Антигипоксантное и антиоксидантное средство

(51) МПК НАЦИОНАЛЬНЫЙ ЦЕНТР ИНТЕЛЛЕКТУАЛЬНОЙ СОБСТВЕННОСТИ(71) Заявитель Республиканское унитарное производственное предприятие Белмедпрепараты(72) Авторы Трухачева Татьяна Викторовна Новик Татьяна Павловна Чернецкая Юлия Григорьевна Григорян Грант Оганесович Шляхтин Сергей Владимирович(73) Патентообладатель Республиканское унитарное производственное предприятие Белмедпрепараты(57) Антигипоксантное и антиоксидантное средство, включающее 2-этил-6-метил-3 гидроксипиридина сукцинат, натрия гидроксид или соляную кислоту и воду для инъекций, отличающееся тем, что дополнительно включает натрий сернистокислый при следующем соотношении компонентов, г/л 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцинат 10,0-100,0 натрия гидроксид или соляная кислота до 4,0-7,0 натрий сернистокислый 0,1-10,0 вода для инъекций остальное. Изобретение относится к области фармацевтической промышленности и медицины и может быть использовано в качестве антигипоксантного и антиоксидантного средства. 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцинат (мексидол) относится к водорастворимым антиоксидантам биогенного типа в ряду производных 3-оксипиридина, являющихся структурными аналогами соединений группы витамина 6. Показано, что производные 3 оксипиридина обладают широким спектром фармакологического действия, включающим,в частности, анксиолитический, антистрессорный, антигипоксический и противосудорожный эффекты 1. Мексидол разрешен для широкого медицинского применения и показан для лечения острых нарушений мозгового кровообращения, дисциркуляторной энцефалопатии, вегетососудистой дистонии, атеросклеротических нарушений функций мозга, невротических и неврозоподобных расстройств с проявлением тревоги, для купирования абстинентного синдрома при алкоголизме, для лечения острой интоксикации нейролептиками и ряда других заболеваний. Мексидол является препаратом нового типа как по механизму дей 16575 1 2012.12.30 ствия, так и по спектру фармакологической активности и обладает существенными преимуществами перед известными нейропсихотропными препаратами. Мексидол повышает резистентность организма к воздействию различных стрессорных(гипоксия, ишемия, реперфузия, воспаление, отек, шок, интоксикация, в том числе различными лекарственными средствами) факторов. Мексидол эффективен при различных видах гипоксии, защищает нервные клетки от гибели, вызываемой ишемией, нормализуя метаболизм мозговой ткани, усиливает аэробный гликолиз в мозге, улучшает усвоение кислорода в мозговой ткани, повышает устойчивость организма к кислородзависимым патологическим процессам, порог судорожной готовности мозга, повышает резистентность организма к действию различных повреждающих факторов (нарушение сна, конфликтные ситуации, стресс, травмы головного мозга, физические нагрузки, интоксикации), снижает инсулинорезистентность, улучшает мнестические функции, уменьшает токсические эффекты алкоголя. 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцинат применяют в различных лекарственных формах растворы для инъекций, таблетки, капсулы и др. В 2 заявлена фармацевтическая композиция, обладающая нейротропной, антиамнестической, противогипоксической и противоишемической активностью, содержащая в качестве активных компонентов мексидол и семакс. Фармацевтическая композиция выполнена в лиофилизированной форме. Недостатком описанной композиции является сложная и дорогостоящая технология изготовления. В 3 заявлено противоишемическое и антиатеросклеротическое средство, состоящее из биологически активного вещества мексидола и вспомогательных веществ, заключенных в желатиновую капсулу. В качестве вспомогательных веществ используются крахмал картофельный, поливинилпирролидон, магний стеариновокислый и тальк. В 4 заявлено анксиолитическое, противоалкогольное и церебропротекторное средство, рекомендуемое для профилактики и лечения различных форм невротических и неврозоподобных состояний различного генеза, стресса, алкоголизма и наркоманий,улучшения памяти, лечения острых и хронических нарушений мозгового кровообращения, дисциркуляторной энцефалопатии, вегетососудистой дистонии, атеросклеротических нарушений функций мозга. Средство представляет собой желатиновую капсулу, в которой заключены мексидол и в качестве вспомогательных веществ такие ингредиенты, как крахмал картофельный, поливинилпирролидон, магний стеариновокислый, микрокристаллическая целлюлоза, сахар молочный. Общим недостатком двух вышеперечисленных аналогов является большое количество и высокая концентрация вспомогательных веществ, входящих в состав описанных пероральных лекарственных форм мексидола. Известен 5 раствор мексидола для инъекций в ампулах по 2 мл 5, в состав которого входит 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцинат и вода для инъекций. Недостатком аналога является нестабильное качество, в частности цветность раствора. Прототипом заявленного средства является антиоксидантное и антигипоксантное средство в форме инфузионного раствора, включающее 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцинат, натрия хлорид, натрия гидроксид или соляную кислоту и воду для инъекций 6. Недостатком прототипа является ограничение концентрации действующего вещества - 0,5-10,0 г/л, при которой инфузионная лекарственная форма 2-этил-6-метил-3 гидроксипиридина сукцината стабильна и проявляет фармакологическую активность. Задачей изобретения является создание стабильного фармацевтического состава в форме инъекционного раствора на основе 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцината. Поставленная задача решается тем, что в состав заявляемого средства в качестве стабилизатора включен натрий сернистокислый. Средство имеет следующий состав, г/л 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцинат 10,0-100,0 2 16575 1 2012.12.30 натрия гидроксид или соляная кислота до 4,0-7,0 натрий сернистокислый 0,1-10,0 вода для инъекций остальное. Введение в состав заявляемого средства натрия сернистокислого при предлагаемом соотношении компонентов позволяет получать стабильный прозрачный, бесцветный, без механических включений, апирогенный, нетоксичный раствор. Средство получают следующим образом. Пример 1. В емкость вносят 900 мл воды для инъекций, 10,0 г 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцината, 0,1 г натрия сернистокислого и перемешивают до полного растворения компонентов. Затем доводятдо значения 4,0-7,0 раствором натрия гидроокиси или раствором соляной кислоты. Доводят объем раствора водой для инъекций до 1 л, перемешивают. Полученный раствор фильтруют через стерилизующие фильтры. Готовый продукт разливают в первичную упаковку в асептических условиях. Пример 2. Отличается от примера 1 тем, что исходные компоненты берут в следующем соотношении, г/л 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцинат 50,0 натрия гидроксид или соляная кислота до 4,0-7,0 натрий сернистокислый 2,0 вода для инъекций остальное. Пример 3. Отличается от примеров 1 и 2 тем, что исходные компоненты берут в следующем соотношении, г/л 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцинат 100,0 натрия гидроксид или соляная кислота до 4,0-7,0 натрий сернистокислый 10,0 вода для инъекций остальное. Введение в состав натрия сернистокислого обеспечивает стабильность заявляемого средства. Проведенные исследования показали, что полученное таким образом лекарственное средство стабильно и сохраняет исходные показатели качества более трех лет. Натрия гидроксид и соляная кислота используются в количествах, необходимых для доведениядо физиологического значения 4,0-7,0. 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцинат обладает низкой токсичностью. ЛД 50 для крыс составляет 820 (625-1025) мг/кг при внутрибрюшинном введении и превышает 3000 мг/кг при внутримышечном введении. Побочные эффекты отмечались у отдельных животных при превышении 3000 мг/кг при внутрибрюшинном введении и 400 мг/кг при внутримышечном и выражались, главным образом, в угнетении двигательной активности и нарушении координации движения. Изучение хронической токсичности 2-этил-6-метил 3-гидроксипиридина сукцината при длительном применении у экспериментальных животных не выявило существенных изменений со стороны органов и тканей организма. После прекращения длительного введения 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцината в течение 2-3 месяцев синдрома отмены не наблюдалось. Сопоставление эффективных терапевтических доз 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцината с дозами, вызывающими побочные эффекты (НД 50) или токсическими, летальными (ЛД 50), показало значительную терапевтическую широту препарата. Терапевтический индекс, вычисляемый по отношению НД 50/ЛД 50, равен 6,2, а по отношению НД 50/ЭД 50, где ЭД 50 эффективная доза, составляет 16,4, что свидетельствует о безвредности и безопасности препарата. Результаты клинических испытаний показывают, что 2-этил-6-метил-3 гидроксипиридина сукцинат обладает низкой токсичностью и практически полным отсутствием нежелательных эффектов. 3 16575 1 2012.12.30 Антигипоксантное и антиоксидантное средство на основе 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцината применяют в различных областях клинической медицины неврологии, психиатрии, кардиологии, офтальмологии, хирургии, стоматологии, эндокринологии и др. Препарат может быть использован как с целью быстрого достижения терапевтического эффекта, так и с целью снижения частоты побочных реакций и сокращения сроков пребывания в стационаре. Основными показаниями к применению заявляемого средства являются острые нарушения мозгового кровообращения, подострый период ОНМК, ранний и поздний периоды постинсультной реабилитации дисциркуляторная энцефалопатия как на фоне атеросклеротического поражения сосудов головного мозга, так и на фоне гипертонической болезни (в фазе декомпенсации, субкомпенсации и в качестве плановой поддерживающей терапии, в фазе компенсации) постгипоксические, дисметаболические и, прежде всего,диабетическая энцефалопатии вертебро-базиллярная недостаточность вследствие остеохондроза шейного отдела позвоночника острый период черепно-мозговой травмы, ранний восстановительный период после ЧМТ, посттравматическая энцефалопатия эпилепсия,эписиндром дегенеративно-дистрофические поражения нервной системы, синдром вегетативной дисфункции парасомнические расстройства полиневропатии (дисметаболические, прежде всего диабетическая, компрессионно-ишемические, посттравматические,токсические, в том числе алкогольные) экзогенно-органические заболевания головного мозга (в результате ранее перенесенных нейроинфекций, черепно-мозговой травмы) при расстройствах памяти и интеллектуальной недостаточности у лиц пожилого возраста периоды экстремальных нагрузок интоксикация этиловым спиртом и купирование алкогольного абстинентного синдрома тревожные расстройства при невротических и неврозоподобных состояниях легкие когнитивные расстройства атеросклеротического генеза острая интоксикация антипсихотическими средствами (нейролептиками) острые гнойно-воспалительные процессы брюшной полости (острый деструктивный панкреатит,перитонит), холецистит. Средство вводят внутривенно или внутримышечно. Внутривенное введение осуществляется струйно, медленно, в течение 5-7 минут капельно - со скоростью 4060 капель в минуту. При инфузионном введении разводят в 0,9 растворе натрия хлорида. Режим дозирования подбирается индивидуально, в зависимости от степени тяжести заболевания. Рекомендуемая суточная доза - 5-10 мг/кг, но не более 800 мг в сутки. Начинают лечение с применения лекарственного средства в дозе 50-100 мг 1-3 раза в сутки, постепенно повышая дозу до получения терапевтического эффекта. Дополнительные исследования показали, что лекарственное средство заявленного состава позволило расширить спектр применения растворов на основе 2-этил-6-метил-3 гидроксипиридина сукцината. Применение заявленного средства в качестве антиоксиданта и антигипоксанта при комплексном лечении больных полиморфным дермальным ангиитом позволяет снизить дозу глюкокортикостероидов и/или отказаться от применения некоторых средств патогенетической терапии (нестероидных противовоспалительных средств, ангиопротекторов, аскорбиновой кислоты, гипосенсибилизирующих препаратов). Данный метод позволяет улучшить качество жизни пациентов с полиморфным дермальным ангиитом, т.к. при назначении заявленного средства достоверно быстрее разрешаются элементы высыпаний и болевой синдром. Средство обладает высокой клинической эффективностью при данном заболевании (клиническое излечение и значительное улучшение достигнуты в 76,4 случаев, при стандартной терапии - в 45,2 случаев) 7. Использование заявленного антиоксидантного средства в составе комплексного лечения пациентов с острым одонтогенным остеомиелитом нижней челюсти, осложненным флегмоной челюстно-лицевой области, позволило, на фоне коррекции гомеостаза, обеспечить более быструю санацию гнойной полости и заживление раны. Это дало возможность сократить сроки антибактериальной терапии на 2,25 суток и на 1,75 суток продолжитель 4 16575 1 2012.12.30 ность госпитализации, что свидетельствует об эффективности и целесообразности применения данного лекарственного средства. Получены результаты применения заявленного средства при комплексном лечении острого панкреатита. В основной группе уже к 3 суткам отмечено повышение уровня антиоксидантной защиты. Содержание в плазме крови супероксиддисмутазы достоверно превысило нормальный уровень (0,044) и оставалось высоким до 7 суток. Концентрация малонового диальдегида к 7 суткам также не отличалась от нормы (0,05). Кроме того, на 3 сутки выявлено повышение активности каталазы (р 0,05), которая не снижалась до 7 суток и по-прежнему была достоверно выше нормальной (1,780,84 и 5,0681,7 мкмоль/(млмин)0,001). Применение разработанной схемы лечения с использованием раствора на основе 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцината заявленного состава привело к уменьшению количества гнойно-септических осложнений на 4,19 и снижению летальности на 4,54 , а также позволило сократить длительность пребывания больного в стационаре на 2,10,9 койко-дня. Полученные данные свидетельствуют о том, что применение заявленного антиоксидантного средства способно потенцировать антицитокиновый и антиоксидантный эффект при остром панкреатите и улучшить результаты лечения 8. Источники информации 1. Дюмаев К.М., Воронина Т.А., Смирнов Л.Д., Вальдман А.В. // Вестник АМН СССР. 1984. -11. - С. 3-7 Жердев В.П., Сариев А.К., Дворянинов А.А. и др. // Бюл. Экспер. Биол. - 1986. - Т. 51. -6. - С. 329-331 Обухова Л.К., Цыпин А.Б., Кузьмин В.И., Смирнов Л.Д. // Изв. АН СССР. Сер. Биол. - 1979. -4. - С. 548-551 Смирнов Л.Д., Дюмаев К.М. // Вести. АМН СССР. - 1984. -11. - С. 89-94. 2.2006146529, 2006. 3.98105049, 1998. 4.2145855, 1999. 5. Машковский М.Д. Лекарственные средства. Изд. 14. - М. Новая Волна, 2000. - Т. 2. С. 186-187 (прототип). 6.13304 1, 2008. 7. Панкратов О.В., Крумкачев В.В. Метод лечения пациентов с полиморфным дермальным ангиитом инструкция по применению. Утв. М-вом здравоохранения Респ. Беларусь 19 мая 2011. Белорус. мед. акад. последипл. образования. - Минск БелМАПО,2011. - 4 с. 8. Неверов П.С. Исследование токсичности препаратов антицитокинового и антигипоксантного действия в смеси с гидроксиэтилкрахмалом и применение их в лечении острого панкреатита // Рецепт. - 2011. - Т. 80. -6. - С. 142-150. Национальный центр интеллектуальной собственности. 220034, г. Минск, ул. Козлова, 20. 5