Инъекционный раствор, содержащий антагонист LHRH, и способ его приготовления

(51) МПК (2009) НАЦИОНАЛЬНЫЙ ЦЕНТР ИНТЕЛЛЕКТУАЛЬНОЙ СОБСТВЕННОСТИ(71) Заявитель Зентарис АйВиэФ ГмбХ(73) Патентообладатель Зентарис АйВиэФ ГмбХ(57) 1. Водный инъекционный раствор антагониста , отличающийся тем, что содержит в качестве антагонистацетрореликс, тевереликс, -63153, ганиреликс, абареликс, антид или азалин , а также глюконовую кислоту в форме -лактона в количестве больше эквимолярного по отношению к количеству антагонистаи в качестве наполнителя маннит. 2. Способ приготовления водного инъекционного раствора антагонистапо п. 1,заключающийся в том, что антагонист , глюконовую кислоту в форме -лактона в количестве больше эквимолярного по отношению к количеству антагонистаи маннит в качестве наполнителя растворяют в воде для инъекций и полученный раствор гомогенизируют. 3. Способ приготовления водного инъекционного раствора антагонистапо п. 1,заключающийся в том, что антагонисти маннит в качестве наполнителя растворяют в насыщенном водном растворе -лактона глюконовой кислоты и полученный раствор гомогенизируют. Изобретение касается водных инъекционных растворов антагониста , в которых используют добавки органических физиологически переносимых кислот, и способа их получения, обеспечивающего предупреждение агрегации антагонистав растворе. Кроме того, инъекционные растворы, приготовленные согласно изобретению, приводят к повышению биодоступности и делают возможным снижение инъецируемого объема. При контролируемой стимуляции яичников с последующим забором яйцеклетки и использованием технологий искусственного оплодотворения, кроме агонистов(например, трипторелина, бусерелина), с некоторого времени использовали главным образом антагонисты(цетрореликс, ганиреликс), поскольку они позволяют избежать изначального повышения секреции эндогенного гонадотропина и сразу приводят к конкурентному ингибированию рилизинг-гормона гонадотропина 0788799 2,0299402 1. Антагонистганиреликс в настоящее время используют в препарате, который содержит 0,25 мг ганиреликса в 0,5 мл водного раствора, содержащего маннит, в готовой 13470 1 2010.08.30 инъекционной форме (Оргалутран ). Антагонистцетрореликс (Цетротид ) в настоящее время производят в двух формах для введения лиофилизат,содержащий 0,25 мг цетрореликса, в комбинации со шприцом, готовым к употреблению,который содержит 1 мл воды для восстановления, и лиофилизат, содержащий 3 мг цетрореликса, в комбинации со шприцом, готовым к употреблению, который содержит 3 мл воды для восстановления. Однако антагонистыиспользуют не только для контролируемой стимуляции яичников, но также для терапии гормонально-зависимых типов рака, таких как, например, карцинома простаты. Такие субстанции, как абареликс 98/25642 или цетрореликс 00/47234, можно было бы использовать для этих целей, поскольку антагонистымогли бы в данном способе терапии служить альтернативой агонистам,преобладающим на рынке (лейпролиду, госерелину). Принимая во внимание относительно плохую растворимость абареликса в воде или физиологических средах, для достижения длительного действия следует использовать депопрепарат. Однако имеются данные о том, что длительное действие могло бы также быть вызвано хорошей растворимостью антагонистовстатья ., .,., ., ., ., ., ., ., ., ., ., ., ., . и , .06, 44453-467 (2001). Объектом изобретения является водный инъекционный раствор антагониста ,содержащий глюконовую кислоту и наполнитель, при этом в качестве антагонистаиспользуют цетрореликс, тевереликс, -63153, ганиреликс, абареликс, антид или азалин , а глюконовая кислота присутствует в более чем эквимолярном количестве по отношению к количеству антагониста , причем глюконовую кислоту добавляют в форме -лактона глюконовой кислоты, а в качестве наполнителя используют манит. Другим объектом изобретения является способ приготовления водных инъекционных растворов антагонистапо изобретению, в котором антагонист , глюконовую кислоту в форме -лактон глюконовой кислоты, причем глюконовая кислота присутствует в более чем эквимолярном количестве по отношению к количеству антагониста , и маннит в качестве наполнителя растворяют в воде для инъекций и полученный раствор гомогенизируют. В другом варианте способа приготовления водных инъекционных растворов антагонистапо изобретению антагонисти маннит в качестве наполнителя растворяют в насыщенном водном растворе -лактона глюконовой кислоты и полученный раствор гомогенизируют. Приготовление инъекционного раствора по изобретению позволяет обойтись малым объемом инъекции в сочетании с повышенной концентрацией антагонистаза счет улучшенной растворимости последнего. В то же самое время предупреждается агрегация антагонистав относительно высоко концентрированном инъекционном растворе. Неожиданно было обнаружено, что органические физиологически переносимые кислоты, в частности карбоновые кислоты, в особенности гидроксикарбоновые кислоты, но предпочтительно глюконовая кислота, сами по себе или в комбинации с поверхностноактивными веществами, такими как, например, Твин, значительно улучшают растворимость антагонистови, следовательно, значительно снижают тенденцию к их агрегации. Вследствие этого изобретение делает возможным приготовление антагонистовв относительно высокой концентрации в водных растворах для инъекций. К антагонистам, которые могут быть упомянуты, относятся, например, цетрореликс, тевереликс,-63 153 (32),ганиреликс, абареликс, антид, азалин . Обнаружено, что должен быть использован избыток соответствующей карбоновой кислоты, поскольку эквимолярные количества неэффективны. Очевидно, что данный эффект нельзя объяснить только образованием солис остатками присутствующих основных аминокислот, таких как, например, аргинин, пиридилаланин, лизин. Аналогичным образом не должна быть выбрана слишком высокая концентрация поверхностно-активного вещества, поскольку в противном случае растворы очень сильно пенятся и поверхностно-активные вещества, в свою очередь, вызывают агрегацию. 2 13470 1 2010.08.30 В то же самое время данные добавки делают возможным повышение биодоступности,так как они также явно снижают спонтанную агрегацию в организме после инъекции, или делают возможным ускоренное всасывание субстанции из участка введения. Обнаружено,что пониженныйданных инъекционных растворов (например,2,5-3) не оказывает воздействия на местную переносимость инъекции. Посредством повышения концентрации возможно уменьшить вводимый объем, например, в случае цетрореликса от 3 мл до 1 мл для формы 3 мг. Аналогично показано, что с помощью данных добавок может быть достигнута хорошая стабильность при хранении (пример 1). Хотя хранение в течение более 6 месяцев при 25 С и 60 относительной влажности приводило к увеличению количества примесей, объем содержимого в каждом случае явно превышал 90(как правило, самая низкая величина для технических условий периода использования фармацевтических продуктов). Мутность, как признак агрегации, повышалась лишь незначительно. Величины мутности до 8(формазиновая единица мутности в соответствии с Европейской фармакопеей) являются вполне приемлемыми. Консерванты, такие как, например, фенол или р-хлор-т-крезол, не мешают и могут быть дополнительно использованы для консервации растворов. Применение принятых наполнителей, таких как маннит, лактоза, глюкоза и фруктоза, также является возможным. Примеры. Пример 1 500 мг цетрореликса, 2 г Твин 80, 2,4 г -лактона глюконовой кислоты, 95 г маннита смешивают с водой для инъекций и доводят до объема 2 л с получением гомогенного раствора. Затем раствор отфильтровывают в стерильных условиях и разливают в ампулы. Изначально и после хранения в течение 6 месяцев при 2-8 С и 25 С/60 относительной влажности проводят аналитическое исследование ампул на чистоту (ВЭЖХ (высокоэффективная жидкостная хроматография, содержание (ВЭЖХ),и агрегацию (мутность). Результаты аналитического исследования Исследование Исследование через 6 месяцев,Исходное через 6 месяцев,хранение при 25 С/60 исследование хранение при 2-8 С относительной влажности Чистота 0,37 0,69 2,32 Содержание 100,0 98,7 95,4 Н 3,12 3,16 3,16 Мутность 1,88 2,62 3,92 Пример 2 Приблизительно 500 мг -63153, приблизительно 100 мг Твин 80, приблизительно 475 мг маннита доводят до 2,5 с использованием водного насыщенного раствора -лактона глюконовой кислоты. В результате получают объем приблизительно 50 мл. Смесь перемешивают до образования прозрачного раствора. Результаты аналитического исследования. Исходно мутность раствора составляет 2,4 . Через 24 часа измеряют , получая значение 2,1. Профиль чистоты и содержимое раствора (по данным ВЭЖХ) остаются неизменными. Структура антагониста-63153 32. Пример 3 Приблизительно 100 мг тевереликса, приблизительно 100 мг Твин 80, приблизительно 475 мг маннита доводят до 2,5 с использованием водного насыщенного раствора-лактона глюконовой кислоты. В результате получают объем приблизительно 10 мл. Смесь перемешивают до образования прозрачного раствора. Результаты аналитического исследования. Исходно мутность раствора составляет 6,8 . Через 24 часа измеряют , получая значение 8,4. Профиль чистоты и содержимое раствора (по данным ВЭЖХ) остаются неизменными. 3(Партия /-0412-005/01) с 0,3 мг/мл цетрореликса без Твин 80). 0,63 г -лактона глюконовой кислоты растворили в 900 г воды для инъекций и помешивали более 20 часов при комнатной температуре, чтобы получить глюконовую кислоту(раствор 1). Затем, помешивая, к 169 г раствора 1 добавляли 15,1 г маннита и 106 мг цетрореликса(в виде ацетата цетрореликса) до тех пор, пока раствор не стал прозрачным. В конце раствор довели до объема 300 мл водой для инъекций. Партия хранилась в стеклянных шприцах, готовых к употреблению, и согласно требованиям Международной конференции по гармонизации. Партия 0412-005/01 с 0,3 мг/мл цетрореликса 1. Условия хранения 2-8 Тест Внешний вид Национальный центр интеллектуальной собственности. 220034, г. Минск, ул. Козлова, 20. 4