Фторированные производные 17-(-замещенного 4-аза-5(-андростан-3-она, фармацевтическая композиция на их основе

пи 11, 117, 11 независимо - водород, фтор или Сд-Сд-ашсил, незащищенный или замешенный одним или более атомами фтора, или,копи У двойная связь, А - труппа, ще каждый из 11 и 117 имеет указанные выше значенияпри условии, что по крайней мере один из заместителей 111, 112, 113, 114, 115 или А содержит по крайней мере один атом фтора.2. Соединение формулы 1 по п. 1, где символ 1 - одинарная связь или двойная связь, В связь, 11 - водород ияш метил, 111 - водород, 112 - водород, метил, изопрошиш, изобутил, вторбугил трет-бутил, трифторметил, 3,3,3-трифторпропил, 4,4,4-трифторбутил, 2-трифторметилпроп-1 ил, 1-трифторметилэт-1 ил, фторметил, бензил или фенил, 115 водород или метил, 114 - водород, 115 - метил, трифторметил или н-бутил, У - одинарная связь, А - группав с--К а КВ где 116 - водород или фтор, а 117 и 113 - оба атомы водорода или фтора, при условии, что по крайней мере один из заместителей 112, 115 или А содержит по крайней мере один атом фтора.3. Соединение формулы 1 по п. 1, где символ 1 - одинарная или двойная связь, В - связь,11 - водород или метил, 111 - водород, 112 - водород, метил, изопропил, изобутил, втор-бутил,трет-бутил, трифторметил, 3,3,3-трифторпропил, 4,4,4-трифторбугил 2-трифторметилпроп-1 ил, Ътрифторметилэт-Ъил, фторметил, бензил или фенил, 113 - водород, 114 отсутствует, 115 метил, трифторметил или н-бутил, У - двойная связь, А группагде оба 115 и 117 - водород или фтор, при условии, что по крайней мере один из заместителей 112, 115 или А содержит по крайней мере один атом фтора.4. Соединение формулы 1 по п. 1, где символ 1 - одинарная или двойная связь, 11 - водород или метил, 111 - водород, 2,2,2-трифторэтил, 2,2,3,3,3-пентафторпроп-1-ил, метил, этил,изопропил, изобутил или трет-бутил, 112 - водород, метил, изопропил, фторметил, трифторметил, бензил или фенил, 115 - водород, метил, фторметил, трифторметил, бензил или фенил, 114 водород или фтор, 115 - водород, фтор или трифторметил, В - связь, У одинарная связь, А водород или фтор, при условии, что, по крайней мере, одна из групп 111, 112, 113, 114, 115 или А содержит атом фтора.6. Фармацевтическая композиция, обладающая ингибирующей тестостерон-Зи-редуктазу активностью, содержащая активный ингредиент и фармацевтически приемлемый носитель и/или разбавитель, отличающаяся тем, что в качестве активного ингредиента она содержит эффективное количество соединения формулы 1 по п. 1.Настоящее изобретение относится к фторнрованньтм производным 17 В-замещенттою 4-аза 5 атщростан-З-оиа, к способу их волгу-тешит и к фармацевтическим композициям, их содержащим. Эти соеднненття действуют как ингибиторы андрогенного действия посредством подавления тестостерон-За федуктазн.В некоторых тканях, реагирующих на андроген, действие тестостерона опосредуетея непочзсдствешю его З-воосгановдтештым метаболитом, дипшртестостероном (ВНТ) (Вгиспошвту М,твои 1. 1). 1. В 1 о 1. Спепт. 24, 5953, 1968). Превращение тестостерона в дигидрйтестосгерон катализируется ферментом 5 а-редукгазой, и если 5 а-редуктаза подавляется, снижается образованиелнптдротестерона, и его специфическое андрогенное действие ослабляется или предотвращается.Ингибиторы 50. -редукгазы могут найти медицинское применение для лечения гиперандротенных состояний, например, некоторьтх заболеваний простатьт, таких как доброкачественная гиперплазия простаты или рак простаты, и некоторых состояний волос и кожи, таких как акне, себорея, гирсутизм у женщин и характерное облысение у мужчин (зшеп Р.К., Шзоп 113. 1.С 11 п.1 п/ет., 49, 1737, 1970 Ргйсе У.Н., Агс 11.Вепт 1 ато 1., 111, 1496, 1975 Запдьега А.А., Пго 1 о 3 у,17, 34, 1981). При лечении рака молочных желез также можно извлечь выгоду от применения ингибиторов 5 оъ-редуктазы, так как известно, что указанная опухоль усугубляется присутствием андрогенов. Андрост-4-ен-3-он-17 карбоновая кислота и ее метиловый эфир 07013 ат 1 с 1 Нзйа,Ет 11 осг 1 по 1 о 3 у 92, 1216, 1973 Сапасйап Рагеш 970692) находятся среди первых стероидных соединений, описанньтх в качестве ингибиторов 5 оь редуктазьт.Два 5,10-секостероидьт, имеющие 3-кето-4,5-диеновую систему в увеличенном кольце, как обнаружено, являются селективными ингибиторами эпидимической 5 а-редутаазьт крысы(20 К)-3-диазо-21-гидрокси-20-метил 5 ос-прегнан-З-он и его аналоги, как сообщается, являются ферментативно активируемьтми ингибиторами тестостерон-5 а-редуктазьт (В 1 о 11 т е а 1.,Вйоспет. Вйорпуз. Кев. Сотпъ, 95, 273-280, 1980 патент США 4317817).Другие серии ферментативно направляемых необратимых ингибиторов 5 а-редуктазы полученьт путем введения 6-метиленовой составляющей в основы типа 3 кето-А 4 прогестинов и андрогенов (Реггош е а 1., Згеготбз, 38, 352-353, 1981 патент США 4396615).Позднее было сообщено о ненасыщенных производных 3-карбоксистероидов, как неконкурентньтх ингибиторах 5 оъ-редуктазьт в отношении тестостерона (Вйотв. Спетп, 17, 372-376, 1989 Европейская патентная заявка 0289327).4-азастероидьт являются, несомненно, наиболее изученными стероидными ингибиторами боъ-редуктазы. О соединениях, известных в этой области, сообщается в очень большом числе публикаций и патентов. В частности, 17 З-ациламиды и их метаболиты описьтваются в 1. Ме 1. С 11 еп 1., 27, 1690-1701, 1984, 1. Мед. С 11 ет., 29, 2298-2315, 1986 Европейская патентная заявка М 0004949 патент США 4377584 Европейская патентная заявка 0155096 патент 4845104 Европейская патентная заявка 0462662 Европейская патентная заявка 0484094 А 2 патент США 4859681 ШО 91/12261.Изобретение представляет соединения со следующей формулой 1где символы 1 независимо представляют одинарную или двойную связьВ является связью или прямой, или разветвленной С 1-С 6 алкиленовой цепьюК является водородным атомом или С 1-С 4 алкильной группой, незамещенной или замещенной одним или более атомами фтораК является атомом водорода, С 1-С 6 алкильной труппой, незамещенной или замещенной одним или более атомами фтора, или бензильной группой112 является а) атомом водорода, атомом фтора, С 1-С 6 алкильной группой, незамещенной шпат замещенной одним или более атомами фтора, С 5-С 7 циклоалкильной группой или С 6-С 9 тшклоалкилалтсштьной группой илиб) арилом или С 7-Сю арилалкътльной группой, или незамещенной или замещенной в конце одним или более заместителями, выбираемыми из галогена, Сд-Сд алкила, С 1 С 4 алкоксигвдроксн- и трифторметала123 является а) водородным атомом, атомом фтора или Сд-С 4 алкильной труппой, незамещенной шш замещенной одним или более атомами фтора илиб) арильной или С 7-Сю арилалюшьной группой, или незамещенной или замещенной в кольце одним или более заместителями, выбираемыми из галогена, С 1-С 4 алкила, Сд-Сд алкокон, тдрокси и трифторметапа12 является водородным атомом или атомом фтора, или отсутствует, когда У является двойной связью125 является атомом водорода, атомом фтора или Сд-Сб алкильной группой, незамещенной или замещенной одним или более атомами фтора и когда У является одинарной связью, А является водородом, фтором или группой(гк 7 КЗ в которой 125, 127 и 128 независимо являются водородом, фтором или Сд-Сб алкильной группой,незамещенной или замещенной одним или более атомами фтора или когда У является двойной связью, А является группой, 3в которой каждый из 125 и 127 является независимо водородом, фтором или С 1-С 5 алкршьной группой, незамещенной или замещенной одним или более атомами фтора с условием, что по крайней мере одна из групп 12, 121, 121, 123, 124, 125 и А содержит по крайней мере один атомфтора. В формулах этого описания штриховая линия ( ) показывает заместитель в (х конфигурации, т.е. ниже плоскости кольца, и Клиновидная линия показывает заместитель вВ конфигурации, т.е. над плоскостью кольца. Конфигурация хиральных центров в боковой цепи не обозначена изобретение включает как единственные 12 или З эпимеры, так и смеси 128.Метаболиты и метаболические предшественники соединений формулы (1) входят в объем настоящего изобретения.В этом описании алкильные группы и алифатические части циклоалкилалкильных групп могут быть с прямой или с разветвленной цепью.С 1 С 4 алкильная группа может быть, например, метилом, этилом, изопропилом, н-бугилом или трет-бутилом. С 1-С 4 алкильная группа может быть незамещенной или замещенной одним или более, предпочтительно одним, двумя или тремя атомами фтора, и может быть, например,трифторметилом 2,2,2-трифторэтилом, фторметилом или дифторметилом.Сд-Сб алкильная группа может быть, например, метилом, этилом, н-пропилом, изопропилом, н-бутилом, изобутилом, втор-бутилом, трет-бутилом, н-пентилом, изопентилом, неопентилом, н-гексилом или изогексилом. Сд-Сб алкильная группа может быть незамещенной или замещенной одним или более, предпочтительно от одного до шести или одним, двумя или тремя атомами фтора, и может быть, например, фторметилом, дифторметилом, трифторметилом,2,22-трифторэтилом 3,3,3-трифторпроп-1-илом или 4,4,4-трифторбут-1 илом, 1-трифторметилэти-1-лом 2-трифторметилпроп-1-илом, 1,1,1,3,3,3-гексафторпроп 2-илом, 4,4,5,5,5-пентафторпентилом или 3,3, 32,2-пентафторпропор 1 -илом.С 5-С 7 циклоалкильная группа может быть, например, циклопентилом, циклогексилом или циклогептилом предпочтительно циклогексилом.С 5-С 9 циклоалтшльная группа может быть, например (С 5 -С 7 циклоалтсицоалкидтом, предпочтительно (С 5-С 7 циклоалкил)метилом или (С 5-С 7 циклоалкил)этилом, в частности, ЦИклогексилметилом, циклогексилэтилом или циклогептилметилом, предпочтительно циклогексилметилом.Арильная группа может быть, например, фенилом, незамещенным или замещенным одним или более заместителями, предпочтительно одним заместителем, таким как хлор, бром-,фггор-, Сд-С 4 алкилом, предпочтительно метилом, Сд-С 4 алкокси, предпочтительно метокси-,гъщрокси- или трифторметильными группами, в частности 4-метилфенилом, 4 гидроксифенилом, 4-метоксифенилом, 4-трифторметилфенилом или 4-фторфенилом.Сгсю арилаллоьтгьной группой может бьггь, например, фенил (Сд-Сд алкил), предпочтительно бензил, незамешенньгй или замешенный в кольце одним или более, предпочтительно одним или двумя заместителями, такими как хлор-, бром-, фюр-, Сд-С 4 алкокси, предпочттельъю метокси, гидрокси- ища трифтормегильньши группами, в частности фгидроксибензилом,фнетоксибензилом, 4-пшрокси-3-метоксибензилом, ЗА-диметоксибензилом, З-фторбензилом,4-фторбензилом или 3-фтор-4-пщроксибензилом.Сд-Св прямая или разветвленная алкиленовая цепь может быть, например, прямой или разветвленной Сд-С 4 алкиленовой цепью, в частности, например, г сн, СН СН- сн сн 2 сн 2 или сн 2 сн 2.Когда К является С 1-С 4 алкильной группой, незамещенной или замещенной одним или более атомов фтора, это предпочтительно метил или 2,2,2-трифторэтилкогда К является С 1-С 6 алкильной группой, незамещенной или замещенной одним или более атомов фтора, это, предпочтительно, метил, этил, изопропил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил 2,2,2-трифторэт 1-ил, 1-трифторметилэт-1-ил, 1,1,1,33,3-гексафторпроп-2 ил, 2-трифторметилпроп 1 ил или 2,2,3,3,3-пентафторпроп-1-илкогда К является Сд-Сб алкильной группой, незамещенной или замещенной одним или более атомов фтора, это, предпочтительно, метил, изопропил, изобутил втор-бутил, трет-Бутил,фторметил, трифторметил, 2,2,2-трифторэт-1-ил, 1-трифторметилэт-1-ил, 3,3,3-трифторпропил, 1,1,13,3,3-гексафторпроп-2-ил 2-трифторметилпроп-1-ил или 44,4-трифторбутилкогда К 3 является С 1-С 4 алкильной группой, незамещенной или замещенной одним или более атомов фтора, это, предпочтительно, метил, фторметил или трифторметилкогда К 5 является С 1-С 5 алкильной группой, нсзамещенной или замещенной одним или более атомов фтора, это, предпочтительно, метил, н-бутил, трифторметил или пентафторэтилн нд или СН 2Предпочтительными соединениями формулы (1) являются те, в которых1) символ ш представляет простую или двойную связь