполнения рентгенологического исследования легких с интервалом в 1-1,5 месяца с целью оценки лечебных эффектов в динамике, тем самым позволяет предупредить развитие индуцированных радиационных опухолей. 3. Использование предлагаемого способа позволяет провести дифференциальную диагностику метастатических плевритов и плевритов иной этиологии. 4. Отсутствие травматичности, побочных эффектов у больных при проведении методики позволяют использовать ее в амбулаторных условиях. Способ иллюстрируется следующими примерами. Пример 1. Больная Ш.В.И., 39 лет, а/к 31/98. Поступила в отделение онкомаммологии 13.03.98 г. В 1993 г. в Вилейском онкодиспансере проведено комплексное лечение по поводу рака левой молочной железы, включающее предоперационную лучевую терапию (ЛТ), суммарная очаговая доза (СОД) 20 Грей (Гр) на регионарные зоны и 30 Гр на опухоль локально, операцию в объеме мастэктомии послева, курс послеоперационной ЛТ, 6 курсов полихимиотерапии (ПХТ) по схеме(циклофосфан, метотрексат, фторурацил). В 12.97 г. пациентка находилась на стационарном лечении в центральной районной больнице по месту жительства по поводу хронического бронхита, проведена противовоспалительная терапия, улучшение не наступило, присоединилась одышка. При рентгенологическом исследовании легких диагностирован правосторонний плеврит, произведена пункция плевральной полости, в цитограмме - раковые клетки. Направлена в НИИ ОМР для лечения. При поступлении, на рентгенограмме органов грудной клетки легочный рисунок усилен, в правой плевральной полости экссудат по верхнему краюребра. Заключение правосторонний экссудативный плеврит. При тщательном общеклиническом обследовании метастазов в других органах не обнаружено. Уровень СА 19-9 в сыворотке крови 158,2 ед/мл. С целью определения гормональной чувствительности опухоли больной введено 3,6 мг золадекса п/кожно. 3 5557 1 Через 28 суток при контрольном рентгенологическом исследовании легких уровень плеврита доребра концентрация СА 19-9 - 120,1 ед/мл. Введена 2-ая доза золадекса. Через 28 суток уровень плеврита прежний концентрация СА 19-9 - 120,0 ед/мл. 3-я инъекция золадекса. Через 28 суток больной произведена двусторонняя овариэктомия через 2 недели после операции на контрольной рентгенограмме - жидкость в плевральной полости не определялась уровень концентрации СА 19-9 34,0 ед/мл. Больной проводится антиэстрогенотерапия тамоксифеном по 20 мг/сутки. Пациентка наблюдается в течение 7 месяцев. При рентгенологическом исследовании легких патологии не отмечается, показатели СА 19-9 в пределах нормы. Пример 2. Больная К.Т.Т., 48 лет, а/к 3396/96. Поступила в отделение онкомаммологии 10.02.98 г. с первично-распространенным РМЖ. При поступлении левая молочная железа тотально замещена опухолью без четких контуров, прорастающей большую грудную мышцу, вследствие этого несмещаема, кожа над опухолью отечна, гиперемирована, отек и геперемия распространяются за пределы молочной железы - латерально на 3,5 см, медиально на 4 см, в левой подмышечной области - увеличенные л/узлы в конгломерате размером 2,53 см. Рентгенологически определяется жидкость в плевральной полости слева доребра. Цитологическое исследование 6620/80 (пункционная биопсия конгломерата в левой подмышечной области) - раковые клетки. Концентрация СА 19-9 в сыворотке крови 4039,8 ед/мл. Клинический диагноз рак левой молочной железы. Тотальное поражение с распространением за пределы. Метастазы в левой подмышечной области. Метастатический плеврит слева. 421 ст. При тщательном общеклиническом обследовании метастазов в других органах не обнаружено. Пункция плевральной области не производилась. С целью определения показаний к овариэктомии больной введено 3,6 мг золадекса п/кожно. При контрольном обследовании через 28 дней отмечена положительная динамика клинически площадь отека и гиперемии кожи левой молочной железы уменьшилась рентгенологически уровень плеврита доребра концентрация СА 19-9 в сыворотке крови 2153,0 ед/мл. Введена 2-ая доза золадекса. Через 28 дней клинически и по данным УЗИ левой молочной железы - тенденция к дальнейшей регрессии опухоли, уровень плеврита доребра. Концентрация СА 19-9 - 2150,8 ед/мл. 3-я инъекция золадекса. Через 28 дней при контрольном обследовании - уменьшение плотности опухоли в молочной железе, ограничение отека и гиперемии пределами органа по данным УЗИ - положительная динамика. Рентгенологическим исследованием легких зарегистрировано увеличение объема жидкости в плевральной полости - доребра концентрация СА 19-9 - 44000 ед/мл. Больной произведена пункция плевральной полости с эвакуацией 3 л жидкости в последующем произведена двусторонняя овариэктомия с назначением химиогормонального лечения. После 5 курсов ПХТ по схеме АС (фторурацил, адриамицин, циклофосфан) и антиэстрогенотерапии тамоксифеном по 20 мг в сутки - плотность опухоли в молочной железе значительно уменьшилась, гиперемия кожи полностью исчезла, отек ограничен пределами молочной железы. Размеры л/узла в левой подмышечной области 11 см. Рентгенологически наличие жидкости в плевральной полости не зарегистрировано,остаются плевральные наслоения над диафрагмой. Концентрация СА 19-9 121,0 ед/мл. В настоящее время больной проведено уже 8 курсов ПХТ по схеме АС в комбинации с тамоксифенотерапией. Данные клинико-рентгенологических исследований и концентра 4 5557 1 ция СА 19-9 - без динамики. Предложенным способом диагностированы метастатические плевриты, а также оценена динамика их развития у 7 больных РМЖ. У всех пациенток ДУ Са 19-9 изначально превышал норму (табл. 1). Таблица 1 Сравнение показателей концентрации СА 19-9 у больных РМЖ с метастатическими плевритами и метастазами другой локализации Локализация метастазов Легкие, кости, лимфатические узлы,Плевра (плеврит) мягкие ткани Число больных 7 8 Уровень СА 19-9 (ед/мл) 107,3-44000 51-37,0 Показатели опухолевого маркера СА 19-9 в биохимическом анализе сыворотки крови у больных РМЖ коррелировали со степенью вариабельности лечебных эффектов, оцененных рентгенологическими методами исследования в динамике (табл. 2). Таблица 2 Динамика уровня СА 19-9 у больных РМЖ с метастатическими плевритами до и после лечения Лечебные эффекты Кол-во больных Регрессия Стабилизация Прогрессирование Концентрация СА 19-9 (ед/мл) До лечения Через 1 месяц после лечения 158,2 120,1 4039,8 2153,0 4164,8 4163,2 968,4 970,7 107,3 21534,0 6012,8 6043,4 967,4 1018,1 Источники информации 1. Моисеенко В.М., Семиглазов В.Ф., Толяндин Р.А. Современное лекарственное лечение местно-распространенного и метастатического рака молочной железы. - Санкт-Петербург Грифон, 1997. - С. 201-209. Национальный центр интеллектуальной собственности. 220034, г. Минск, ул. Козлова, 20.