Способ получения 6-хлорникотинового альдегида

(71) Заявитель Государственное научное учреждение Институт биоорганической химии Национальной академии наук Беларуси(72) Авторы Ковганко Николай Владимирович Чернов Юрий Германович Соколов Сергей Николаевич(73) Патентообладатель Государственное научное учреждение Институт биоорганической химии Национальной академии наук Беларуси отличающийся тем, что 2-хлор-5-хлорметилпиридин подвергают взаимодействию с 2 нитропропаном при нагревании в присутствии 1-3-алкоголята натрия в 1-3-спирте с таким же, как у алкоголята натрия, алкильным радикалом. 6-Хлорникотиновый альдегид 1 используется в органическом синтезе биологически активных веществ. В частности, соединение 1 является промежуточным веществом для синтеза иохимбановых алкалоидов 1, 2 и природного анальгетика эпибатидина 3, 4. Известен 1 способ получения 6-хлорникотинового альдегида 1 из коммерчески доступной 6-гидроксиникотиновой кислоты 2 (прототип) (схема 1). По данному способу вначале 6-гидроксиникотиновую кислоту 2 в результате реакции с пентахлоридом фосфора и оксихлоридом фосфора превращают в хлорангидрид 6 хлорникотиновой кислоты, который далее подвергают гидролизу с образованием 6 хлорникотиновой кислоты 3. Далее из 6-хлорникотиновой кислоты 3 в результате двухстадийной последовательности реакций, включающей взаимодействие с пентахлоридом фосфора и оксихлоридом фосфора с образованием 6-хлорникотиноилхлорида и его последующее восстановление борогидридом натрия, с общим выходом 89 получают 2-хлор 5-гидроксиметилпиридин 4. На следующей стадии при окислении гидроксильной группы в соединении 4 диоксидом марганца в хлороформе при кипячении с выходом 79 получен целевой 6-хлорникотиновый альдегид 1. Таким образом, по способу-прототипу 6 хлорникотиновый альдегид 1 получается из 6-гидроксиникотиновой кислоты 2 в четыре стадии. В работе 1 выход 6-хлорникотиновой кислоты 3 из 6-гидроксиникотиновой кислоты 2 не указан, что не дает возможности определить общий выход 6-хлорникотинового альдегида 1. Можно полагать, что по способу-прототипу он не превышает 40-50 . Основным недостатком этого способа (прототипа) является большое число стадий получения 6-хлорникотинового альдегида 1 из коммерчески доступного сырья - 6 гидроксиникотиновой кислоты 2. Существенным недостатком его также является необходимость использования в процессе оксихлорида фосфора, который относится к высокотоксичным веществам (ПДК 0,05 мг/м 3) 5. Задача изобретения - упрощение процесса получения 6-хлорникотинового альдегида 1. Она достигается заявляемым способом получения 6-хлорникотинового альдегида 1 В данном способе в качестве исходного сырья используется коммерчески доступный 2-хлор-5-хлорметилпиридин 5, который широко применяется в производстве инсектицидов группы неоникотиноидов 6. По заявляемому способу 6-хлорникотиновый альдегид 1 получают в результате реакции 2-хлор-5-хлорметилпиридина 5 с 2-нитропропаном в присутствии С 1-С 3-алкоголятов натрия. В качестве растворителей в заявляемом способе используются С 1-С 3-спирты с углеводородным остатком таким же, как и у применяемых в 2 14661 1 2011.08.30 процессе алкоголятов натрия. Процесс синтеза 6-хлорникотинового альдегида 1 по заявляемому способу проводят при нагревании, предпочтительно при температуре кипения используемого спирта. По заявляемому способу 6-хлорникотиновый альдегид 1 получается из 2-хлор-5-хлорметилпиридина 5 в одну синтетическую стадию с выходом около 50 . Заявляемый способ отличается от прототипа 1 использованием в качестве исходного сырья другого коммерчески доступного производного пиридина - 2-хлор-5 хлорметилпиридина 5 вместо 6-гидроксиникотиновой кислоты 2. Вторым существенным отличием заявляемого способа получения 6-хлорникотинового альдегида 1 от способапрототипа 1 является применение другой химической реакции - взаимодействия 2-хлор 5-хлорметилпиридина 5 с 2-нитропропаном в присутствии алкоголятов натрия - вместо четырехстадийной последовательности реакций. Это позволяет получать целевой продукт 6-хлорникотиновый альдегид 1 в одну синтетическую стадию. Для лучшего понимания сущности данного изобретения приводятся следующие примеры. Однако возможности применения заявляемого способа получения 6 хлорникотинового альдегида 1 этими примерами не ограничиваются. Пример 1. Металлический натрий (2,30 г, 0,10 гатом) растворяют в 50 мл сухого метанола. После охлаждения до комнатной температуры к раствору прибавляют 11,3 мл (11,6 г, 0,13 моль) 2-нитропропана. Спустя 30 мин к перемешиваемому раствору прибавляют по каплям в течение 1 ч раствор 16,20 г (0,10 моль) 2-хлор-5-хлорметилпиридина 5 (получен по методу 7) в 50 мл метанола. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4,5 суток, затем для завершения реакции кипятят с обратным холодильником в течение 2ч, осадок отфильтровывают, промывают на фильтре метиленхлоридом. Фильтраты упаривают в вакууме на ротационном испарителе, остаток разбавляют метиленхлоридом,дважды промывают 10 -ным водным раствором едкого натра, затем дважды водой, сушат безводным сульфатом магния. Остаток после отгонки растворителя перегоняют в вакууме водоструйного насоса. Получают 6,72 г (47,5 ) 6-хлорникотинового альдегида 1,т. кип. 119-126 С/16 мм рт. ст., т. пл. 75-77 С (этилацетат-петролейный эфир). Лит. 1 т. пл. 79-80 С. ИК-спектр (, см-1, ) 1703 . Спектр 1 ЯМР (3, , м.д.) 7,52 (1, д,8,0 Гц, -5), 8,15 (1, дд, 1 8,0 Гц, 2 2,5 Гц, -4), 8,87 (1, д,2,5 Гц, -2),10,10 (1, с, ). Пример 2. Металлический натрий (2,30 г, 0,10 гатом) растворяют в 80 мл сухого 2 пропанола. К полученному раствору прибавляют последовательно 11,3 мл (11,6 г,0,13 моль) 2-нитропропана и раствор 16,20 г (0,10 моль) 2-хлор-5-хлорметилпиридина в 50 мл 2-пропанола. Реакционную массу кипятят с обратным холодильником в течение 6 ч,выпавший осадок отфильтровывают. После обработки, аналогично как в примере 1, получают 6,51 г (46 ) 6-хлорникотинового альдегида 1, т. кип. 123-129/17 мм рт. ст. Источники информации 1.,3 //. - 1969. -14. - . 1097-1100. 2.,// . . . 1969. - .34. -11. - . 3545-3548. 3.., - .,.,., , - .,Национальный центр интеллектуальной собственности. 220034, г. Минск, ул. Козлова, 20. 4