Способ получения пиразинамида

(71) Заявитель Учреждение образования Белорусский государственный медицинский университет(72) Авторы Ковганко Николай Николаевич Чернов Юрий Германович Ковганко Владимир Николаевич(73) Патентообладатель Учреждение образования Белорусский государственный медицинский университет(57) Способ получения пиразинамида формулы отличающийся тем, что пиразинкарбоновую кислоту подвергают взаимодействию с мочевиной при 175-180 С. Изобретение относится к области органической химии, в частности к способу получения пиразинкарбоновой кислоты формулы 1 Пиразинкарбоновая кислота находит применение в синтезе биологически активных веществ. В частности, пиразинкарбоновая кислота 1 является промежуточным веществом в синтезе пиразинамида, который используется в медицине в качестве противотуберкулезного средства 1. Схема 1 18581 1 2014.08.30 Известен 2 способ получения пиразинкарбоновой кислоты 1 в результате декарбоксилирования 2,3-пиразиндикарбоновой кислоты 2 (схема 1). По данному способу 2,3 пиразиндикарбоновую кислоту 2 нагревают при 210 С в вакууме при 3-4 мм рт. ст. Образующуюся пиразинкарбоновую кислоту 1 выделяют методом сублимации в вакууме. Основным недостатком метода 2 является необходимость применения в процессе высокой температуры и вакуума. Это вынуждает использовать для получения пиразинкарбоновой кислоты специальное технологическое оборудование, способное функционировать в жестких условиях. Кроме того, при высокой температуре, которая необходима для сублимации, пиразинкарбоновая кислота частично конденсируется, что приводит к снижению выхода целевого продукта. Известен 3 способ получения пиразинкарбоновой кислоты 1 (прототип) (схема 2). По способу-прототипу 3 вначале из хиноксалина 3 по известному методу 4 в результате окисления перманганатом калия в воде в присутствии едкого натра получают 2,3 пиразиндикарбоновую кислоту 2, которую в чистом виде из смеси не выделяют, а подвергают декарбоксилированию до целевой кислоты 1. Для этого после удаления осадка диоксида марганца большую часть воды из смеси выпаривают, концентрат подкисляют соляной кислотой и саму реакцию декарбоксилирования проводят при одновременном удалении остатка воды азеотропной отгонкой с толуолом, ксилолом или хлорбензолом. При использовании в качестве растворителя толуола выход неочищенной пиразинкарбоновой кислоты 1 из хиноксалина 3 по способу-прототипу составляет 24 , очищенной 12,6 . Известно, что по методу 4 выход 2,3-пиразинкарбоновой кислоты 2 при окислении хиноксалина 3 перманганатом калия составляет 75-77 . Учитывая это, выход пиразинкарбоновой кислоты 1 из 2,3-пиразиндикарбоновой кислоты по способу-прототипу составляет примерно 17 . В патенте 3 указывается, что применение в качестве растворителей при декарбоксилировании 2,3-пиразиндикарбоновой кислоты 2 ксилола или хлорбензола дает аналогичные результаты. Схема 2 Основным недостатком способа-прототипа 3 является низкий выход целевой кислоты 2. Существенными недостатками являются значительная продолжительность процесса и большая энергоемкость, вызванная необходимостью выпаривания воды, особенно методом азеотропной отгонки. Задача изобретения - упрощение процесса получения пиразинкарбоновой кислоты 1 и увеличение выхода. Она достигается заявляемым способом получения пиразинкарбоновой кислоты 1 (схема 3). Схема 3 В данном способе в качестве исходного сырья используется 2,3-пиразиндикарбоновая кислота 2, которую, как и в способах 2, 3, подвергают декарбоксилированию с образованием целевого продукта 1. По заявляемому способу пиразинкарбоновую кислоту 1 получают в результате кипячения суспензии 2,3-пиразиндикарбоновой кислоты 2 в диметиловом эфире диэтиленгликоля (диглиме) до полного превращения исходного в продукт. Обычно для этого требуется менее 1 ч. Для выделения пиразинкарбоновой кислоты 1 из реакционной смеси могут использоваться любые подходящие методы, используемые для этих целей в органическом синтезе. Выход пиразинкарбоновой кислоты 1 из 2 18581 1 2014.08.30 2,3-пиразиндикарбоновой кислоты 2 по заявляемому способу составляет около 60 , т.е. более чем в три раза больше по сравнению со способом-прототипом 3. Заявляемый способ отличается от прототипа 3, во-первых, использованием другого растворителя диглима, а не смеси толуола, ксилола или хлорбензола с водой и соляной кислотой, а также другой температуры проведения реакции температура кипения диглима составляет 161 С, что значительно выше по сравнению с температурой реакции декарбоксилирования, используемой в способе-прототипе. Совокупность данных факторов, а именно применение диглима в качестве растворителя при реакции декарбоксилирования 2,3-пиразиндикарбоновой кислоты 2 и проведение химического процесса при повышенной температуре, позволяет значительно увеличить выход целевой пиразинкарбоновой кислоты 1 и сократить время проведения процесса по сравнению с прототипом. Для лучшего понимания сущности данного изобретения приводится следующий пример. Пример. Пиразинкарбоновая кислота 1. Суспензию 26,5 г (0,158 моль) 2,3-пиразиндикарбоновой кислоты 2 в 280 мл диглима нагревают в течение 10 мин до кипения и кипятят с обратным холодильником в течение 35 мин до прекращения выделения газа. Горячий раствор отфильтровывают, осадок на фильтре дважды промывают кипящим диглимом, затем петролейным эфиром и сушат на воздухе. Получают 2,89 г (10,9 ) 2,5-пиразиндикарбоновой кислоты. Объединенные фильтраты охлаждают, выпавший осадок отфильтровывают, промывают на фильтре небольшим количеством диглима, затем петролейным эфиром, сушат на воздухе с умеренным подогревом до постоянной массы. Получают 10,27 г 2-пиразинкарбоновой кислоты 1, т. пл. 215-219 С 3, т. пл. 217 С. Маточные растворы упаривают досуха, остаток кристаллизуют из диглима. Дополнительно получают 1,39 г пиразинкарбоновой кислоты 1, т. пл. 204-208 С. Оба образца пиразинкарбоновой кислоты по своим свойствам идентичны заведомому веществу. Общая масса 11,66 г, выход 59,6 . Источники информации 1. Вартанян Р.С. Синтез основных лекарственных средств. - М. Медицинское информационное агентство, 2004. - 845 с. 2.,. . Национальный центр интеллектуальной собственности. 220034, г. Минск, ул. Козлова, 20. 3