Капли глазные

(51) МПК НАЦИОНАЛЬНЫЙ ЦЕНТР ИНТЕЛЛЕКТУАЛЬНОЙ СОБСТВЕННОСТИ(71) Заявитель Республиканское унитарное производственное предприятие Белмедпрепараты(72) Авторы Трухачева Татьяна Викторовна Ермоленко Татьяна Михайловна Парахневич Ольга Георгиевна Рудой Александр Леонидович Адамович Светлана Ивановна(73) Патентообладатель Республиканское унитарное производственное предприятие Белмедпрепараты(57) Капли глазные, содержащие тимолола малеат, натрия фосфат однозамещенный,натрия фосфат двузамещенный, динатриевую соль этилендиаминтетрауксусной кислоты,бензалкония хлорид, поливинилпирролидон и воду для инъекций, отличающиеся тем,что дополнительно содержат натрия хлорид и гидроксипропилметилцеллюлозу при следующем соотношении компонентов, г/л тимолола малеат (в пересчете на тимолол) 1,0-6,0 натрия фосфат однозамещенный 0,8-1,5 натрия фосфат двузамещенный 5,5-16,5 динатриевая соль этилендиаминтетрауксус 0,1-0,5 ной кислоты бензалкония хлорид 0,03-0,10 поливинилпирролидон 1,0-100,0 натрия хлорид 2,0-6,0 гидроксипропилметилцеллюлоза 1,0-5,0 вода для инъекций остальное. Изобретение относится к фармацевтической промышленности и медицине и касается препарата тимолол (капли глазные), который может быть использован в качестве лекарственного средства пролонгированного действия для снижения внутриглазного давления и лечения глаукомы. Тимолол - высокоактивный неселективный блокатор 1- и 2-адренорецепторов, не обладает выраженным симпатомиметическим действием, не оказывает прямого ингиби 14931 1 2011.10.30 рующего воздействия на миокард, не обладает местной мембраностабилизирующей активностью. По химической структуре представляет собой гемигидрат или соль малеиновой кислоты -1-(Бутиламино)-3-(4-морфолино-1,2,5-тиадиазол-3-ил)окси-2-пропанол гемигидрат или малеат (11). Тимолол гемигидрат - белый кристаллический порошок, без запаха, малорастворим в воде, легкорастворим в спирте. Тимолол малеат - белый или почти белый кристаллический порошок или бесцветные кристаллы, растворим в воде и спирте,практически нерастворим в эфире. Включен в переченьТимолол . Аналогами заявленного изобретения являются лекарственные средства ТимололАКОС, Окупред, Офтан-тимолол, Тимолол-Лэнс 1, 2, Тимолол-Дарница 3,Тимолол, раствор (капли глазные) 0,25 или 0,54. Препараты представляют собой водные растворы тимолола малеата в пересчете концентрации на фармакологически активное вещество - тимолол. Тимолол - высокоактивный неселективный блокатор 1- и 2 адренорецепторов. При местном применении в виде глазных капель препарат понижает внутриглазное давление, препарат рекомендуется закапывать по 1 капле 1-2 раза в сутки в конъюнктивальный мешок. В состав вышеперечисленных препаратов входят вспомогательные вещества натрия фосфат двузамещенный 12-водный, натрия фосфат однозамещенный 2-водный, бензалкония хлорид в количестве 0,1 мг/мл, вода для инъекций. В состав лекарственного средства Офтан-тимолол дополнительно входит натрия гидроокись. В состав лекарственных средств Тимолол-Лэнс, Тимолол-Дарница, Тимолол,раствор (капли глазные) 0,25 или 0,5 дополнительно входят натрия хлорид, динатриевая соль этилендиаминтетрауксусной кислоты. Значенияпрепаратов на основе тимолола находятся в пределах 6,3-7,5. Недостатками аналогов являются короткий период терапевтического действия и возникновение дискомфортных ощущений при длительном применении. Прототипом заявленного изобретения является лекарственное средство Арутимол,раствор (капли глазные) 0,25 или 0,5 производства,Германия 5. Препарат представляет собой раствор тимолола малеата в пересчете концентрации на фармакологически активное вещество - тимолол. Тимолол - высокоактивный неселективный блокатор 1- и 2-адренорецепторов. При местном применении в виде глазных капель препарат понижает внутриглазное давление, препарат рекомендуется закапывать по 1 капле 1-2 раза в сутки в конъюнктивальный мешок. В состав препарата входят вспомогательные вещества натрия фосфат двузамещенный 12-водный, натрия фосфат однозамещенный 2-водный, поливинилпирролидон, динатриевая соль этилендиаминтетрауксусной кислоты, в качестве консерванта используется бензалкония хлорид в количестве 0,03 мг/мл. Недостатком прототипа является недостаточная вязкость раствора и как следствие - непродолжительное действие. Задачей изобретения является создание пролонгированной формы глазных капель тимолола с включением в состав полимерной композиции, которая наряду с удлинением терапевтического действия позволит формировать устойчивую слезную пленку, вследствие чего уменьшится негативное влияние на роговичный эпителий действующего вещества и консерванта. Поставленная задача решается введением в состав, содержащий тимолола малеат,натрий фосфат однозамещенный, натрий фосфат двузамещенный, динатриевую соль этилендиаминтетрауксусной кислоты, бензалкония хлорид, поливинилпирролидон и воду для инъекций, компонентов натрия хлорида и гидроксипропилметилцеллюлозы в следующем соотношении компонентов, г/л тимолола малеат (в пересчете на тимолол) 1,0-6,0 натрия фосфат однозамещенный 0,8-1,5 натрия фосфат двузамещенный 5,5-16,5 динатриевая соль этилендиаминтетрауксусной кислоты 0,1-0,5 2 14931 1 2011.10.30 бензалкония хлорид 0,03-0,1 поливинилпирролидон 1,0-100,0 натрия хлорид 2,0-6,0 гидроксипропилметилцеллюлоза 1,0-5,0 вода для инъекций остальное. Введение гидроксипропилцеллюлозы обеспечивает увеличение вязкости раствора и способствует более длительному контакту препарата с поверхностью глаза. Наличие двух полимеров поливинилпирролидона и гидроксипропилметилцеллюлозы обеспечивают синергетический эффект вязкости. Это означает, что вязкость раствора, полученная при количествах полимеров, согласно составу препарата, значительно больше, чем сумма вязкостей водных растворов гидроксипропилметилцеллюлозы и поливинилпирролидона. Таким образом, использование полимерной композиции на основе поливинилпирролидона и гидроксипропилметилцеллюлозы приводит к достижению желаемой вязкости за счет более низких количеств полимеров, чем если бы использовался только один полимер. Полимерная композиция на основе гидроксипропилметилцеллюлозы и поливинилпирролидона является подходящей для использования как полимерной основы для фармацевтических активных веществ, так и в виде искусственной слезы. В состав препарата входят вспомогательные вещества натрий фосфат двузамещенный и натрий фосфат однозамещенный,поддерживающие буферность раствора, натрия хлорид, позволяющий регулировать изотоничность раствора, в качестве стабилизатора входит динатриевая соль этилендиаминтетрауксусной кислоты, в качестве консерванта бензалкония хлорид. Лекарственное средство готовят следующим образом Пример 1. Для приготовления 1 л раствора берут 1,0 г тимолола малеат (в пересчете на тимолол),натрия фосфат однозамещенного - 0,8 г, натрия фосфат двузамещенного - 5,5 г, динатриевая соль этилендиаминтетрауксусной кислоты - 0,2 г, бензалкония хлорид - 0,03 г, поливинилпирролидон - 1,0 г, натрия хлорид - 2,0 г, гидроксипропилметилцеллюлоза - 5,0 г. В емкость вливают 0,6 л воды для инъекций, нагретой до 70-80 С, загружают взвешенное количество гидроксипропилметилцеллюлозы и перемешивают до образования однородной массы. Продолжая перемешивание, раствор охлаждают до температуры 20 С. В другую емкость вливают 0,3 л воды для инъекций, загружают взвешенные компоненты натрия фосфата двузамещенного, натрия фосфата однозамещенного, натрия хлорида, динатриевой соли этилендиаминтетрауксусной кислоты, бензалкония хлорида,поливинилпирролидона, перемешивают до растворения компонентов. Полученный раствор вносят в реактор с раствором гидроксипропилметилцеллюлозы, перемешивают, загружают взвешенное количество тимолол малеата и перемешивают до окончательного растворения, доводят объем раствора водой для инъекций до 1,0 л, замеряют , который должен находиться в пределах 6,5-7,5. Полученный раствор фильтруют через стерилизующие фильтры и в асептических условиях дозировано разливают во флаконы или тюбиккапельницы. Пример 2. Отличается от примера 1 тем, что исходные компоненты берут в следующем соотношении тимолола малеат (в пересчете на тимолол) 2,5 г натрия фосфат однозамещенного 1,3 г натрия фосфат двузамещенного 8,0 г динатриевая соль этилендиаминтетрауксусной кислоты 0,5 г бензалкония хлорид 0,01 поливинилпирролидон 100,0 г натрия хлорид 2,5 г 3 14931 1 2011.10.30 гидроксипропилметилцеллюлоза вода для инъекций Пример 3. Отличается от примера 1 и 2 тем, что исходные компоненты берут в следующем соотношении тимолола малеат (в пересчете на тимолол) 5,5 г натрия фосфат однозамещенного 1,5 г натрия фосфат двузамещенного 16,5 г динатриевая соль этилендиаминтетрауксусной кислоты 0,1 г бензалкония хлорид 0,05 г поливинилпирролидон 5,0 г натрия хлорид 2,0 г гидроксипропилметилцеллюлоза 2,5 г вода для инъекций до 1 л. Пример 4. Отличается от примера 1, 2 и 3 тем, что исходные компоненты берут в следующем соотношении тимолола малеат (в пересчете на тимолол) 5,0 г натрия фосфат однозамещенного 1,3 г натрия фосфат двузамещенного 8,0 г динатриевая соль этилендиаминтетрауксусной кислоты 0,5 г бензалкония хлорид 0,05 г поливинилпирролидон 5,0 г натрия хлорида 6,0 г гидроксипропилметилцеллюлоза 3,0 г воды для инъекций до 1 л. Полученный раствор тимолола представляет собой прозрачную или слегка опалесцирующую бесцветную или желтоватого цвета жидкость. Препарат стерилен, имеет 6,5-7,5, стабилен в течение длительного времени при комнатной температуре. Вязкость раствора обеспечивается в пределах от 5 до 20 мПас, осмоляльность - от 200 до 320 мОс/кг. Лекарственное средство применяют в качестве гипотензивного и антиглаукомного средства при остром повышении офтальмотонуса, хронической открытоугольной глаукоме, увеальной, афактической, посттравматической, закрытоугольной глаукоме в комбинации с миотиками. Количество инсталляций может быть снижено до 1 раза в сутки в зависимости от степени тяжести заболевания. Лекарственное средство исследовано в лабораторных условиях на стабильность в процессе хранения при ускоренных и долгосрочных испытаниях в защищенном от света месте. Полученные данные при изучении стабильности показали неизменность исходных показателей в течение 24 месяцев. Сравнение образца заявляемого средства с прототипом по основным показателям качества представлены в следующей таблице, п/п Основные показатели качества Прототип Заявляемое средство 1. Прозрачность Прозрачен Прозрачен 2. 7,0 7,0 3. 1,7 8,0 Вязкость, мПас Заявляемые соотношения исходных компонентов препарата определены экспериментальным путем. Именно в заявленных пределах удалось решить задачу изобретения и получить положительные результаты у лекарственного средства по сравнению с прототипом. 4 14931 1 2011.10.30 Источники информации 1. Инструкция по медицинскому применению. - Режим доступа // Дата доступа 10.02.2010. 2. Инструкция по медицинскому применению. - Режим доступа // Дата доступа 10.02.2010. 3. Инструкция по медицинскому применению. - Режим доступа //. - Дата доступа 10.02.2010. 4. Лекарственные средства РУП Белмедпрепараты Справочник. - Минск ЧУПП Инпринт, 2007. - С. 546. 5. Еричев В.П., Филиппова О.М., Ловпаче ДЖ.Н. и др. Синдром Сухого глаза и местная гипотензивная терапия глаукомы // Рецепт. - 2008. -3 (59). - С. 143-146 (прототип). 6. Инструкция по медицинскому применению. - Режим доступа // Дата доступа 10.02.2010 (прототип). Национальный центр интеллектуальной собственности. 220034, г. Минск, ул. Козлова, 20. 5