Композиция для лечения и предотвращения артериального тромбоза и применение ингибитора фактора Ха в комбинации с агентом, препятствующим агрегации тромбоцитов

2. Применение по п. 1, отличающееся тем, что ингибитор фактора Ха применяют в3. Применение по пп. 1 или 2, отличающееся тем, что в качестве прямого селективного ингибитора фактора Ха используют (25)-2-4-(3)-1-ацетимидоил-3-пирролидинилоксифенил-3-(7-амидино-2-нафтил)пропановую кислоту формулы Аили одну из ее фармацевтически приемлемых солей.4. Применение по пп. 1 или 2, отличающееся тем, что в качестве непрямого селективного ингибитора фактора Ха используют олигосахарид.5. Применение по п. 4, отличающееся тем, что непрямой ингибитор фактора Ха представляет собой метил-О-(2-дезокси-2 юульфоамино-б-О-сульфо-а-В-глюкопиранозищ(1 4)-О-(В-В-глюкопиранозилуроновая кислота)-( 1 4)-О- (2 -дезокси-2-сульфоамино-3 ,6 ди-О-сульфо-а-В-глюкопиранозил-(14)-О-(2-О-сульфо-а-Ь-идопиранозилуроновая кислота)-(14)-2-дезокси-2-сульфоамино-6-Оюульфо-а-Втлюкопиранозид, анион которого имеет структуру Били одну из его фармацевтически приемлемых солей.6. Применение по любому из пп. 1-5, отличающееся тем, что для приготовления лекарств, предназначенных для предотвращения и лечения артериальных тромбоэмболических заболеваний у пациентов, не подвергавшихся лечению посредством процедуры реваскуляризации, такой как чрезкожная ангиоппастика, в качестве агента, препятствующего агрегации тромбоцитов, используют аспирин.7. Применение по любому из пп. 1-5, отличающееся тем, что в качестве агента, препятствующего агрегации тромбоцитов, используют тиклопидин или клопидогрел.8. Применение по любому из пп. 1-5, отличающееся тем, что в качестве агента, препятствующего агрегации тромбоцитов, используют антагонист гликопротеина ПЬ/Ша.9. Применение по п. 8, отличающееся тем, что антагонист гликопротеина ПЬ/1 Па выбирают из группы, включающей .и их фармацевтически приемлемые соли.10. Применение по п. 9, отличающееся тем, что антагонист гликопротеина ПЬ/Ша представляет собой этиловый эфир Ы-(1-этоксикарбонилметилпиперидин-4-ил)-11-4-4(11 -этоксикарбонилимино)(амино)метилфенилтиазол-2-ил-3-аминопропионовой кислоты или тригидрохлорид Ы-(1-карбоксиметилпиперидин-4-ил)-11-4-4-(амино)(имино)метил фенилтиазол-2-ил -3 -аминопропионовой кислоты.11. Применение по п. 1, отличающееся тем, что указанные лекарства предназначены для лечения патологических состояний, таких как расстройства сердечно-сосудистой или цереброваскулярной систем, таких как тромбоэмболические расстройства, ассоциированные с атеросклерозом или с диабетами, а именно нестабильная стенокардия, Церебральныи приступ, повторныи стеноз после ангиопластики, эндартерэктомии или установки металлических внутрисосудистЬ 1 х протезов, или таких как тромбоэмболические расстройства, ассоциированные с ретромбозом после тромболиза, с инфарктом, с деменцией ишемического происхождения, с периферическими артериальными заболеваниями, с гемодиализом, с фибрилляцией предсердий, или во время использования сосудистых протезов, аортокоронарного шунтирования, или при стабильной или нестабильной стенокардии,или для пациентов, подвергавшихся лечению посредством процедуры реваскуляризации с риском тромбоза, включая чрезкожную ангиопластику, аортокоронарное шунтирование, или для пациентов, имеющих внугрисосудистые протезы, сосудистые протезы.12. Фармацевтическая композиция для лечения И предотвращения артериального тромбоза, содержащая эффективное количество одного или более прямого или непрямого селективного ингибитора фактора Ха, действующего через антитромбин 111,13 комбинации с одним или более соединением, обладающим активностью, препятствующей агрегации тромбоцитов, и, при необходимости, один или более фармацевтически приемлемый носитель.13. Фармацевтическая композиция по п. 12, отличающаяся тем, что содержит антагонист гликопротеина ПЬ/1 Па в качестве агента, препятствующего агрегации тромбоцитов,и метил-О-(2-де 3 окси-2-сулЬфоамино-6-О-сульфо-оъ 1)-гшокопиранозил)-(14)-О-(В-13-гэпокопиранозилуроновая кислота)-(14)-О-(2-дезокси-2-сулЬфоамино-3 бди-О-сульфо-а-В-глюкопиранозил-(14)-О-(2-О-сульфоюъ-Ь-идопиранозилуроновая кислота)-(14)-2-дезокси 2-сульфоамино-6-О-сулЬфо-х-В-глюкопиранозид, анион которого имеет структуру БЗОЗКО НО 03 хын ОМе 03 х НО ОН - ОН но МН Ошо о оос О о О о А в но О со 9 дн о Ох О ( ) О 038 035 03 О 3/7 035 ИЛИ ОДНУ ИЗ СГО фармацевтически ПрИСМЛСМЫХ СОЛСЙ В КЗЧССТВС НСПрЯМОГО СВЛСКТИВ ного ингибитора фактора Ха. 14. Фармацевтическая композиция по п. 12, отличающаяся тем, что содержит аспирин в качестве агента, препятствующего агрегации тромбоцитов.Объектом настоящего изобретения является применение прямых и непрямых селективных ингибиторов фактора Ха, которые действуют через антитромбин , самих по себе и/или в комбинации с соединением,обладающим активностью, препятствующей агрегации тромбоцитов, благодаря их активности при артериальных тромбоэмболических заболеваниях.Фармацевтические композиции, содержащие комбинацию ингредиентов,обладающих антитромботической активностью и активностью, препятствующей агрегации тромбоцитов, также включены в изобретение. Активные ингредиенты,составляющие комбинацию, представлены в свободном состоянии или в форме одной из их фармацевтически приемлемых солей.В течение последнего десятилетия много внимания уделялось изучению роли, которую играют тромбоциты в развитии заболеваний, ассоциированных с атеросклерозом (инфарктом миокарда, стенокардией, инсультом,артериальными заболеваниями нижних конечностей и тому подобным). Кроме того, хорошо обоснованная роль процесса свертывания крови в артериальном тромбозе дала возможность для разработки многочисленных лекарств, которые ингибируют различные ферменты свертывания. Открытие важной роли тромбина и фактора Ха в тромботическом процессе привело к использованию антикоагулянтов, предлагаемых для предотвращения и лечения артериального тромбоза.Среди доступных антикоагулянтов гепарин представляет собой предпочтительное лекарство для предотвращения и лечения тромбоэмболических заболеваний.важность этих двух активностей в общей активности гепарина остается неизвестной. Препараты гепарина с низкой молекулярной массой (ГНММ) содержат цепи, состоящие из 4 - 30 моносахаридов, которые действуют подобно гепарину на фактор Ха и на тромбин, но при этом обладают свойством быть более селективными к фактору Ха, чем к тромбину. Несмотря на такой разный профиль биологической активности, гепарин с низкой молекулярной массой обладает антитромботическим действием, как это было продемонстрировано в исследованиях на животных и на пациентах,страдающих от тромбоэмболических заболеваний, или при угрозе образования тромба (Нйгзсл .. ет а., 1. ТпгогпЬ. Нетозъ, 1987, Ьецуеп, Ве 91 ит Ьецуеп Цпйуегзйту Ргезз, 325-348). цВ отличие от гепарина и ГНММ, некоторые синтетические олигосахариды, особенно олигосахариды, описанные в ЕР 84999, обладают свойством селективно ингибировать фактор Ха через антитромбин Ш, но не обладают активностью в отношении тромбина. Эти синтетические олигосахариды, которые соответствуют антитромбин-связывающему домену(АСД) гепарина, известны и проявляют нетромботическую активность при венозном тромбозе. Эти соединения описаны в ЕР 529715 и ЕР 621282.Эффективность этих олигонуклеотидов в предотвращении артериального тромбоза маловероятна из-за их неспособности ингибировать тромбин.Действительно, из литературы давно известно, что тромбин играет ключевую роль при артериальном тромбоэе, и это вновь подтверждается недавними экспериментами (. А. Наткег, Вюоо, 1991, 77. 1006-1012). Поэтому ингибиторы тромбина являются эффективными средствами предотвращения или борьбы с этим типом тромбоза.При сравнении эффективности гепарина с эффективностью прямых ингибиторов тромбина (прямой ингибитор означает ингибитор, который ингибирует тромбин, не требуя АТ Ш) обнаружили, что они гораздо более эффективны, чем гепарин, в предотвращении и лечения артериального тромбоза (Апетоэыегоздз алс слтотрозйз, 1992, 12, 879-885, д. Ат. Со. Сатойоъ,1994, 23, 993-1003). Причина этой потери эффективности заключается в том,что комплекс гепарин/АТ не способен, по причинам стерического