Средство для лечения туберкулеза

(51) МПК (2009) НАЦИОНАЛЬНЫЙ ЦЕНТР ИНТЕЛЛЕКТУАЛЬНОЙ СОБСТВЕННОСТИ СРЕДСТВО ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ТУБЕРКУЛЕЗА(71) Заявитель Республиканское унитарное производственное предприятие Белмедпрепараты(72) Авторы Трухачева Татьяна Викторовна Лапковский Михаил Павлович Чернецкая Юлия Григорьевна Шляхтин Сергей Владимирович(73) Патентообладатель Республиканское унитарное производственное предприятие Белмедпрепараты(57) Средство для лечения туберкулеза в виде лиофилизованного порошка, содержащее натрия пара-аминосалицилат, отличающееся тем, что дополнительно содержит поливинилпирролидон с молекулярной массой 8000-60000 при следующем соотношении компонентов, г натрия пара-аминосалицилат 2,0-14,0 поливинилпирролидон 0,1-10,0,а также включает -регулирующее вещество в количестве, необходимом для доведенияраствора, подвергаемого лиофильной сушке, до значения 6,0-8,0. Изобретение относится к области фармацевтической промышленности и медицины и может быть использовано в качестве противотуберкулезного средства. В последние 10 лет сохраняется достаточно напряженная эпидемиологическая ситуация по туберкулезу, характеризующаяся усилением тяжести клинического течения данного заболевания и увеличением числа лекарственно устойчивых форм туберкулеза. Лекарственная устойчивость возбудителя туберкулеза является одной из наиболее серьезных клинических и эпидемиологических проблем современной медицины. Больные резистентными формами туберкулеза эпидемиологически более опасны вследствие высокой вирулентности, большей длительности бактериовыделения и, соответственно, большей возможности передачи инфекции. Именно полирезистентные штаммы микобактерий туберкулеза являются причиной вспышек туберкулеза, характеризующихся быстрым прогрессированием процесса и исключительно высокой смертностью. Многие исследователи отмечают высокий уровень контагиозности больных мультирезистентными формами туберкулеза. Можно заключить, что лекарственно устойчивые формы туберкулеза являются 14339 1 2011.04.30 в настоящее время наиболее опасным источником туберкулезной инфекции и в значительной мере определяют уровень инвалидности и смертности от туберкулеза 1, 2. В соответствии с предложенной Всемирной организацией здравоохранения современной классификацией лекарственных средств, используемых для лечения полирезистентного туберкулеза, натриевая соль пара-аминосалициловой кислоты (ПАСК-), как и другие препараты группы ПАСК, относится к так называемым резервным препаратам или препаратам второй линии. Важнейшей особенностью натрия аминосалицилата является выраженная способность замедлять инактивацию в организме других противотуберкулезных препаратов, а также замедлять развитие к ним лекарственной устойчивости 3, 4. Препараты группы ПАСК выпускаются в следующих лекарственных формах гранулы таблетки таблетки, покрытые оболочкой таблетки, покрытые кишечнорастворимой оболочкой раствор для инфузий. Известны аналоги заявляемого изобретения. В патенте России заявлена противотуберкулезная фармацевтическая композиция, включающая в качестве действующего вещества натриевую соль пара-аминосалициловой кислоты и целевые добавки. Фармацевтическая композиция выполнена в виде твердой лекарственной формы - таблетки, покрытой оболочкой. Недостатком изобретения является большое количество и высокая концентрация вспомогательных веществ, входящих в состав указанной композиции 5. В патенте России описан препарат для лечения туберкулеза, содержащий натрия парааминосалицилат, натрий сернисто-кислый безводный, воду для инъекций и стабилизатор динатриевую соль этилендиаминотетрауксусной кислоты 6. Известен 3 водный раствор натрия ПАСК в бутылках по 250 и 500 мл 7. Раствор содержит большое количество консерванта-стабилизатора ронгалита. Также аналогом заявляемого изобретения является лекарственное средство Пасконат производства ООО Юрия-Фарм (Украина), которое представляет собой 3 водный раствор натрия ПАСК в стеклянных бутылках по 100, 200 и 400 мл, стабилизированный пиросульфатом натрия и динатриевой солью этилендиаминтетрауксусной кислоты. Срок хранения - 1,5 года при температуре от 4 до 15 С 8. Водные растворы ПАСК- чрезвычайно неустойчивы, в результате окислительного декарбоксилирования ПАСК образуется токсичный м-аминофенол, который быстро превращается в окрашенные в коричневый цвет токсичные продукты. Водные растворы натрия ПАСК не выдерживают термической стерилизации при температуре 120 С. Общими недостатками водных растворов натрия пара-аминосалицилата являются наличие стабилизаторов, условия хранения и небольшой срок годности. Прототипом заявляемого средства является лиофилизат для приготовления раствора для инфузий ПАС-Фатол Н 9. Лекарственное средство представлено в виде комплекта из двух стеклянных бутылок вместимостью 500 мл, в одной бутылке - 13,49 г натрия ПАСК дигидрата, в другой - 500 мл воды для инъекций. Непосредственно перед внутривенным введением при помощи транспортной канюли воду для инъекций стерильно вводят в бутылку с натрием ПАСК дигидратом, порошок растворяют путем встряхивания до получения прозрачного инфузионного раствора. Задачей изобретения является создание стабильного и эффективного средства для лечения туберкулеза. Поставленная задача решается тем, что заявляемое средство дополнительно содержит поливинилпирролидон (ПВП) с молекулярной массой 8000-60000 и регулирующее вещество, используемое для доведенияраствора до физиологического значения 6,0-8,0. Данное значениеблизко к значениюкрови - 7,4. Известно, что ПВП широко используется в фармацевтической промышленности. Это объясняется его растворимостью в воде и других растворителях, гидрофильностью и способностью к комплексообразованию. ПВП повышает растворимость, стабильность препаратов, способен пролонгировать действие многих лекарственных веществ. Средство имеет следующий состав, г 2 14339 1 2011.04.30 натрия пара-аминосалицилат 2,0-14,0 поливинилпирролидон 0,1-10,0,а также включает -регулирующее вещество в количестве, необходимом для доведенияраствора, подвергаемого лиофильной сушке, до значения 6,0-8,0. Заявляемое средство представляет собой пористую массу или порошок белого или белого с желтоватым, или белого с розоватым оттенком, или желтого цвета, легко растворим в воде, умеренно растворим в спирте. Получают средство для лечения туберкулеза путем лиофильной сушки водного раствора натрия пара-аминосалицилата и поливинилпирролидона. Приготовление раствора заключается в растворении рассчитанного количества натрия пара-аминосалицилата и поливинилпирролидона в воде для инъекций и доведениидо значений 6,0-8,0. Перед розливом проводится предварительная и стерилизующая фильтрация, за счет которой происходит очистка раствора от механических включений. Пример 1. В емкость вносят 600 мл воды для инъекций, 50 г натрия пара-аминосалицилата и перемешивают до полного растворения субстанции. После этого в раствор вводят 250 г поливинилпирролидона с молекулярной массой 8000-60000, перемешивают до полного растворения. Затем доводятдо значения 6,0-8,0. Доводят объем раствора водой для инъекций до 1 л, перемешивают. Полученный раствор фильтруют через стерилизующие фильтры и разливают по 40 мл в бутылки стеклянные для крови, трансфузионных и инфузионных препаратов и лиофильно сушат. Получают лекарственное средство следующего состава, г 2,0 натрия пара-аминосалицилат поливинилпирролидон 10,0. Пример 2. Отличается от примера 1 тем, что в емкость вносят 300 г натрия парааминосалицилата и 300 г поливинилпирролидона с молекулярной массой 8000-60000. Полученный раствор разливают по 20 мл в бутылки стеклянные для крови, трансфузионных и инфузионных препаратов. Получают лекарственное средство следующего состава, г 6,0 натрия пара-аминосалицилат поливинилпирролидон 6,0. Пример 3. Отличается от примера 1 тем, что в емкость вносят 560 г натрия парааминосалицилата и 4 г поливинилпирролидона с молекулярной массой 8000-60000. Полученный раствор разливают по 25 мл в бутылки стеклянные для крови, трансфузионных и инфузионных препаратов. Получают лекарственное средство следующего состава, г натрия пара-аминосалицилат 14,0 поливинилпирролидон 0,1. Проведенные исследования стабильности показали, что полученное таким образом лекарственное средство стабильно и сохраняет исходные показатели в течение 4 лет. Проведено доклиническое изучение общетоксического, местнораздражающего, аллергизирующего действия заявляемого средства. Определены количественные параметры токсичности образцов заявляемого средства. Установлены летальные, максимально переносимые, токсические и нетоксические дозы образцов при внутривенном введении нелинейным мышам. Значение 50 при внутривенном введении мышам составляет 3100 мг/кг при 0,05. Показатель 10 (максимальная переносимая доза, МПД) составил 2200 мг/кг, 90 - 3700 мг/кг при 0,05. Определены показатели 1 - 2100 мг/кг, 16 - 2700 мг/кг, 84 - 3550 мг/кг. Оценено изменение показателей мочи, гематологических показателей и изменение массы тела животных в динамике. 14339 1 2011.04.30 При взвешивании через 7 и 14 дней после однократного внутривенного введения образца готовой лекарственной формы (ГЛФ) натрия пара-аминосалицилата с поливинилпирролидоном в дозах 2200, 2500 и 3100 мг/кг отмечено повышение массы тела мышей. Данные представлены в таблице. Динамика массы тела мышей после однократного внутривенного введения натрия пара-аминосалицилата с поливинилпирролидоном в форме лиофилизированного порошка для приготовления раствора для инфузий Масса тела, г исходно через 7 дней Через 14 дней 2200 18,00,88 21,00,75 22,80,76 2500 19,81,05 22,32,25 23,51,74 3100 17,92,00 18,82,56 19,82,30 Оценка гематологических показателей показала, что при введении исследуемого образца в дозе 2500 мг/кг уровень гемоглобина составил 158,64,1 г/л, число эритроцитов 5,760,181012/л цветовой показатель - 0,820,02 число лейкоцитов - 7,51,6109/л. Те же показатели при введении исследуемого образца в дозе 3100 мг/кг найдены равными у выживших животных уровень гемоглобина - 148,41,35 г/л, число эритроцитов 5,970,0051012/л цветовой показатель - 0,780,07 число лейкоцитов - 8,201,05109/л. Достоверных различий в показателях анализа мочи у животных группы плацебо и у мышей, которым вводили готовую лекарственную форму натрия пара-аминосалицилата с поливинилпирролидоном в дозах 2200 и 2500 мг/кг, также не выявлено. Было оценено местнораздражающее действие заявляемого средства в условиях однократного введения мышам в хвостовую вену и длительного введения кроликам в ушную вену. У мышей, которым вводили ГЛФ ПАСК натрия в высоких (токсических) дозах, имели место проявления местнораздражающего действия в месте введения. Эффект являлся дозозависимым при инъекции в дозе 2600 мг/кг местнораздражающее действие было менее выраженным, чем при введении в дозах 2965-3100 мг/кг (0,05). Установлено, что местнораздражающее действие ГЛФ ПАСК, в состав которого входит поливинилпирролидон, существенно менее выражено, чем у ГЛФ ПАСК без добавления поливинилпирролидона. При введении заявляемого средства продолжительностью 2 недели и 3 недели в терапевтической дозе (200 мг/кг) признаков местнораздражающего действия в месте введения(ушная вена кроликов) не установлено. Было оценено аллергизирующее действие (эпикутанное воздействие и постановка конъюнктивальной пробы). В условиях постановки коньюнктивальной пробы установлено, что во все периоды наблюдения различий между средними значениями (в баллах) оценки состояния левого глаза и правого глаза животных не выявлено, т.е. плацебо и образцы ГЛФ оказывают сопоставимое действие на ткани глаза. ГЛФ ПАСК- не оказывает сколько-нибудь значимого местнораздражающего действия и не вызывает проявлений реакций гиперчувствительности спустя 15 мин и 24 ч после закапывания. В условиях однократной сенсибилизации путем внутривенного введения заявляемого средства в терапевтической дозе оценено возможное аллергизирующее действие исследуемых образцов. Показано, что средство для лечения туберкулеза не обладает аллергизирующим действием. Состояние кожных покровов уха не изменялось ни в одном случае спустя 15 мин и 24 ч после аппликации образцов. Таким образом, заявленное средство для лечения туберкулеза не обладает аллергизирующим действием. Суточная доза, мг/кг 14339 1 2011.04.30 Заявляемое средство применяют при различных формах и локализации туберкулеза. Чаще всего натрия пара-аминосалицилат назначают пациентам с множественной лекарственной устойчивостью к другим противотуберкулезным препаратам. Для приготовления инфузионного раствора содержимое бутылки, содержащей натриевую соль ПАСК и поливинилпирролидон, растворяют в соответствующем количестве воды для инъекций. Необходимо добиться полного растворения содержимого бутылки. Применять следует свежеприготовленные растворы. Для внутривенных инъекций применяют 3 растворы препарата. Лекарственное средство можно вводить с помощью инъекционного насоса с регулируемой подачей. Вводят внутривенно капельно. Начинают введение с 30 капель раствора в минуту и, при отсутствии местных и общих реакций, через 15 минут скорость инфузии увеличивают до 4060 капель в минуту. При первом вливании вводят не более 200 мл раствора, а при отсутствии побочных явлений - по 400 мл раствора. Вливания делают 5-6 раз в неделю или через день, чередуя с приемом ПАСК натриевой соли внутрь. Доза ПАСК натриевой соли для взрослых составляет 10-12 г в сутки, для детей - 0,2 г/кг в сутки (максимальная суточная доза для детей - 10 г). Истощенным, пожилым пациентам и при плохой переносимости назначают в дозе 6 г/сутки. Источники информации 1. Скрягина Е.М. Лекарственная устойчивость микобактерий туберкулеза в Республике Беларусь. Мат. Юбил. Сессии 80-летие ЦНИИ туберкулеза РАМН. - М. Медицинская жизнь, 2001. - С. 222-223. 2. Коровкин В.С. Эффективность лечения больных туберкулезом, выделяющих лекарственноустойчивые МВТ. Мат. Юбил. Сессии 80-летие ЦНИИ туберкулеза РАМН. - М. Медицинская жизнь, 2001. - С. 178-179. 3.. . , 1998. - Р. 222. //98.253. 4.. 2 . . . 1997. - Р. 78. . 97.220. 5.2248797, 2004. 6.2003133171, 2003. 7. Машковский М.Д. Лекарственные средства. - Изд. 14. - М. Новая Волна, 2000. Т. 2. С. 312 - 313. 8. ПАСКОНАТ, 2008, //03/.. 9. Справочник Видаль. Лекарственные препараты в России, 2008, ПАС-ФАТОЛ Н,///2008//9510. (прототип). Национальный центр интеллектуальной собственности. 220034, г. Минск, ул. Козлова, 20. 5