Способ фотодинамической терапии интраэпителиальной дисплазии шейки матки

(51) МПК (2006) НАЦИОНАЛЬНЫЙ ЦЕНТР ИНТЕЛЛЕКТУАЛЬНОЙ СОБСТВЕННОСТИ СПОСОБ ФОТОДИНАМИЧЕСКОЙ ТЕРАПИИ ИНТРАЭПИТЕЛИАЛЬНОЙ ДИСПЛАЗИИ ШЕЙКИ МАТКИ(71) Заявитель Государственное учреждение Республиканский научнопрактический центр онкологии и медицинской радиологии имени Н.Н.Александрова(72) Авторы Лапцевич Татьяна Петровна Чалов Вадим Николаевич Петров Петр Тимофеевич Истомин Юрий Петрович(73) Патентообладатель Государственное учреждение Республиканский научнопрактический центр онкологии и медицинской радиологии имени Н.Н.Александрова(57) Способ фотодинамической терапии интраэпителиальной дисплазии шейки матки второй или третьей степени, включающий введение фотосенсибилизатора и последующее облучение шейки матки лазером, отличающийся тем, что в качестве фотосенсибилизатора вводят фотолон внутривенно капельно в течение 30 минут в дозе 2,0-2,5 мг/кг, а облучение осуществляют через 3-4 часа лазером с длиной волны 670 нм, при этом облучают сначала цервикальный канал шейки матки интралюминально по всей длине при мощности лазера 0,3-0,5 Вт/см с экспозицией 100-300 Дж на 1 см длины канала, а затем влагалищную часть шейки матки поверхностно в четырех полях диаметром 1,5-2,0 см при плотности мощности излучения лазера 0,13-0,21 Вт/см 2 и плотности энергии облучения 100 Дж/см 2. Изобретение относится к медицине, разделу акушерство и гинекология, и предназначено для лечения интраэпителиальной дисплазии шейки матки второй или третьей степени. Известны хирургические способы лечения интраэпителиальной дисплазии шейки матки,которые включают конусовидную ампутацию шейки матки, конусовидную диатермоэксцизию (электроконизацию), и нехирургические способы лечения, такие как криодеструкция и лазервапоризация пораженного участка шейки матки 1. Недостатком перечисленных хирургических методов является то, что они инвазивны, нередко приводят к нарушению репродуктивной функции пациентки и не гарантируют от рецидивирования. Применение же криодеструкции и лазервапоризации ограничено случаями неоплазии первой и второй степени. 12759 1 2009.12.30 В качестве альтернативного органосохраняющего способа применяют фотодинамическую терапию. Фотодинамическая терапия основана на применении специального вещества фотосенсибилизатора, цитотоксичность которого возрастает многократно при воздействии света с определенной длиной волны. При фотодинамической терапии вначале вводят системно или местно фотосенсибилизатор, затем через некоторый промежуток времени, в течение которого фотосенсибилизатор накапливается в тканях опухоли, производят облучение лазером с длиной волны, соответствующей максимуму поглощения фотосенсибилизатора. В результате фотодинамической терапии возникает некроз облученных тканей. Для лечения интраэпителиальной дисплазии шейки матки описаны способы фотодинамической терапии с применением в качестве фотосенсибилизатора аминолевулиновой кислоты 2 и производных гематопорфирина 3 наружно. При наружном применении фотосенсибилизаторов эффективность лечения низка по сравнению с традиционными методами (в 25-30 случаев нет эффекта). Известен более эффективный способ фотодинамической терапии, при котором после внутривенного введения препарата, представляющего собой производное гематопорфирина,облучают поверхностно влагалищную часть шейки матки и интралюминально облучают цервикальный канал 4. Данный способ является прототипом к заявляемому. Основным недостатком прототипа является длительный период кожной фототоксичности, в результате чего пациенты вынуждены соблюдать особый световой режим в течение трех недель. Задачей заявляемого способа является излечение интраэпителиальной дисплазии шейки матки второй или третьей степени методом фотодинамической терапии при сокращенном до нескольких дней периоде повышенной кожной фототоксичности. Решение задачи достигают путем внутривенного введения в организм пациентки фотосенсибилизатора на основе комплекса хлорина е 6 и поливинилпиролидона Фотолон 5, после внутривенного введения которого через сутки в крови обнаруживают лишь следовые количества препарата, с последующим лазерным облучением всей поверхности влагалищной части шейки матки и цервикального канала на протяжении всей его длины. Способ лечения интраэпителиальной дисплазии шейки матки второй или третьей степени осуществляют следующим образом. Фотодинамическую терапию проводят пациентке после госпитализации и верификации диагноза. Фотолон, представляющий собой лиофилизированный порошок, упакованный в стерильные герметичные флаконы по 100 мг,разбавляют физиологическим раствором для инъекций из расчета 200 мл физиологического раствора на флакон (100 мг фотолона на 200 мл физраствора). Введение пациентке фотосенсибилизатора осуществляют в затемненном помещении внутривенно капельно в течение 30 мин из расчета 2,0-2,5 мг на 1 кг массы тела пациентки. Через 3-4 ч после введения фотосенсибилизатора осуществляют облучение лазером ЛДФО 680-2000 (Биоспек, Россия) с длиной волны излучения 670 нм. Вначале осуществляют интралюминальное облучение всейвнутренней поверхности цервикального канала с помощью световода с цилиндрическим диффузором длиной (в зависимости от длины цервикального канала) 1,5-3 см, при этом энергия облучения составляет 100-300 Дж на 1 см длины диффузора при мощности лазера 0,3-0,5 Вт на 1 см длины диффузора. Затем тем же лазером осуществляют поверхностное облучение всей влагалищной части шейки матки с помощью световода с микролинзой на торце, обладающего гомогенным распределением энергии излучения по световому пятну. Облучение осуществляют 4 полями диаметром 1,5-2 см в дозе 100 Дж/см 2 и плотностью мощности 0,13-0,21 Вт/см 2. Размер полей и их положение выбирают таким образом, чтобы влагалищная часть шейки матки была полностью равномерно облучена. После фотодинамической терапии пациентке предписывают половой покой до полной эпителизации зоны некроза, спринцевание раствором мирамистина, мазевые тампоны Репарэф-1. За пациенткой осуществляют наблюдение в течение первой недели после проведения фотодинамической терапии и проводят контрольную обширную кольпоскопию через 1 месяц. Через 3, 6 и 12 месяцев проводят контрольные 2 12759 1 2009.12.30 осмотры с взятием морфологических анализов и проведением диагностики методом полимеразной цепной реакции (ПЦР). Предварительно эффективность лечения оценивают визуально по степени выраженности некроза на следующий день и затем в течение одной недели после фотодинамической терапии. Окончательно эффективность лечения оценивают по результатам морфологических анализов через как минимум 12 месяцев после фото динамической терапии. Излеченной считают пациентку, у которой в результатах обследования через 12 месяцев нет данных за интраэпителиальную дисплазию шейки матки. Отсутствие осложнений оценивают по времени эпителизации облученной области, которое обычно составляет 5-6 недель, субъективным ощущениям пациентки, отсутствию патологических выделений и по отсутствию нарушений менструального цикла. Отличительными признаками предлагаемого способа фотодинамической терапии интраэпителиальной дисплазии шейки матки второй или третьей степени являются применение фотосенсибилизатора фотолон, вводимого внутривенно в концентрации 2,0-2,5 мг/кг массы тела пациентки облучение осуществляют в два этапа, вначале облучают цервикальный канал, затем облучают влагалищную часть шейки матки облучение цервикального канала на протяжении всей его длины осуществляют интралюминально лазером с длиной волны 670 нм с помощью световода с цилиндрическим диффузором длиной (в зависимости от длины цервикального канала) 1,5-3 см с экспозицией из расчета 100-300 Дж на 1 см длины диффузора, при этом мощность лазера устанавливают из расчета 0,3-0,5 Вт на 1 см диффузора облучение всей поверхности влагалищной части шейки матки осуществляют лазером с длиной волны 670 нм, четырьмя полями диаметром 1,5-2 см, через световод с микролинзой, обладающий гомогенным распределением энергии излучения по площади светового пятна, при плотности энергии облучения 100 Дж/см 2 и при плотности мощности излучения лазера в интервале 0,13-0,21 Вт/см 2. Применение предлагаемого способа фотодинамической терапии интраэпителиальной дисплазии шейки матки второй или третьей степени в клинических условиях показало высокую эффективность при отсутствии осложнений. Достигнута излеченность интраэпителиальной дисплазии шейки матки второй или третьей степени при полной эпителизации влагалищной части шейки матки и цервикального канала через 5-6 недель после облучения. При этом срок, в течение которого пациентка соблюдает особый световой режим, составляет одни сутки. Реализация предложенного способа фотодинамической терапии интраэпителиальной дисплазии шейки матки второй или третьей степени иллюстрируется следующими клиническими примерами. Пример 1. Больная В. ( амбулаторной карты 3007/06), 41 год. На профосмотре по месту работы в феврале 2006 г. в цитологическом мазке выявлена интраэпителиальная дисплазия шейки матки второй степени. По месту жительства в марте 2006 выполнено контрольное раздельное диагностическое выскабливание с взятием материалов для гистологического исследования. Кольпоскопически при первичном осмотре наблюдали рубцовую деформацию шейки матки за счет послеродовых разрывов, хронический эндоцервикоз с мелкими кистами, гиперкератоз в зоне стыка по передней губе с переходом на заднюю по правой боковой стенке, с открытыми протоками желез. Гистологическое исследование от 03.04.2006 выявило наличие эпидермизирующейся псевдоэрозии с очаговой интраэпителиальной дисплазией шейки матки второй степени плоского эпителия. Больной 21.04.2006 провели однократно в условиях стационара сеанс фотодинамической терапии. Раствор фотосенсибилизатора Фотолон готовили в соответствии с инструкцией 3 12759 1 2009.12.30 производителя. 200 мг фотосенсибилизатора Фотолон развели в 400 мл физиологического раствора для инъекций. 170 мг фотосенсибилизатора Фотолон ввели внутривенно,капельно в течение 30 мин. Доза введенного фотосенсибилизатора Фотолон составила 2,5 мг/кг. Облучение лазером ЛДФО 680-2000 с длиной волны излучения 670 нм начали через 3 ч 20 мин после введения препарата в условиях затемненного помещения. Вначале волоконно-оптическим катетером с цилиндрическим диффузором длиной 3,0 см произвели интралюминальное облучение цервикального канала с плотностью энергии облучения 100 Дж на 1 см длины диффузора при плотности мощности 300 мВт на 1 см длины диффузора. После этого световодом с микролинзой облучили 4 полями диаметром 2 см поверхность влагалищной части шейки матки с плотностью энергии облучения 100 Дж/см 2 при плотности мощности 120 мВт/см 2. Реализацию эффекта в виде нарастающего некроза наблюдали к концу первой недели после лечения. Больной назначили противоожоговую и противовоспалительную терапию. После выписки из стационара больная проводила самостоятельно санацию влагалища раствором миромистина и использовала тампоны с мазью Репарэф 1 в течение 6 недель. Завершение процессов эпителизации зафиксировали к 5-6 неделе. 22.05.2006 при контрольной кольпоскопии слизистая шейки матки представлена многослойным плоским эпителием. Зону стыка наблюдали в эндоцервиксе. Данных за интраэпителиальную дисплазию шейки матки не выявили. Эффективность лечения оценивали спустя 3, 6 и 15 месяцев по данным расширенной кольпоскопии и результатам морфологических методов исследования. В гистологическом ответе через 1 год и 3 месяца после проведения лечения от 24.07.2007 г. данных за интраэпителиальную дисплазию шейки матки нет. Пример 2. Больная . ( амбулаторной карты 1807/05), 1975 года рождения, самостоятельно обратилась в женскую консультацию по месту жительства в марте 2005. У больной взяли мазки на цитологическое исследование и ПЦР-диагностику. С диагнозом интраэпителиальная дисплазия шейки матки третьей степени больную взяли на учет в онкологическом диспансере по месту жительства. Больной выполнено контрольное раздельное диагностическое выскабливание с взятием материалов для гистологического исследования. Кольпоскопически при первичном осмотре выявили вокруг цервикального канала полиморфные поля дисплазии с атипической сосудистой сетью (йоднегативный участок). Гистологическое исследование от 12.04.2005 показало наличие эпидермизирующейся псевдоэрозии с изменением многослойного плоского эпителия типа интраэпителиальной дисплазии третьей степени ишейки матки. 18.01.2006 больной провели однократно в условиях стационара сеанс фотодинамической терапии. Раствор фотосенсибилизатора Фотолон готовили в соответствии с инструкцией производителя. 200 мг фотосенсибилизатора Фотолон развели в 400 мл физиологического раствора для инъекций. 160 мг фотосенсибилизатора Фотолон ввели внутривенно,капельно, в течение 30 мин. Доза введенного фотосенсибилизатора Фотолон составила 2,5 мг/кг. Облучение лазером ЛДФО 680-2000 с длиной волны излучения 670 нм начали через 4 ч 10 мин после введения препарата в условиях затемненного помещения. Вначале волоконно-оптическим катетером с цилиндрическим диффузором длиной 3,0 см произвели внутриполостное облучение цервикального канала с плотностью энергии облучения 100 Дж на 1 см длины диффузора при плотности мощности 300 мВт на 1 см длины диффузора. После этого световодом с микролинзой облучили четырьмя полями диаметром 2 см поверхность влагалищной части шейки матки с плотностью энергии облучения 100 Дж/см 2 при плотности мощности 120 мВт/см 2. Реализацию эффекта в виде нарастающего некроза наблюдали к концу первой недели после лечения. 4 12759 1 2009.12.30 Больной назначили противоожоговую и противовоспалительную терапию. После выписки из стационара больная проводила самостоятельно санацию влагалища раствором миромистина и использовала тампоны с мазью Репарэф 1 в течение 6 недель. Завершение процессов эпителизации наблюдали к 5-6 неделе. 04.05.2006 при контрольной кольпоскопии наблюдали, что слизистая шейки матки представлена многослойным плоским эпителием. Данных за интраэпителиальную дисплазию нет. Произвели соскоб цервикального канала и взяли биопсию. В гистологическом ответе выявлены фрагменты эндоцервикального и многослойного плоского неороговевающего эпителия, данных за интраэпителиальную дисплазию шейки матки нет. Эффективность данного метода лечения оценивалась также спустя 6 и 12 месяцев по данным расширенной кольпоскопии и результатам морфологических методов исследования. Данных за интраэпителиальную дисплазию шейки матки нет. Таким образом, предложенный способ позволяет добиться излечения интраэпителиальной дисплазии шейки матки второй или третьей степени методом фотодинамической терапии при сокращенном до нескольких дней периоде повышенной кожной фототоксичности. Национальный центр интеллектуальной собственности. 220034, г. Минск, ул. Козлова, 20. 5