Фармацевтическая композиция, содержащая производные 2,3-дигидро-6-нитроимидазо[2,1-b]оксазола

(73) Патентообладатель ОЦУКА ФАРМАСЬЮТИКАЛ КО., ЛТД.(71) Заявитель ОЦУКА ФАРМАСЬЮТИКАЛ КО., ЛТД. по крайней мере, одно оксазольное соединение, выбранное из группы, включающей 2,3-дигидро-6-нитроимидазо 2,1-оксазольные соединения общей формулы 1 1 гдеозначает атом водорода или С 1-С 6-алкильную группуявляется целым числом от 0 до 6 2 выбран из группы, включающей группу общей формулы А(1) феноксигруппу, фенильное кольцо которой необязательно замещено одним или более заместителем, выбранным из группы, включающей атом галогена, галогензамещенную или незамещенную С 1-С 6-алкильную группу и галогензамещенную или незамещенную С 1-С 6-алкоксигруппу(2) фенил-С 1-С 6-алкоксигруппу, фенильное кольцо которой необязательно замещено одним или более заместителем, выбранным из группы, включающей атом галогена, галогензамещенную или незамещенную С 1-С 6-алкильную группу и галогензамещенную или незамещенную С 1-С 6-алкоксигруппу(3) группу -45, где 4 означает С 1-С 6-алкильную группу и 5 означает фенильную группу, необязательно замещенную одним или более заместителем, выбранным из груп 14174 1 2011.04.30 пы, включающей атом галогена, галогензамещенную или незамещенную С 1-С 6-алкильную группу и галогензамещенную или незамещенную С 1-С 6-алкоксигруппу(4) фенил-С 1-С 6-алкильную группу, фенильное кольцо которой необязательно замещено одним или более заместителем, выбранным из группы, включающей атом галогена,галогензамещенную или незамещенную С 1-С 6-алкильную группу и галогензамещенную или незамещенную С 1-С 6-алкоксигруппу(5) фенокси-С 1-С 6-алкильную группу, фенильное кольцо которой необязательно замещено одним или более заместителем, выбранным из группы, включающей атом галогена,галогензамещенную или незамещенную С 1-С 6-алкильную группу и галогензамещенную или незамещенную С 1-С 6-алкоксигруппу и(6) бензофурил-С 1-С 6-алкильную группу, бензофурановое кольцо которой необязательно замещено одним или более заместителем, выбранным из группы, включающей атом галогена, галогензамещенную или незамещенную С 1-С 6-алкильную группу и галогензамещенную или незамещенную С 1-С 6-алкоксигруппу группу общей формулы В где 6 означает фенильную группу, необязательно замещенную одним или более заместителем, выбранным из группы, включающей атом галогена, галогензамещенную или незамещенную С 1-С 6-алкильную группу и галогензамещенную или незамещенную С 1-С 6 алкоксигруппу группу общей формулы С где 7 означает фенил-С 2-С 10-алкенильную группу, фенильное кольцо которой необязательно замещено одним или более заместителем, выбранным из группы, включающей атом галогена, галогензамещенную или незамещенную С 1-С 6-алкильную группу и галогензамещенную или незамещенную С 1-С 6-алкоксигруппу, или бифенил-С 1-С 6-алкильную группу, одно или оба фенильных кольца которой необязательно замещены одним или более заместителем, выбранным из группы, включающей атом галогена, галогензамещенную или незамещенную С 1-С 6-алкильную группу и галогензамещенную или незамещенную С 1-С 6-алкоксигруппу группу общей формулы где 8 означает фенил-С 1-С 6-алкильную группу, фенильное кольцо которой необязательно замещено одним или более заместителем, выбранным из группы, включающей атом галогена, галогензамещенную или незамещенную С 1-С 6-алкильную группу и галогензамещенную или незамещенную С 1-С 6-алкоксигруппу группу общей формулы Е гдеимеет значение, указанное выше и группу общей формулы 14174 1 2011.04.30 где 8 имеет значение, указанное выше их оптически активные изомеры и фармацевтически приемлемые соли, и по крайней мере, одно производное целлюлозы, выбранное из группы, включающей фталат гидроксипропилметилцеллюлозы и ацетат сукцинат гидроксипропилметилцеллюлозы при соотношении примерно 0,5-15 массовых долей ингредиентана одну массовую долю ингредиента . 2. Фармацевтическая композиция по п. 1, отличающаяся тем, что в качестве оксазольного соединения содержит 2-метил-6-нитро-2-4-4-(4-трифторметоксифенокси)пиперидин-1-илфеноксиметил-2,3-дигидроимидазо 2,1-оксазол. 3. Фармацевтическая композиция по п. 1, отличающаяся тем, что в качестве оксазольного соединения содержит 6-нитро-2-4-4-(4-трифторметоксибензилокси)пиперидин 1-илфеноксиметил-2,3-дигидроимидазо 2,1-оксазол. 4. Фармацевтическая композиция по п. 1, отличающаяся тем, что в качестве оксазольного соединения содержит 2-метил-6-нитро-2-(4-4-3-(4-трифторметоксифенил)-2 пропенилпиперазин-1-илфеноксиметил)-2,3-дигидроимидазо 2,1-оксазол. 5. Фармацевтическая композиция по п. 1, отличающаяся тем, что в качестве оксазольного соединения содержит 2-метил-6-нитро-2-4-4-(4-трифторметилфеноксиметил)пиперидин-1-илфеноксиметил-2,3-дигидроимидазо 2,1-оксазол. 6. Фармацевтическая композиция по п. 1, отличающаяся тем, что в качестве оксазольного соединения содержит-2-метил-6-нитро-2-4-4-(4-трифторметоксифенокси)пиперидин-1-илфеноксиметил-2,3-дигидроимидазо 2,1-оксазол. 7. Фармацевтическая композиция по п. 1, отличающаяся тем, что в качестве оксазольного соединения содержит -6-нитро-2-4-4-(4-трифторметоксибензилокси)пиперидин-1-илфеноксиметил-2,3-дигидроимидазо 2,1-оксазол. 8. Фармацевтическая композиция по п. 1, отличающаяся тем, что в качестве оксазольного соединения содержит -2-метил-6-нитро-2-(4-4-3-(4-трифторметоксифенил)2-пропенилпиперазин-1-илфеноксиметил)-2,3-дигидроимидазо 2,1-оксазол. 9. Фармацевтическая композиция по п. 1, отличающаяся тем, что в качестве оксазольного соединения содержит -2-метил-6-нитро-2-4-4-(4-трифторметилфеноксиметил)пиперидин-1-илфеноксиметил-2,3-дигидроимидазо 2,1-оксазол. 10. Фармацевтическая композиция по п. 1, отличающаяся тем, что дополнительно содержит витамин Е. 11. Фармацевтическая композиция по п. 10, отличающаяся тем, что витамином Е является токоферол. 12. Фармацевтическая композиция по п. 2 или 6, отличающаяся тем, что дополнительно содержит витамин Е. 13. Фармацевтическая композиция по п. 12, отличающаяся тем, что витамином Е является токоферол. 14. Фармацевтическая композиция по п. 3 или 7, отличающаяся тем, что дополнительно содержит витамин Е. 15. Фармацевтическая композиция по п. 14, отличающаяся тем, что витамином Е является токоферол. 16. Фармацевтическая композиция по п. 4 или 8, отличающаяся тем, что дополнительно содержит витамин Е. 17. Фармацевтическая композиция по п. 16, отличающаяся тем, что витамином Е является токоферол. 18. Фармацевтическая композиция по п. 5 или 9, отличающаяся тем, что дополнительно содержит витамин Е. 19. Фармацевтическая композиция по п. 18, отличающаяся тем, что витамином Е является токоферол. 3 14174 1 2011.04.30 Настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям. Известно, что 2,3-дигидро-6-нитро 2,1-оксазольные соединения, представленные нижеприведенной общей формулой (1), их оптически активные изомеры и их фармацевтически приемлемые соли (которые все далее просто называются оксазольные соединения) проявляют превосходное бактерицидное действие против туберкулезной микробактерии,мультирезистентной туберкулезной микробактерии и атипичной кислотоустойчивой бактерии заявки на патент Японии 2004-149527 и 2005-042542. Общая формула (1) 1 где 1 означает атом водорода или С 1-С 6-алкильную группуявляется целым числом от 0 до 6 и 2 означает любую из групп, которые представлены далее общими формулами от(А) догруппы, представленные общей формулой (А) где 3 означает любую из групп от (1) до (6), указанных далее(1) феноксигруппы, необязательно замещенные на фенильном кольце одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из атомов галогена, галогензамещенных или незамещенных С 1-С 6-алкильных групп и галогензамещенных или незамещенных С 1-С 6-алкоксигрупп(2) фенил-С 1-С 6-алкоксигруппы, необязательно замещенные на фенильном кольце одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из атомов галогена, галогензамещенных или незамещенных С 1-С 6-алкильных групп и галогензамещенных или незамещенных С 1-С 6-алкоксигрупп(3) -45 группы, где 4 означает С 1-С 6-алкильную группу и 5 означает фенильную группу, необязательно замещенную на фенильном кольце одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из атомов галогена, галогензамещенных или незамещенных С 1-С 6-алкильных групп и галогензамещенных или незамещенных С 1-С 6 алкоксигрупп(4) фенил-С 1-С 6-алкильные группы, необязательно замещенные на фенильном кольце одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из атомов галогена,галогензамещенных или незамещенных С 1-С 6-алкильных групп и галогензамещенных или незамещенных С 1-С 6-алкоксигрупп(5) фенокси С 1-С 6-алкильные группы, необязательно замещенные на фенильном кольце одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из атомов галогена, галогензамещенных или незамещенных С 1-С 6-алкильных групп и галогензамещенных или незамещенных С 1-С 6-алкоксигрупп и(6) бензофурил-С 1-С 6-алкильные группы, необязательно замещенные на бензофурановом кольце одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из атомов галогена, галогензамещенных или незамещенных С 1-С 6-алкильных групп и галогензамещенных или незамещенных С 1-С 6-алкоксигрупп группы, представленные общей формулой (В) 14174 1 2011.04.30 где 6 означает фенильную группу, необязательно замещенную на фенильном кольце одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из атомов галогена, галогензамещенных или незамещенных С 1-С 6-алкильных групп и галогензамещенных или незамещенных С 1-С 6-алкоксигрупп группы, представленные общей формулой (С) где 7 означает фенил-С 2-С 10-алкенильную группу, необязательно замещенную на фенильном кольце одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из атомов галогена, галогензамещенных или незамещенных С 1-С 6-алкильных групп и галогензамещенных или незамещенных С 1-С 6-алкоксигрупп, или означает бифенил-С 1-С 6 алкильную группу, необязательно замещенную на одном или обоих фенильных кольцах одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из атомов галогена,галогензамещенных или незамещенных С 1-С 6-алкильных групп и галогензамещенных или незамещенных С 1-С 6-алкоксигрупп группы, представленные общей формулой гдеозначает фенил-С 1-С 6-алкильную группу, необязательно замещенную на фенильном кольце одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из атомов галогена, галогензамещенных или незамещенных С 1-С 6-алкильных групп и галогензамещенных или незамещенных С 1-С 6-алкоксигрупп группы, представленные общей формулой (Е) где 8 аналогичен вышеуказанному и группы, представленные общей формулой где 8 аналогичен вышеуказанному. Оксазольные соединения, представленные выше общей формулой (1), имеют низкую растворимость в воде и, следовательно, существует потребность в улучшении их растворимости. Задача настоящего изобретения состоит в обеспечении фармацевтической композиции с улучшенной растворимостью в воде представленного выше оксазольного соединения. Авторы настоящего изобретения провели обширные исследования, направленные на решение указанной задачи, и обнаружили, что растворимость в воде оксазольных соединений может быть улучшена с помощью добавления к ним определенного соединения целлюлозы, обеспечивая, таким образом, желаемые композиции. Настоящее изобретение было выполнено основываясь на данных результатах. Настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям, как указано далее в пунктах 1-19. Пункт 1. Фармацевтическая композиция, содержащая 5 по крайней мере, одно оксазольное соединение, выбранное из группы, включающей 2,3-дигидро-6-нитроимидазо 2,1- оксазольные соединения общей формулы 1 1 где 1 означает атом водорода или С 1-С 6-алкильную группуявляется целым числом от 0 до 6 2 выбран из группы, включающей группу общей формулы А,(1) феноксигруппу, фенильное кольцо которой необязательно замещено одним или более заместителем, выбранным из группы, включающей атом галогена, галогензамещенную или незамещенную С 1-С 6-алкильную группу и галогензамещенную или незамещенную С 1-С 6-алкоксигруппу(2) фенил-С 1-С 6-алкоксигруппу, фенильное кольцо которой необязательно замещено одним или более заместителем, выбранным из группы, включающей атом галогена, галогензамещенную или незамещенную С 1-С 6-алкильную группу и галогензамещенную или незамещенную С 1-С 6-алкоксигруппу(3) группу -45, где 4 означает С 1-С 6-алкильную группу и 5 означает фенильную группу, необязательно замещенную одним или более заместителем, выбранным из группы, включающей атом галогена, галогензамещенную или незамещенную С 1-С 6-алкильную группу и галогензамещенную или незамещенную С 1-С 6-алкоксигруппу(4) фенил-С 1-С 6-алкильную группу, фенильное кольцо которой необязательно замещено одним или более заместителем, выбранным из группы, включающей атом галогена,галогензамещенную или незамещенную С 1-С 6-алкильную группу и галогензамещенную или незамещенную С 1-С 6-алкоксигруппу(5) фенокси-С 1-С 6-алкильную группу, фенильное кольцо которой необязательно замещено одним или более заместителем, выбранным из группы, включающей атом галогена,галогензамещенную или незамещенную С 1-С 6-алкильную группу и галогензамещенную или незамещенную С 1-С 6-алкоксигруппу и(6) бензофурил-С 1-С 6-алкильную группу, бензофурановое кольцо которой необязательно замещено одним или более заместителем, выбранным из группы, включающей атом галогена, галогензамещенную или незамещенную С 1-С 6-алкильную группу и галогензамещенную или незамещенную С 1-С 6-алкоксигруппу группу общей формулы В где 6 означает фенильную группу, необязательно замещенную одним или более заместителем, выбранным из группы, включающей атом галогена, галогензамещенную или незамещенную С 1-С 6-алкильную группу и галогензамещенную или незамещенную С 1-С 6 алкоксигруппу группу общей формулы С 14174 1 2011.04.30 где 7 означает фенил-С 2-С 10-алкенильную группу, фенильное кольцо которой необязательно замещено одним или более заместителем, выбранным из группы, включающей атом галогена, галогензамещенную или незамещенную С 1-С 6-алкильную группу и галогензамещенную или незамещенную С 1-С 6-алкоксигруппу, или бифенил-С 1-С 6-алкильную группу, одно или оба фенильных кольца которой необязательно замещены одним или более заместителем, выбранным из группы, включающей атом галогена, галогензамещенную или незамещенную С 1-С 6-алкильную группу и галогензамещенную или незамещенную С 1-С 6-алкоксигруппу группу общей формулы где 8 означает фенил-С 1-С 6-алкильную группу, фенильное кольцо которой необязательно замещено одним или более заместителем, выбранным из группы, включающей атом галогена, галогензамещенную или незамещенную С 1-С 6-алкильную группу и галогензамещенную или незамещенную С 1-С 6-алкоксигруппу группу общей формулы Е где 8 имеет значение, указанное выше и группу общей формулы где 8 имеет значение, указанное выше их оптически активные изомеры и фармацевтически приемлемые соли, ипо крайней мере, одно производное целлюлозы, выбранное из группы, включающей фталат гидроксипропилметилцеллюлозы и ацетат сукцинат гидроксипропилметилцеллюлозы при соотношении примерно 0,5-15 массовых долей ингредиентана одну массовую долю ингредиента . Пункт 2. Фармацевтическая композиция по п. 1, которая в качестве оксазольного соединения содержит 2-метил-6-нитро-2-4-4-(4-трифторметоксифенокси)пиперидин-1 илфеноксиметил-2,3-дигидроимидазо 2,1-оксазол. Пункт 3. Фармацевтическая композиция по п. 1, которая в качестве оксазольного соединения содержит 6-нитро-2-4-4-(4-трифторметоксибензилокси)пиперидин-1-илфеноксиметил-2,3-дигидроимидазо 2,1-оксазол. Пункт 4. Фармацевтическая композиция по п. 1, которая в качестве оксазольного соединения содержит 2-метил-6-нитро-2-(4-4-3-(4-трифторметоксифенил)-2-пропенилпиперазин-1-илфеноксиметил)-2,3-дигидроимидазо 2,1-оксазол. Пункт 5. Фармацевтическая композиция по п. 1, которая в качестве оксазольного соединения содержит 2-метил-6-нитро-2-4-4-(4-трифторметилфеноксиметил)пиперидин-1 илфеноксиметил-2,3-дигидроимидазо 2,1-оксазол. Пункт 6. Фармацевтическая композиция по п. 1, которая в качестве оксазольного соединения содержит-2-метил-6-нитро-2-4-4-(4-трифторметоксифенокси)пиперидин-1 илфеноксиметил-2,3-дигидроимидазо 2,1-оксазол. 14174 1 2011.04.30 Пункт 7. Фармацевтическая композиция по п. 1, которая в качестве оксазольного соединения содержит -6-нитро-2-4-4-(4-трифторметоксибензилокси)пиперидин-1-илфеноксиметил-2, 3-дигидроимидазо 2,1-оксазол. Пункт 8. Фармацевтическая композиция по п. 1, которая в качестве оксазольного соединения содержит -2-метил-6-нитро-2-(4-4-3-(4-трифторметоксифенил)-2-пропенилпиперазин-1-илфеноксиметил)-2,3-дигидроимидазо 2,1-оксазол. Пункт 9. Фармацевтическая композиция по п. 1, которая в качестве оксазольного соединения содержит -2-метил-6-нитро-2-4-4-(4-трифторметилфеноксиметил)пиперидин-1-илфеноксиметил-2,3-дигидроимидазо 2,1-оксазол. Пункт 10. Фармацевтическая композиция по п. 1, которая дополнительно содержит витамин Е. Пункт 11. Фармацевтическая композиция по п. 10, в которой витамином Е является 1 токоферол. Пункт 12. Фармацевтическая композиция по п. 2 или 6, которая дополнительно содержит витамин Е. Пункт 13. Фармацевтическая композиция по п. 12, в которой витамином Е является 1 токоферол. Пункт 14. Фармацевтическая композиция по п. 3 или 7, которая дополнительно содержит витамин Е. Пункт 15. Фармацевтическая композиция по п. 14, в которой витамином Е является 1 токоферол. Пункт 16. Фармацевтическая композиция по п. 4 или 8, которая дополнительно содержит витамин Е. Пункт 17. Фармацевтическая композиция по п. 16, в которой витамином Е является 1 токоферол. Пункт 18. Фармацевтическая композиция по п. 5 или 9, которая дополнительно содержит витамин Е. Пункт 19. Фармацевтическая композиция по п. 18, в которой витамином Е является 1 токоферол. Оксазольным соединением, используемым в фармацевтической композиции по настоящему изобретению, является 2,3-дигидро-6-нитроимидазо 2,1-оксазольное соединение,представленное вышеуказанной общей формулой (1). Оксазольные соединения, представленные выше общей формулой (1), включают следующие соединения 2-метил-6-нитро-2-4-4-(4-трифторметоксифенокси)пиперидин-1-илфеноксиметил 2,3-дигидроимидазо 2,1-оксазол (в дальнейшем соединение А) 3-(4-трифторметилфенил)-2-пропениловый эфир 4-(2-метил-6-нитро-2,3-дигидроимидазо 2,1-оксазол-2-ил-метил)пиперазин-1-карбоновой кислоты (в дальнейшем соединение В) 2-(4-4(4-хлорфенил)метил-аминопиперидин-1-илфеноксиметил)-2-метил-6 нитро-2,3-дигидроимидазо 2,1-оксазол (в дальнейшем соединение С) 2-метил-6-нитро-2-4-4-(4-трифторметоксибензил)пиперидин-1-илфеноксиметил 2,3-дигидроимидазо 2,1-оксазол (в дальнейшем соединение ) 2-4-4-(3, 4-дихлорбензил)пиперидин-1-илфеноксиметил-2-метил-6-нитро-2,3-дигидроимидазо 2,1-оксазол (в дальнейшем соединение Е) 6-нитро-2-4-4-(4-трифторметоксифенокси)пиперидин-1-илфеноксиметил-2,3 дигидроимидазо 2,1-оксазол (в дальнейшем соединение ) 6-(2-метил-6-нитро-2,3-дигидроимидазо 2,1-оксазол-2-илметокси)-2-4-(4 трифторметоксифенокси)пиперазин-1-илбензотиазол (в дальнейшем соединение ) 6-нитро-2-4-4-(4-трифторметоксибензилокси)пиперидин-1-илфеноксиметил-2,3 дигидроимидазо 2,1- оксазол (в дальнейшем соединение Н) 8 14174 1 2011.04.30 2-метил-6-нитро-2-(4-4-2-(4-трифторметоксифенил)этилпиперидин-1 илфеноксиметил)-2,3-дигидроимидазо 2,1-оксазол (в дальнейшем соединение ) 2-4-4-(4-хлорфеноксиметил)пиперидин-1-илфеноксиметил-2-метил-6-нитро-2,3 дигидроимидазо 2,1-оксазол (в дальнейшем соединение ) 6-нитро-2-4-4-(4-трифторметоксифеноксиметил)пиперидин-1-илфеноксиметил 2,3-дигидроимидазо 2,1-оксазол (в дальнейшем соединение ) 6-нитро-2-4-4-(4-трифторметоксибензил)пиперидин-1-илфеноксиметил-2,3 дигидроимидазо 2,1-оксазол (в дальнейшем соединение ) 2-метил-6-нитро-2-4-4-(4-трифторметоксибензилокси) пиперидин-1-илфеноксиметил 2,3-дигидроимидазо 2,1- оксазол (в дальнейшем соединение ) 2-метил-6-нитро-2-(4-4-3-(4-трифторметоксифенил)-2-пропенилпиперазин-1 илфеноксиметил)-2,3-дигидроимидазо 2,1-оксазол (в дальнейшем соединение ) 2-4-4-(4-хлорфеноксиметил)пиперидин-1-илфеноксиметил-6-нитро-2,3 дигидроимидазо 2,1-оксазол (в дальнейшем соединение ) 6-нитро-2-4-4-(4-трифторметилфеноксиметил)пиперидин-1-илфеноксиметил-2,3 дигидроимидазо 2,1-оксазол (в дальнейшем соединение ) 2-метил-6-нитро-2-4-4-(4-трифторметилфеноксиметил)пиперидин-1 илфеноксиметил-2,3-дигидроимидазо 2,1-оксазол (в дальнейшем соединение ) 2-метил-6-нитро-2-4-4-(4-трифторметоксифеноксиметил)пиперидин-1 илфеноксиметил-2,3-дигидроимидазо 2,1-оксазол (в дальнейшем соединение ) 6-нитро-2-(4-4-4-(4-трифторметоксифенил)пропилпиперидин-1-илфеноксиметил)2,3-дигидроимидазо 2,1-оксазол (в дальнейшем соединение ) 5-(2-метил-6-нитро-2,3-дигидроимидазо 2,1-оксазол-2-илметокси)-2-4-(4 трифторметоксибензил)пиперидин-1-илпиридин (в дальнейшем соединение ) 2-метил-6-нитро-2-4-4-(5-трифторметилбензофуран-2-илметил)пиперидин-1 илфеноксиметил-2,3-дигидроимидазо 2,1-оксазол (в дальнейшем соединение ) 6-(2-метил-6-нитро-2,3-дигидроимидазо 2,1-оксазол-2-илметокси)-2-4-(4 трифторметоксибензил)пиперидин-1-илхинолин (в дальнейшем соединение ) 6-нитро-2-4-4-(4-трифторметилбифенил-4-илметил)пиперазин-1-илфеноксиметил 2,3-дигидроимидазо 2,1-оксазол (в дальнейшем соединение ). В настоящем изобретении предпочтительно используется, по крайней мере, одно соединение, выбранное из группы, состоящей из вышеуказанных оксазольных соединений,их оптически активных изомеров и их фармацевтически приемлемых солей. Оптически активные изомеры оксазольных соединений включают соединения в - и-конфигурации. Примеры фармацевтически приемлемых солей включают гидрохлориды, цитраты,сукцинаты, фумараты и т.п. Предпочтительным оксазольным соединением является, по крайней мере, одно соединение, выбранное из группы, состоящей из соединения , соединения , соединенияи соединения , а также в виде их оптически активных изомеров и их фармацевтически приемлемых солей. Соединение целлюлозы, которое используется в настоящей фармацевтической композиции, представляет собой, по крайней мере, одно соединение, выбранное из группы,состоящей из фталата гидроксипропилметилцеллюлозы и ацетата сукцината гидроксипропилметилцеллюлозы. Добавление такого соединения целлюлозы позволяет значительно улучшить растворимость в воде оксазольного соединения. Фталат гидроксипропилметилцеллюлозы является полимером, полученным полуэтерификацией фталевой кислоты гидроксипропилцеллюлозой. Фталат гидроксипропилметилцеллюлозы является известным соединением и, например, доступно от., . под торговыми названиями -55, -55 и -50. Все эти коммерческие продукты могут быть использованы в настоящем изобретении. Фталат гидроксипро 9 14174 1 2011.04.30 пилметилцеллюлозы замещен по гидроксильным группам от 18 до 24 метоксигруппами от 5 до 10 гидроксипропильными группами и от 21 до 35 карбоксибензоильными группами. Ацетат сукцинат гидроксипропилметилцеллюлозы является полимером, полученным этерификацией уксусной кислоты и янтарной кислоты гидроксипропилцеллюлозой. Ацетат сукцинат гидроксипропилметилцеллюлозы является известным соединением и,например, доступно от -., . под торговыми названиями -,и -. Все эти коммерческие продукты могут быть использованы в настоящем изобретении. Ацетат сукцинат гидроксипропилметилцеллюлозы замещен по гидроксильным группам от 20 до 26 метоксигруппами от 5 до 10 гидроксипропильными группами от 5 до 14 ацетильными группами и от 4 до 18 сукцинильными группами. Среди вышеуказанных соединений целлюлозы предпочтительными являются такие соединения, которые растворимы в буферных растворахс рН от 5 до 5,5. Такие соединения целлюлозы включают продукты -55, -55, -50 и -. Среди таких соединений целлюлозы наиболее предпочтительными являются такие соединения, которые растворимы в буферных растворахс 5. Такие соединения целлюлозы включают продукт -50. Для достижения исключительного эффекта настоящего изобретения соотношение ингредиентак ингредиентув настоящей фармацевтической композиции таково, что ингредиентобычно используется в количестве, составляющем примерно 0,5 массовых долей или более, предпочтительно примерно 1 массовую долю или более и более предпочтительно примерно 1,5 массовых доли на массовую долю ингредиента . Рассматривая дозированные формы настоящих фармацевтических композиций, ингредиентобычно используется в количестве примерно 15 массовых долей или менее, предпочтительно примерно 10 массовых долей или менее, более предпочтительно примерно 5 массовых долей и еще более предпочтительно примерно 3 массовых доли на массовую долю ингредиента . Фармацевтическая композиция может также включать витамин Е. Примеры форм витамина Е включают природные и синтетические формы витамина Е,например, такие как токоферол, токоферол, токоферол ацетат, токоферол сукцинат, 1 токоферол, 1 токоферол ацетат, 1 токоферол сукцинат, 1-токоферол сукцинат кальция, 1 токоферол никотинат и т.п. Предпочтительными формами витамина Е являются 1 токоферол, 1 токоферол ацетат, 1 токоферол сукцинат и 1 токоферол никотинат и особенно предпочтительным является 1-токоферол. Настоящая фармацевтическая композиция предпочтительно включает витамин Е. Добавление витамина Е позволяет значительно улучшить стабильность фармацевтической композиции. При использовании вместо витамина Е соединений с аналогичными витамину Е антиоксидантными свойствами, таких как дибутилгидрокситолуол, бутилгидроксианизол, соевый лецитин, аскорбилпальмитат, гидрохлорид цистеина, аскорбиновая кислота,лимонная кислота, эриторбиновая кислота, нитрит натрия, сульфит натрия, тиогликолят натрия, тиомалат натрия и т.п., стабильность фармацевтической композиции не может быть значительно улучшена, данный факт был исследован настоящими изобретателями. Добавление такого витамина Е, особенно 1 токоферола, значительно увеличивает стабильность фармацевтической композиции без отрицательного влияния на растворимость в воде оксазольных соединений. Количество витамина Е, добавленного к фармацевтической композиции, обычно составляет от примерно 0,001 до примерно 1 массовой доли,предпочтительно от примерно 0,01 до примерно 0,08 массовых долей и более предпочтительно от примерно 0,03 до примерно 0,5 массовых долей на массовую долю ингредиента . 14174 1 2011.04.30 Фармацевтические композиции по настоящему изобретению также содержат различные подходящие вспомогательные ингредиенты, такие как -независимые водорастворимые полимеры, пластификаторы и т.п. Примеры -независимых водорастворимых полимеров включают гидроксипропилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, поливинилпирролидон, полиэтиленгликоль,циклодекстрины и т.п. Примеры пластификаторов включают триэтилцитрат, глицерол, сложные эфиры жирных кислот и глицерина, триглицериды со средней цепью, триацетин, касторовое масло,пропиленгликоль, полисорбаты и т.п. Фармацевтическая композиция настоящего изобретения может быть выполнена в форме обычного фармацевтического препарата с помощью известных способов, при необходимости, используя носители, такие как вспомогательные вещества, дезинтегранты, связывающие вещества, флюидизаторы, лубриканты, покрывающие агенты, красители, суспендирующие агенты, подсластители и поверхностно-активные вещества. Примеры фармацевтических препаратов включают порошки, таблетки, пилюли, капсулы и т.п. Примеры вспомогательных веществ включают лактозу, безводную лактозу, рафинированный сахар, белый сахар, -маннит, -сорбит, ксилит, эритрит, декстрин, кристаллическую целлюлозу, микрокристаллическую целлюлозу, кукурузный крахмал,картофельный крахмал, безводный гидрофосфат кальция и т.п. Примеры дезинтегрантов включают натрий карбоксиметил крахмал, кармеллозу, кармеллозу кальция, кармеллозу натрия, кроскармеллозу натрия, кросповидон, гидроксипропилцеллюлозу низкого уровня замещения, частично пептизированный крахмал и т.п. Примеры связывающих веществ включают гидроксипропилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, поливинилпирролидон, пептизированный крахмал, сиропы, крахмальный сироп и т.п. Примеры флюидизаторов включают не полностью безводную кремниевую кислоту,синтетические алюмосиликаты, гидраты диоксида кремния, стеарат кальция, метасиликат алюминат магния, тальк и т.п. Примеры смазывающих веществ включают стеарат магния, стеарат кальция, силикат магния, оксид магния, тальк, гидрогенизированное масло, сложные эфиры сахарозы и жирных кислот, стеарилфумарат натрия и т.п. Примеры покрывающих агентов включают гидроксипропилметилцеллюлозу, поливиниловый спирт, полисорбаты, макроголь, тальк и т.п. Примеры красителей включают желтый железнооксидный краситель, коричневый железнооксидный краситель, красный железнооксидный краситель, оксид титана, пищевой голубой краситель 1, пищевой красный краситель 2, пищевой красный краситель 3, пищевой желтый краситель 4 и т.п. Примеры суспендирующих агентов включают полисорбаты, полиэтиленгликоль, гуммиарабик, глицерол, желатин и т.п. Примеры подсластителей включают аспартам, сахарин, сахарин натрия, крахмальный сироп, фруктозу и т.п. Примеры поверхностно-активных веществ включают лаурилсульфат натрия, полисорбаты, полиоксиэтилен, гидрогенизированное касторовое масло и т.п. Капсулы могут быть получены в соответствии с известным процессом посредством смешивания ингредиентов ,и возможно любого из вышеуказанных носителей и загрузки такой смеси в твердые капсулы, сделанные из желатина, гидроксипропилметилцеллюлозы, поливинилового спирта и т.п., или в мягкие капсулы, основанные на желатине. Настоящее изобретение позволяет существенно улучшить растворимость в воде оксазольного соединения посредством добавления фталата гидроксипропилметилцеллюлозы и/или ацетата сукцината гидроксипропилметилцеллюлозы к оксазольному соединению. Таким образом, обеспечивается фармацевтическая композиция, в которой улучшена растворимость оксазольного соединения в воде. Стабильность такой фармацевтической ком 11 14174 1 2011.04.30 позиции может быть значительно улучшена дополнительным добавлением витамина Е к оксазольному соединению и вышеуказанному соединению(ям) целлюлозы. На фиг. 1 представлен график зависимости поглощения от времени для растворов, содержащих фармацевтическую композицию, полученную в примере 1 или 2 или в сравнительном примере 1, 2 или 3. На фиг. 2 представлен график зависимости поглощения от времени для растворов, содержащих фармацевтическую композицию, полученную в примере 5 или в сравнительном примере 4 или 5. Настоящее изобретение будет более ясным исходя из следующих примеров. Состав примера 1. Соединение А 50 мг. Фталат гидроксипропилметилцеллюлозы (-50, производства -.,.) 150 мг. Лактоза ( -01, производства) 100 мг. Кристаллическая целлюлоза (301, производства). Карбоксиметил крахмал натрия(, производства ) 40 мг. Кармеллоза кальция (Е-505, производства.) 40 мг. Слегка обезвоженная кремниевая кислота ( 101, производства) 6 мг. Стеарат магния (производства., .) 6 мг. Были получены таблетки, содержащие вышеуказанный состав ингредиентов в таблетке. Состав примера 2. Соединение А 50 мг. Фталат гидроксипропилметилцеллюлозы (НР-50, производства -.,.) 150 мг. Слегка обезвоженная кремниевая кислота ( 101, производства) 20 мг. Стеарат магния (производства., .) 6 мг. Были получены капсулы, содержащие вышеуказанный состав ингредиентов в капсуле. Пример 1. 1 г соединения А (-конфигурация) и 3 г фталата гидроксипропилметилцеллюлозы(-50, производства -., .) растворяют в 100 мл смеси /этанол (метиленхлорид/этанол 82 по массе). Затем смесь подвергают распылительной сушке с использованием распылительной сушки (-310, производства., .). Полученный высушенный продукт далее сушат при 60 С более 12 часов, используя вакуумную сушку (-323, производства.) с целью получения фармацевтической композиции настоящего изобретения в виде порошка. Пример 2. Фармацевтическая композиция настоящего изобретения в виде порошка, полученная как в примере 1, только с использованием ацетата сукцината гидроксипропилметилцеллюлозы (-, производства -., .) вместо фталата гидроксипропилметилцеллюлозы. Сравнительный пример 1. 1 г соединения А (-конфигурации) измельчают с использованием струйной мельницы (А-,., ) с целью получения фармацевтической композиции для сравнения. Сравнительный пример 2. Фармацевтическая композиция в виде порошка, полученная, как в примере 1, только с использованием гидроксипропилцеллюлозы (НРС-,., .) вместо фталата гидроксипропилметилцеллюлозы. Сравнительный пример 3. 12 14174 1 2011.04.30 Фармацевтическая композиция в виде порошка, полученная, как в примере 1, только с использованием гидроксипропилметилцеллюлозы (ТС-5 Е,., .) вместо фталата гидроксипропилметилцеллюлозы. Пример теста 1. Растворимость фармацевтических композиций, полученных в примере 1 и 2 и сравнительных примерах 1-3, была исследована, как указано далее. Сначала раствор 100 мл 0,3 мас. водного лаурилсульфата натрия выливают в мерный стакан объемом 100 мл и перемешивают с помощью магнитной мешалки (число оборотов - 500 оборотов/мин). Отдельно взвешивают каждую из вышеуказанных фармацевтических композиций таким образом, чтобы содержалось 5 мг соединения А, и помещают в агатовую ступку, после чего к фармацевтической композиции добавляют несколько мл тестируемого раствора из мерного стакана. После диспергирования в течение 1 минуты смесь выливают в мерный стакан. Спустя 5, 10 и 20 минут после перенесения дисперсии в мерный стакан отбирают образец 6 мл раствора из мерного стакана и фильтруют через мембранный фильтр с диаметром пор 0,5 мкм или менее. Первые 2 мл каждого фильтрата отбрасывают, и следующие 4 мл используют в качестве образца раствора. Поглощение каждого образца раствора измеряют при 335 нм с помощью УФ видимой абсорбционной спектроскопии с использованием 10 мм кювет. Результаты приведены на фиг. 1. Фиг. 1 показывает, что растворимость в воде фармацевтических композиций, полученных в примере 1 и 2, значительно улучшена. Пример 3. Фармацевтическая композиция настоящего изобретения в виде порошка, полученная,как в примере 1, только с использованием 2 г фталата гидроксипропилметилцеллюлозы вместо 3 г фталата гидроксипропилметилцеллюлозы. Пример 4. Фармацевтическая композиция настоящего изобретения в виде порошка, полученная,как в примере 1, только с использованием 1,5 г фталата гидроксипропилметилцеллюлозы вместо 3 г фталата гидроксипропилметилцеллюлозы. Растворимость в воде фармацевтических композиций, полученных в примерах 3 и 4,была также исследована, как в тесте примера 1. В результате было обнаружено, что растворимость в воде данных фармацевтических композиций находится примерно на таком же уровне, как у фармацевтической композиции в примере 1. Результаты показывают, что эффект настоящего изобретения достигается во всех случаях, при которых количество фталата гидроксипропилметилцеллюлозы находится в диапазоне от 1,5 до 3 г на 1 г соединения А. Пример 5. 1 г соединения(-конфигурация) и 3 г фталата гидроксипропилметилцеллюлозы(-50, производства -., .) растворяют в 100 мл смеси метиленхлорид/этанол (метиленхлорид/этанол 82 по массе). Затем смесь подвергают распылительной сушке с использованием распылительной сушки (-310, производства., .). Полученный высушенный продукт далее сушат при 60 С более 12 часов, используя вакуумную сушку (-323, производства.) с целью получения фармацевтической композиции настоящего изобретения в виде порошка. Сравнительный пример 4. 1 г соединения(-конфигурации) измельчают с использованием струйной мельницы (А-, производства., ) с целью получения фармацевтической композиции для сравнения. Сравнительный пример 5. 14174 1 2011.04.30 Фармацевтическая композиция в виде порошка, полученная, как в примере 5, только с использованием гидроксипропилцеллюлозы (НРС-,., .) вместо фталата гидроксипропилметилцеллюлозы. Пример теста 2. Растворимость фармацевтических композиций, полученных в примере 5, сравнительном примере 4 и сравнительном примере 5, была исследована, как в тесте примера 1. Результаты приведены на фиг. 2. Фиг. 2 показывает, что растворимость в воде фармацевтической композиции примера 5 значительно улучшена. Пример 6. 2 г соединения А (-конфигурация), 3 г фталата гидроксипропилметилцеллюлозы (50, производства -., .) и 0,08 г 1 токоферола (антиоксидантного агента, производства, .) растворяют в 100 мл смеси метиленхлорид/этанол (метиленхлорид/этанол 82 по массе). Затем смесь подвергают распылительной сушке с использованием распылительной сушки (-310, производства., .). Полученный высушенный продукт далее сушат при 60 С более 12 часов, используя вакуумную сушку (-323, производства.) с целью получения фармацевтической композиции настоящего изобретения в виде порошка. Пример 7. Фармацевтическая композиция настоящего изобретения в виде порошка, полученная,как в примере 6, только с использованием 0,04 г дибутилгидрокситолуола (антиоксидантного агента) вместо 1 токоферола. Пример 8. Фармацевтическая композиция настоящего изобретения в виде порошка, полученная,как в примере 6, только с использованием 0,004 г бутилгидроксианизола (антиоксидантного агента) вместо 1 токоферола. Пример 9. Фармацевтическая композиция настоящего изобретения в виде порошка, полученная,как в примере 6, только без использования антиоксидантного агента. Пример теста 3. После выдерживания фармацевтических композиций, полученных в примерах 6-9, при 40 в течение недели была определена чистота соединения А, содержащегося в каждой композиции. Чистота соединения А была определена в процентном содержании. Результаты приведены в таблице далее. Чистота соединения А До исследования после 1 недели при 40 С 98,397,698,390,798,068, 897,866,9 Таблица показывает, что стабильность соединения А значительно улучшена с помощью добавления 1 токоферола. Пример 10. Фармацевтическая композиция настоящего изобретения в виде порошка, полученная,как в примере 1, только с использованием 1 г соединения В (-конфигурация) вместо соединения(-конфигурация). Пример 11. Фармацевтическая композиция настоящего изобретения в виде порошка, полученная,как в примере 1, только с использованием 1 г соединения С (-конфигурация) вместо соединения(-конфигурация). 14 14174 1 2011.04.30 Пример 12. Фармацевтическая композиция настоящего изобретения в виде порошка, полученная,как в примере 1, только с использованием 1 г соединения(-конфигурация) вместо соединения(-конфигурация). Пример 13. Фармацевтическая композиция настоящего изобретения в виде порошка, полученная,как в примере 1, только с использованием 1 г соединения(-конфигурация) вместо соединения(-конфигурация). Пример 14. Фармацевтическая композиция настоящего изобретения в виде порошка, полученная,как в примере 1, только с использованием 1 г соединения Н (-конфигурация) вместо соединения А (-конфигурация). Пример 15. Фармацевтическая композиция настоящего изобретения в виде порошка, полученная,как в примере 1, только с использованием 1 г соединения(-конфигурация) вместо соединения А (-конфигурация). Пример 16. Фармацевтическая композиция настоящего изобретения в виде порошка, полученная,как в примере 1, только с использованием 1 г соединения Т (-конфигурация) вместо соединения(-конфигурация). Пример 17. Фармацевтическая композиция настоящего изобретения в виде порошка, полученная,как в примере 1, только с использованием 1 г соединения(-конфигурация) вместо соединения А (-конфигурация). Пример 18. Фармацевтическая композиция настоящего изобретения в виде порошка, полученная,как в примере 1, только с использованием 1 г соединения(-конфигурация) вместо соединения А (-конфигурация). Пример теста 3. Растворимость фармацевтических композиций, полученных в примерах 10-18, была исследована аналогично примеру теста 1. Результаты показывают, что растворимость в воде всех композиций, полученных в примерах 10-18, значительно улучшена. Национальный центр интеллектуальной собственности. 220034, г. Минск, ул. Козлова, 20. 15