Средство для профилактики стрессорных повреждений миокарда

(51) МПК НАЦИОНАЛЬНЫЙ ЦЕНТР ИНТЕЛЛЕКТУАЛЬНОЙ СОБСТВЕННОСТИ СРЕДСТВО ДЛЯ ПРОФИЛАКТИКИ СТРЕССОРНЫХ ПОВРЕЖДЕНИЙ МИОКАРДА(71) Заявитель Республиканское научно-исследовательское унитарное предприятие Институт биохимии биологически активных соединений Национальной академии наук Беларуси(72) Авторы Виноградов Владимир Викторович Туманов Александр Вениаминович Виноградова Татьяна Александровна Мацюк Ярослав Романович Андреев Виктор Павлович Дремза Иосиф Карлович Смыковская Татьяна Юрьевна Яроцкий Юрий Витольевич(73) Патентообладатель Республиканское научно-исследовательское унитарное предприятие Институт биохимии биологически активных соединений Национальной академии наук Беларуси(56) ПЕРФИЛОВА В.Н. и др. Экспериментальная и клиническая фармакология. 2005. - Т. 68. -5. - С. 19-22. КУЛЬКОВА Н.П. Исследование кардиопротекторной активности фосфорилацетогидразидов при ишемическом и стрессорном повреждениях миокарда Автореф. дис. - Саранск, 2007. С. 1-5, 15-16.2268718 1, 2006. ЩЕРБАК С.Г. и др.. 2005. -4. - С. 63-65.(57) Средство для профилактики стрессорных повреждений миокарда, отличающееся тем,что содержит -аргинин и ниацин при массовом соотношении 71. Изобретение относится к фармакологии и медицине, в частности к средствам для профилактики стрессорных повреждений миокарда. Проблема профилактики стрессиндуцированных повреждений миокарда в экстремальных ситуациях приобретает особую актуальность для современного индустриального общества с его урбанизацией, усложнением профессиональной деятельности человека, ускорением темпов жизни и возросшими психоэмоциональными нагрузками. В этой связи создание кардиопротекторных средств является актуальной проблемой современной фармакологии и медицины. Для профилактики стрессорных повреждений часто используются психофармакологические средства - транквилизаторы и агонисты стресс-лимитирующих 2-адренорецепторов, которые облегчают переживание сильного эмоционального стресса, снижая его цену. Известно использование для профилактики стрессорных повреждений миокарда транквилизатора диазепама, который, связываясь с бензодиазепиновыми рецепторами, активирует тормозную функцию мощной стресс-лимитирующей ГАМК-эргической системы,устраняя явления тревоги, страха, беспокойства, волнения 1. 18662 1 2014.10.30 Недостатком диазепама является то, что, хотя использование диазепама неоценимо в экстремальных случаях, длительное его применение нежелательно, так как, формируя толерантность организма к стрессорам вообще, он предотвращает возможность активной адаптации организма к стрессогенной ситуации. Следовательно, диазепам не может быть эффективным корректором стрессорных повреждений миокарда, поскольку будет препятствовать формированию структурного следа адаптации, обеспечивающего функциональную реабилитацию органа. Известно использование стимулятора стресс-лимитирующих 2-адренорецепторов клофелина (клонидина), который помимо основного гипотензивного действия обладает обезболивающей и седативной активностью, устраняет эмоционально-аффективные, моторные и гемодинамические реакции на боль 2. Однако клофелин является препаратом скорой помощи. При длительном использовании он может способствовать развитию синдрома отмены, вызвать привыкание и даже зависимость от него, а при несистематическом применении не обеспечивает достаточного эффекта в плане профилактики и коррекции стрессорных повреждений миокарда. Известно применение в качестве стресспротективного средства производных фенилфосфорилуксусной кислоты 3. Продемонстрированы кардиопротекторные свойства соединения этой группы (лабораторный шифр 3635) при хроническом стрессе. Соединение 3635 корригирует ряд показателей неспецифической иммунорезистентности организма, вызывает выраженный гастродуодено- и кардиопротекторный эффекты. Однако известное средство недостаточно эффективно в профилактике стрессорных повреждений миокарда. Наиболее близким к заявляемому является применение феруловой кислоты в качестве средства, оказывающего выраженное кардиопротекторное действие при стрессорном повреждении миокарда 4. Недостатком известного средства является недостаточный кардиопротекторный эффект при стрессорных повреждениях миокарда. Задача изобретения - расширение арсенала средств для профилактики стрессорных повреждений миокарда, обладающих высокой эффективностью и кардиотропностью. Поставленная задача решается путем создания средства для профилактики стрессорных повреждений миокарда, отличающегося тем, что средство содержит -аргинин и ниацин при массовом соотношении 71. В заявляемом средстве количественное содержание -аргинина и ниацина определено экспериментально и является оптимальным для достижения необходимого уровня специфической активности. Введение в состав заявляемого средства -аргинина и ниацина больше заявляемых значений нецелесообразно в связи с возможностью возникновений побочных явлений. Приводим результаты эксперимента, подтверждающего возможность осуществления изобретения. Моделировали изадриновый стресс 5, сопровождающийся развитием инфарктоподобных некрозов миокарда у интактных крыс (первая - контрольная группа). Остальным животным за 12 дней до подкожного введения кардиотоксических доз изадрина (10 мг/кг двукратно через 24 ч) ежедневно интрагастрально вводили один аргинин - 350 мг/кг (вторая группа), один ниацин - 50 мг/кг (третья группа) или аргинин вместе с ниацином (четвертая группа). Одним из наиболее показательных было гистоморфометрическое исследование площади некротических участков в верхушечной области миокарда левого желудочка. Это исследование показывает, что именно совместное действие аргинина и ниацина по сравнению с использованием их по отдельности дает в два раза больший кардиопротекторный антинекротический эффект при изадриновом стрессе (табл. 1). 2 18662 1 2014.10.30 Таблица 1 Площадь некротических участков в верхушечной области миокарда левого желудочка опытных крыс Общая площадь среза Из них площадь некротиче(мм 2) ских участков (мм 2) Изадрин 16852,51653,7 1124,4132,4 6,7 Аргининизадрин 20299,41116,6 683,469,6 3,4 Ниацинизадрин 21981,0334,5 720,677,4 3,2 Аргининниацинизадрин 25978122,6 396,014,7 1,5-0,05 по сравнению с группой изадрин. Сравнение респираторных показателей свежевыделенных митохондрий миокардиоцитов у животных между группами, подвергнутыми фармакологической коррекции, представлено в табл. 2, из которой следует, что наиболее выраженной стимулирующей активностью на параметры митохондриального дыхания, что проявлялось в резком возрастании скорости АДФ-стимулированного дыхания (3), коэффициентов акцепторного(АК), дыхательного (ДК) контроля и фосфорилирования (/), обладала композиция,включающая аргинин и ниацин в сравнении с эффектами их раздельного применения. Следовательно, в целом можно заключить, что используемые фармакологические препараты оказывают более (комбинация аргинина и ниацина) или менее (один аргинин или один ниацин) выраженный протекторный эффект на респираторную функцию изолированных митохондрий миокарда крыс при изадриновом стрессе. Указанные эффекты могут быть связаны с активацией -зависимых механизмов доставки и потребления кислорода митохондриями (аргинин), усилением антиоксидантной защиты, а также стимуляцией синтеза белка и никотинамидсодержащих пиридиннуклеотидов, оптимизирующих транспорт восстановительных эквивалентов в электронтранспортную цепь митохондрий(ниацин). Таблица 2 Фармакологическая коррекция дыхания аргинином и ниацином изолированных митохондрий сердца крысы при изадриновом стрессе Группы Скорость Скорость Скорость Препараты АДФбазальсубстратмитохондстимулиного дыстимулирии разрованного хания руемого дыличных дыхания(1),хания (2),групп жи(3),нгатО/мин/ нгатО/мин/мг вотных нгатО/мин/ мг белка белка мг белка Скорость дыхания после фосфорилирования АДФ (4),нгатО/мин/ мг белка 18662 1 2014.10.30 Тканевыми факторами, опосредующими аргинин-ниациновое увеличение резистентности миокарда к стрессорным повреждениям, выступают снижение интенсивности процессов перекисного окисления липидов и ограничение морфологической дезинтеграции митохондриального аппарата кардиомиоцитов за счет аддитивности синергического действия обоих препаратов. Поскольку изадриновый стресс наряду с дефицитом энергии и ацидозом индуцирует активацию свободно радикального окисления, липаз, фосфолипаз и как следствие повреждение мембран кардиомиоцитов Меерсон Ф.З. Патогенез и предупреждение стрессорных и ишемических повреждений сердца. М. 1984, с. 20, мы исследовали уровень продуктов перекисного окисления липидов (ПОЛ) в плазме крови опытных и контрольных крыс (табл. 3). Таблица 3 Уровень тиобарбитуратреагирующих продуктов (ТБК-РП) в плазме крови опытных и контрольных крыс Группа нмоль/л нмоль/мг белка Контроль 2,0980,386 0,0290,011 Изадрин 5,1330,394 0,0590,007 Аргининизадрин 4,2890,103 0,0590,010 Аргининниацинизадрин 3,5700,196 0,0470,008-0,05 по отношению к контролю, -0,05 по отношению к изадрину. Из табл. 3 следует, что двукратное введение кардиотоксических доз изадрина приводит к повышению уровня ТБК-РП в сыворотке на 242 , что связано с активацией ПОЛ и разрушением мембран преимущественно кардиомиоцитов. Если изадриновый стресс воспроизводился на фоне предварительного введения аргинина и ниацина, то наблюдался гораздо меньший подъем ТБК-РП - всего 171 . Менее эффективным было курсовое введение одного аргинина, на фоне которого подъем ТБК-РП составил 201 по сравнению с уровнем контроля. Таким образом, совместное применение аргинина и ниацина оказывает аддитивный синергический защитный эффект, реализующийся через цитопротекторное и антиоксидантное действие, препятствует функциональному коллапсу митохондрий при изадриновом стрессе, что позволяет рекомендовать его в качестве средства, существенно ограничивающего стрессорную альтерацию сердца. Предполагается, что предлагаемый адаптационно-защитный комплекс корригирующий формирующуюся в экстремальных условиях стрессорную патологию будет жизненно необходимым для существования современного человека в агрессивной среде обитания, которая постоянно требует от него адекватного реагирования на всевозможные вызовы и угрозы. Источники информации 1. Петров В.И. Фармакологическая коррекция эмоционального стресса. // Эмоциональный стресс. Теоретические и клинические аспекты / Под ред. К.В. Судакова и В.И. Петрова. - Волгоград, 1997. - С. 127-134. 2..,,.// ,. - 2004. - . 59. - . 1. - . 109-114. 3. Кулькова Н.П. Исследование кардиопротекторной активности фосфоацетогидразидов при ишемическом и стрессорном повреждениях миокарда Автореф. дис. - Саранск,2007. - С 1-5, 15-16. 18662 1 2014.10.30 4. Перфилова В.Н., Дьяков А.В., Тюренков И.Н. Кардиопротективное действие феруловой кислоты при стрессорном поражении сердца // Экспериментальная и клиническая фармакология. - 2005. -5. - С. 19-22. 5..// . . - 1985. - . 17. - . 291-306. Национальный центр интеллектуальной собственности. 220034, г. Минск, ул. Козлова, 20. 5