Способ получения микрокапсул, содержащих депо-гепарин

61 9/66 ГОСУДАРСТВЕННЫЙ ПАТЕНТНЫЙ КОМИТЕТ РЕСПУБЛИКИ БЕЛАРУСЬ(71) Заявитель Научно-исследовательский клинический институт радиационной медицины и эндокринологии Министерства здравоохранения Республики Беларусь(73) Патентообладатель Научно-исследовательский клинический институт радиационной медицины и эндокринологии Министерства здравоохранения Республики Беларусь(57) Способ получения микрокапсул, содержащих депо-гепарин в виде его комплекса с органическими соединениями основного характера, включающий процесс коацервации, отличающийся тем, что эмульсию или суспензию лекарственного вещества в масляной фазе, стабилизированную КМЦ-, обрабатывают водным раствором соли поливалентного металла в слабощелочной среде при оптимальных для конкретных веществ температурных режимах, после чего проводят ковалентную перешивку образовавшейся оболочки микросфер, действуя раствором комплексообразователя. Изобретение относится к фармации, в частности к технологии лекарств, и касается способов получения микрокапсулированных лекарственных форм с гепарином. 3608 1 Известны способы получения микрокапсул из производных целлюлозы, например получение микрокапсул фенацетина методом коацервации 2 раствора ацетофталата целлюлозы при 6020 -ным раствором сульфата натрия или фазового расслоения системы этилцеллюлоза-циклогексан-полиэтилен 1. Однако приведенные выше и другие способы микрокапсулирования требуют выдерживания строгих температурных режимов, повышенных температур (50-100 ), что может вызвать разрушение инкапсулируемых веществ, применения высокотоксичных для организма органических растворителей и реагентов (уксусный ангидрид, четыреххлористый углерод, бензол, формалин и др.), вышеназванные методики позволяют получить микрокапсулированные формы только для водорастворимых или маслорастворимых препаратов,либо веществ, находящихся в твердой фазе. Прототипом заявляемого предложения является технология приготовления целлюлозных микрокапсул фенацетина, основанная на коацервации при введении сульфата натрия в водный раствор ацетофталата целлюлозы с технологической схемой, представленной на фиг. 1 1. Недостатком прототипа является то, что предлагаемый процесс микрокапсулирования предусматривает включение в микрокапсулы лекарственного вещества только в виде твердых микрочастиц, не полностью исключает применение токсических для организма веществ (сульфат натрия), а также требует особых температурных условий (60 ), при которых происходит быстрое разложение лекарственных веществ. Общим признаком для заявляемого способа и прототипа является процесс коацервации и осаждения инкапсулируемых веществ на границе раздела фаз. Особенностью этого способа является то, что в данном случае используют водорастворимый полимер целлюлозы - ацетофталат целлюлозы и поэтому в процессе получения микрокапсул не применяются высокотоксичные для организма органические растворители. Микрокапсулы, приготовленные рассматриваемым способом, не требуют дополнительной обработки, например альдегидами, так как прочность оболочки достигается промыванием разбавленной уксусной кислотой. Задачей изобретения является создание универсального способа получения микрокапсулированных форм, содержащих депо-гепарин с веществами, обладающими различной растворимостью в воде и масле, в том числе термолабильными органическими соединениями. Поставленная задача решается следующим образом. Предложен способ получения микрокапсул, содержащих депо-гепарин, заключающийся в том, что используется процесс коацервации, отличающийся тем, что стабилизированную КМЦ- эмульсию или суспензию лекарственного вещества в масляной фазе обрабатывают водным раствором соли поливалентного металла в слабощелочной среде при оптимальных для конкретных веществ температурных режимах, после чего проводят ковалентную перешивку образовавшейся оболочки микросфер, действуя раствором комплексообразователя. Сущностью изобретения является то, что депо-гепарин в виде его комплекса с органическими соединениями основного характера (катионным полимером - протамином, стрептомицином и др.) микрокапсулируют с помощью способа, включающего процесс коацервации, при котором эмульсию или суспензию лекарственного вещества в масляной фазе, стабилизированную КМЦ- обрабатывают водным раствором соли поливалентного металла в слабощелочной среде при оптимальных для конкретных веществ температурных режимах, после чего проводят ковалентную перешивку образовавшейся оболочки микросфер, действуя раствором комплексообразователя (трилон Б, таннин). Совокупность этих признаков позволяет получать микрокапсулированные лекарственные формы гепарина и препаратов находящихся в водном, масляном растворе либо в виде порошка как маслорастворимых, так и водорастворимых лекарственных препаратов. Ниже приводятся примеры этапов получения микрокапсул с гепарином в оболочке. Пример 1. Этапы получения микрокапсул с маслорастворимым препаратом -506 и гепарином в оболочке. Навеску КМЦ- 10 г помещают в мерную колбу на 500 мл, заливают 100-200 мл 2 на 20-30 мин, затем добавляют 0,1 Мдо 8,5-9,0 и доводят дистиллированной водой до метки. В стеклянный стакан объемом 50 мл вносят 1 мл гепарина (5000 ЕД) и добавляют 2 мл раствора стрептомицина (0,77 г/мл). К образовавшемуся осадку добавляют 10 мл полученного 2 раствора КМЦ-, охлажденного до 4 . В этот же стакан вносят 0,5 мл масляного раствора -506 (100 мг/мл). С помощью ультразвука (УЗДН-А, 22 кГц 1 мин) на бане со льдом получается квазиэмульсия типа масло в воде. Полученную эмульсию вносят в 50 мл 0,05 М р-р 4 или 4 при рН 9,0 (доводят 0,01 М ) при постоянном перемешивании на магнитной мешалке на бане со льдом. Через 10 минут вносят 0,01-0,05 М водный раствор таннина (50 мл). Микрокапсулы отстаивают в течение суток на холоду. При микроскопическом фазовоконтрастном исследовании видны округлые образования размером 5-12 мкм, подвижные, образующие нестойкие конгломераты. Пример 2. Этапы микрокапсулирования комплекса гепарина с протамином в виде суспензии. К 5 мл гепарина (5000 ЕД в 1 мл) добавляют 6 мл 1 водного раствора протамина, центрифугируют при 5000 об/мин, супернатант отбрасывают, а остаток диспергируют с помощью ультразвука (УЗДН-А, 22 кГц,2 3608 1 1 мин) на бане со льдом с 2 мл персикового масла в присутствии 0,1 аравийской камеди. Затем к полученной смеси прибавляют 20 мл 2 раствора КМЦ-. С помощью УЗ получают эмульсию, которую переносят в стакан с 50 мл 0,01 М раствора хлорида кобальта 2 (рН 7,5-8,5, доводят 0,001 М раствором ) при постоянном перемешивании на магнитной мешалке. Через 10 мин к смеси добавляют 50 мл 0,01 М трилона Б. Микрокапсулы отстаивают в течение суток на холоду. Государственный патентный комитет Республики Беларусь. 220072, г. Минск, проспект Ф. Скорины, 66.