Средство и способ лечения плоскоклеточного рака

2. Средство по п. 1, отличающееся тем, что в качестве антитела оно содержит моноклональное антитело ВПУА-1 (УРР-18), продуцируемое линией клеток гибридомы, депонированной в ВЗМ АСС под номером 2174.3. Средство по п. 1 или 2, отличающееся тем, что в качестве антитела, молекулы указанного антитела или его производного оно содержит моноклональное антитело, рекомбинантное антитело, химерное антитело, гуманизированное антитело, бифункциональное антитело, их РаЬ или Р (аЬ)2 фрагменты или их одноцепочечнЬ 1 е производные.4. Средство по любому из пп. 1-3, отличающееся тем, что антитело нагружено радиоактивньш изотопом, фотоактивируемым соединением, радиоактивным соединением, ферментом, флуоресцентным красителем, молекулой биотина, токсином, Цитостатиком, пролекарством, молекулой антитела с другой специфичностью или цитокином или другим иммуномодулирующим полипептидом.5. Способ лечения плоскоклеточного рака у млекопитающего, основанный на связывании антитела с эпитопом, кодируемым вариабельным экзоном уб гена СО 44, отличающийся тем, что указанному мпекопитающему вводят антитело, специфичное к эпитопу,представленному в виде аминокислотной последовательности ШРОЫКШНЕОУК, молекулу указанного антитела или его производное.6. Способ по п. 5, отличающийся тем, что в качестве антитела используют моноклональное антитело ВПУА-1 (У РР-18), продуцируемое линией клеток гибридомы, депонированной в ВЗМ АСС под номером 2174.7. Способ по п. 5 или 6, отличающийся тем, что в качестве антитела, молекулы указанного антитела или его производного используют моноклональное антитело, рекомбинантное антитело, химерное антитело, гуманизированное антитело, бифункционалтьное антитело, их РаЬ или Р(аЬ)2 фрагменты или их одноцепочечные производные.8. Способ по любому из пп. 5-7, отличающийся тем, что используют антитело, нагруженное радиоактивньпи изотопом, фотоактивируемым соединением, радиоактивньш соединением, ферментом, флуоресцентным красителем, молекулой биотина, токсином,Цитостатиком, пролекарством, молекулой антитела с другой специфичностью или цитокином или другим иммуномодулирующим полипептидом.Изобретение относится к способу лечения плоскоклеточного рака,основывающемуся на экспрессии вариабельного экзона у 6 гена С 1 Э 44, а также к средству для осуществления такого способа.Недавно было показано, что экспрессия вариантов гликопротеинаповерхности С 1 Э 44 необходима и достаточна, чтобы вызвать так называемоеСПОНТЗННОС МСТЗСТЗТИЧССКОС ПОВСДСНИС не ТОЛЬКО В неметастазирующей ЛИНИИКЛВТОК аденокарциномы ПОДЖСЛУДОЧНОЙ ЖСЛВЗЫ крысы, НО также В неметаста зирующей линии клеток фибросаркомы крысы (Оипшеп И др. 1991). В то время как наименьшая изоформа С 1 Э 44 стандартная форма СВ 44 з повсеместно выражается в ряду различных тканей, в том числе эпителиальных клеток,определенные варианты сплайсинга С 1 Э 44 (С 1 Э 44 у) выражаются только на подгруппе эпителиальных клеток. Изоформы СВ 44 так вырабатываются через альтернативный сплайсинг, что последовательности 10 экзонов (у 1-у 10) в С 1 Э 44 полностью вырезаются, однако при больших вариантах могут существовать в различных комбинациях (Зстеатоп и др. 1992 Не 1 с 1 ег и др. 1993 Нойпапп идр. 1991). Варианты различаются тем, что в определенное положение внеклеточной части белка встраиваются различные аминокислотные последовательности. Такие варианты можно было обнаружить в различных опухолевых клетках человека и в ткани опухоли человека. Так, недавно была исследована экспрессия вариантов С 1 Э 44 в ходе колоноректального канцерогенеза (нейдет и др. 1993). Экспрессия вариантов СВ 44 недостаточна в нормальном эпителии толстой кишки человека, лишь слабая экспрессия обнаруживается в пролиферирующих клетках крипт. На поздних стадиях прогрессирования опухоли, например в случае аденокарциномы,выражаются все злокачественные перерожденные варианты СВ 44. Далее, недавно была показана экспрессия сплайсинговых вариантов СВ 44 в активированных лимфоцитах, а также в случае неходяжинских лимфом (Кооршап и др. 1993). Известны различные подходы, которые годятся для осуществления дифференциальной экспрессии вариантного экзона гена С 1 Э 44 в опухолях и нормальных тканях для способов диагностики и лечения (международные заявки на патенты 94/02633, 94/12631, 95/00658, 95/00851, европейский патент 0531300). Также исследована экспрессия вариантных молекул СВ 44 при плоскоклеточном раке. а 1 ш 1 и др. (1993) обнаружили с помощью специфичного куб антитела Чаг 3.1 ослабление экспрессии уб в опухолевых клетках по сравнениюс нормальньпии клетками. Вгоо 13 И др. (1995) получили с помощью специфичного, к уб антитела 11.9 гетерогенное окрашивание при раке носоглотки. Только в 2 из 12 случаев было достигнуто сильное окрашивание, в то время как в большинстве случаев смогли обнаружить иммуногистологически только слабую фокальную экспрессию уб.Задача представленного изобретения состояла в развитии новых способов лечения плоскоклеточного рака, а также в разработке средств для осуществления таких способов.Эта задача решается предлагаемым средством для лечения плоскоклеточного рака, содержащим активное вещество и определенные целевые добавки, за счет того, что в качестве активного вещества оно содержит эффективное количество антитела, специфичного к эпитопу, представленному в виде аминокислотной последовательности ШРСЫКЩНЕОУК, молекулы указанного антитела или его производного.Данное средство применяют в способе лечения плоскоклеточного рака у млекопитающего, основывающемся на связывании молекулы антитела на эпитопе, кодируемым вариабельным экзоном уб гена СП 44 за счет того, что указанному млекопитающему вводят антитело, специфичное к эпитопу,представленному в виде аминокислотной последовательности ШРСЫЮУНЕОУК,молекулу указанного антитела или его производное, который представляет собой дополнительный объект изобретения.Согласно предпочтительной форме осуществления способа лечения плоскоклеточного рака в качестве антитела или молекулы антитела применяют моноклональное антитело ВПУА-1 (УРР-18), продуцироемое депонированной в ВЗМ АСС под номером 2174 линии клеток гибридомы, или производное этого антитела.Согласно дальнейшей предпочтительной форме осуществления способа лечения плоскоклеточного рака в качестве антитела или молекулы антитела применяют моноклональное антитело, рекомбинантное антитело, химерное антитело, гуманизированное антитело, бифункциональное антитело, их РаЬ- или Р(аЬ)2-фрагментьт или их одноцепочечные производные.Еще одна предпочтительная форма осуществления способа лечения плоскоклеточного рака заключается в том, что применяют антитело или молекулуфлуоресцентным красителем, молекулой биотина, токсином, цитостатиком,пролекарством молекулой антитела с другой специфичностью или цитокином или другим иммуномодулирующим полипептидом.В частности, представленное изобретение относится к способу, который основывается на сильной и гомогенной экспрессии уб при плоекоклеточном раке,которую неожиданно смогли твердо установить, вопреки теории, известной при существующем уровне техники. Молекулы антител с соответствующей специфичностью пригодны, в частности, в качестве лекарственной основы, чтобы селективно добраться Ял уйуо до плоскоклеточного рака.При этом предпочтителен способ, отличающийся тем, что. при этом применяется молекула антитела, которая узнает аминокислотную последовательность ОШРОЫВШНЕСУКОТ, особенно л предпочтительно аминокислотную последовательность ШРСЭЫКШНЕСУК. Особо прет-почтительно при этом моноклональное антитело ВПУА-1 (клон УРР-18), которое образуется от линии клеток гибридомы, депонированной 7. 6. 1994 под Не ВЗМ АСС 2174 в Германской Коллекции микроорганизмов и клеточных культур (ВЗМ) ГмбХ,Машеродер Вег 1 Ь, 13-38124 Брауншвейг, Германия (международная заявка на патент 95/33771), или производное этого антитела.Другой аспект представленного изобретения касается средства для осуществления способа по изобретению.Известна нуклеотидная и аминокислотная последовательность вариантного экзона уб гена 01344 (Зсгеатоп и др. 1992, То 13 др. 1993). Существование дегенерированных или аплельных вариантов не имеет значения для осуществления изобретения поэтому подобные варианты определенновключаются. Последовательность экзона уб человеческого гена СВ 44О А Т Р 5 5 Т Т Е Е Т А Т О ТС САО ОСА АСТ ССТ АСТ АСгТ АСА АСС СтАА СтАА АСА ОСТ АСС САОвьетнамки/НЕ окно ААО СЗАА САО тов ттт асс ААС АСтА тов сит оАо СЮА ТАТ ссс СААТ Р К Е В 8 Н 5 Т Т О Т А АСА ССС АСА СтАА (БАС ТСС САТ ТСС АСА АСА ООО АСА ОСТ Ст.ИЗОбРБТСНИС МОЖЕТ бЫТЬ ОСУЩССТВЛСНО С ПОЛИКЛОНЫЕЪНЫМИ ИЛИ МОНОКЛОНШТЬНЬЩИ антителами, СПЗЦИфИЧНЬЩИ К ЭПИТОПУ, КОТОРЫЙ кодируетсяэкзоном уб, в частности к эпитопу внутри аминокислотной последовательности