Пенные составы модификатора иммунного ответа

(51) МПК НАЦИОНАЛЬНЫЙ ЦЕНТР ИНТЕЛЛЕКТУАЛЬНОЙ СОБСТВЕННОСТИ ПЕННЫЕ СОСТАВЫ МОДИФИКАТОРА ИММУННОГО ОТВЕТА(73) Патентообладатель МЕДА АБ ЧАЛМЕРС Л. Химические средства в быту и промышленности. - Л. Химия,1969, ООО Французский Торговый Дом. Получение различных видов распыления веществ с помощью аэрозольной упаковки, 2006.6245776 1, 2001.(57) 1. Пенообразующий состав модификатора иммунного ответа, включающий имиквимод в количестве 0,1-9,0 мас. , изостеариновую кислоту в количестве 0,25-40,0 мас. ,изобутан или смесь пропана и бутана в количестве 15,0-25,0 мас.в качестве пропеллента, консервант в количестве 0,01-3,0 мас. , эмульгатор в количестве 0,1-10,0 мас. , увеличитель вязкости в количестве 0,1-10,0 мас.и воду - остальное, заключенный в аэрозольный баллон. 2. Состав по п. 1, отличающийся тем, что консервант представляет собой одно или более соединений, выбранных из этилпарабена, бутилпарабена, феноксиэтанола, сорбиновой кислоты, эфиров или солей сорбиновой кислоты, метилпарабена, пропилпарабена или бензилового спирта. 3. Состав по п. 1, отличающийся тем, что эмульгатор выбран из группы, включающей полисорбат 60, сорбитан моностеарат, полиглицерил-4-олеат, полиоксиэтилен-4 лауриловый эфир, полоксамеры, сорбитан триолеат и их смеси. 4. Состав по п. 1, отличающийся тем, что увеличитель вязкости выбран из группы,включающей цетиловый спирт, стеариловый спирт, цетеариловый спирт, гидроксипропилметилцеллюлозу, гидроксиэтилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлозу, ксантановую смолу, гомополимеры и сополимеры акриловой кислоты,сшитой с аллилсахарозой или аллилпентаэритритолом, и их смеси. 5. Состав по п. 1, отличающийся тем, что дополнительно содержит мягчитель. 6. Состав по п. 5, отличающийся тем, что содержит мягчитель в количестве 1,0-30,0 мас. . 7. Состав по п. 5, отличающийся тем, что мягчитель выбран из группы, включающей цетиловый спирт, стеариловый спирт, цетеариловый спирт, изопропилмиристат, изопро 17935 1 2014.02.28 пилпальмитат, диизопропил-димер дилинолеат, каприловый/каприновый триглицерид,цетиловые эфиры, легкое минеральное масло, белый вазелин, пчелиный воск и их смеси. 8. Состав по п. 1, отличающийся тем, что дополнительно содержит увлажнитель. 9. Состав по п. 8, отличающийся тем, что увлажнитель представляет собой глицерин. 10. Состав по любому из пп. 1-9, отличающийся тем, что представляет собой эмульсию типа масло в воде. 11. Состав по любому из пп. 1-9, отличающийся тем, что аэрозольный баллон оборудован дозирующим клапаном. 12. Состав по любому из пп. 1-9, отличающийся тем, что аэрозольный баллон оборудован клапаном непрерывного тока. 13. Применение состава по любому из пп. 1-10 для лечения старческого кератоза путем нанесения на кожу субъекта. 14. Применение состава по любому из пп. 1-10 для лечения базалиомы путем нанесения на кожу субъекта. 15. Применение состава по любому из пп. 1-10 для лечения аногенитальных бородавок путем нанесения на кожу или поверхность слизистой оболочки субъекта. 16. Применение состава по любому из пп. 1-10 для лечения фотоповрежденной кожи или улучшения характеристик кожи путем нанесения на кожу субъекта. 17. Применение состава по любому из пп. 1-10 для лечения цервикальной дисплазии путем нанесения на поверхность слизистой оболочки субъекта. 18. Применение состава по любому из пп. 1-10 для лечения вирусных заболеваний,особенно герпеса, путем нанесения на кожу или поверхность слизистой оболочки субъекта. 19. Применение состава по любому из пп. 1-10 для удаления татуировок путем нанесения на кожу или поверхность слизистой оболочки субъекта. 20. Применение состава по любому из пп. 1-10 для лечения метастазов путем нанесения на кожу или поверхность слизистой оболочки субъекта. 21. Применение состава по любому из пп. 1-10 для лечения повреждений, вызванных укусом, путем нанесения на кожу или поверхность слизистой оболочки субъекта. 22. Применение состава по любому из пп. 1-10 для лечения кератоакантомы путем нанесения на кожу или поверхность слизистой оболочки субъекта. 23. Применение состава по любому из пп. 1-10 для индукции биосинтеза интерферона путем нанесения на кожу или поверхность слизистой оболочки субъекта. Настоящее изобретение описывает пенный фармацевтический состав. В целом, состав содержит терапевтически эффективное количество имиквимода и изостеариновую кислоту. В последние годы предпринимались значительные усилия для открытия новых лекарств, которые действуют посредством стимуляции некоторых ключевых свойств иммунной системы, а также посредством подавления некоторых других свойств Патенты США 6,039,969 6,200,592. Эти соединения, иногда называемые модификаторами иммунного ответа , по всей видимости, действуют через основные механизмы иммунной системы, известные как -подобные рецепторы, индуцируя биосинтез некоторых цитокинов, и могут использоваться для лечения широкого спектра заболеваний и состояний. Например, некоторые модуляторы иммунного ответа могут применяться для лечения вирусных заболеваний (например, вируса папилломы человека, вируса гепатита, вируса герпеса), неоплазий (например, базалиомы, плоско-клеточного рака, старческого кератоза) и 2-опосредованных заболеваний (например, астмы, аллергических ринитов, атонического дерматита), а также могут использоваться в качестве вспомогательных лекарственных компонентов в вакцинах. В отличие от многих общепринятых антивирусных и противо 2 17935 1 2014.02.28 опухолевых соединений, первичный механизм действия модуляторов иммунного ответа не является прямым, а заключается в стимуляции иммунной системы для распознавания и принятия соответствующих мер против патогена. Многие из -соединений представляют собой производные имидазохинолин-амина Патент США 4,689,338, но известно также несколько других классов соединений Патенты США 5,446,153 6,194,425 6,110,929. Фармацевтические композиции, содержащие -соединения, описаны в патентах США 5,238,944 5,939,090 6,425,776 патенте О 0 394 026 и патенте США 2003/0199538. соединение 1-(2-метилпропил)-1-имидазо 4,5-хинолин-4-амин, также известное как имиквимод, было введено в производство в составе для наружного применения для лечения старческого кератоза, базалиомы или аногенитальных бородавок,связанных с вирусом папилломы человека. Однако терапевтическим воздействиям при наружном применении -соединений для лечения некоторых состояний в определенном месте или определенных тканей могут помешать различные факторы, такие как, например, химическая деградация соединения и/или других ингредиентов и физическая нестабильность композиции (например, разделение компонентов, загустевание, выпадение в осадок или агломерация активных частиц, и тому подобное). Поэтому существует необходимость постоянной разработки новых и/или улучшенных составов на основе . Установлено, что имиквимод может быть приготовлен в виде фармацевтического пенного состава. Соответственно, настоящее изобретение описывает фармацевтический пенный состав. В целом, состав содержит терапевтически эффективное количество имиквимода и изостеариновую кислоту. Настоящее изобретение описывает пенообразующий состав модификатора иммунного ответа, включающий имиквимод в количестве 0,1-9,0 мас. , изостеариновую кислоту в количестве 0,25-мас. , изобутан или смесь пропана и бутана в количестве 15,0-25,0 мас.в качестве пропеллента, консервант в количестве 0,01-3,0 мас. , эмульгатор в количестве 0,1-мас. , увеличитель вязкости в количестве 0,1-10,0 мас.и воду - остальное, заключенный в аэрозольный баллон. В одном усовершенствовании консервант представляет собой одно или более соединений, выбранных из этилпарабена, бутилпарабена, феноксиэтанола, сорбиновой кислоты,эфиров или солей сорбиновой кислоты, метилпарабена, пропилпарабена или бензилового спирта. В другом усовершенствовании эмульгатор выбран из группы, включающей полисорбат 60, сорбитан моностеарат, полиглицерил-4-олеат, полиоксиэтилен-4-лауриловый эфир, полоксамеры, сорбитан триолеат и их смеси. В одном усовершенствовании увеличитель вязкости выбран из группы, включающей цетиловый спирт, стеариловый спирт, цетеариловый спирт, гидроксипропилметилцеллюлозу, гидроксиэтилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлозу,ксантановую смолу, гомополимеры и сополимеры акриловой кислоты, сшитой с аллилсахарозой или аллилпентаэритритолом, и их смеси. В другом усовершенствовании состав дополнительно содержит мягчитель, предпочтительно в количестве 1,0 мас. . Наиболее предпочтительно мягчитель выбран из группы,включающей цетиловый спирт, стеариловый спирт, цетеариловый спирт, изопропилмиристат, изопропилпальмитат, диизопропилдимер дилинолеат, каприловый/каприновый триглицерид, цетиловые эфиры, легкое минеральное масло, белый вазелин, пчелиный воск и их смеси. В еще одном усовершенствовании состав дополнительно содержит увлажнитель. Предпочтительно увлажнитель представляет собой глицерин. 3 17935 1 2014.02.28 В другом усовершенствовании состав представляет собой эмульсию типа масло в воде. В еще одном усовершенствовании аэрозольный баллон оборудован дозирующим клапаном. Предпочтительно аэрозольный баллон оборудован клапаном непрерывного тока. Другим объектом настоящего изобретения является применение состава для лечения старческого кератоза путем нанесения на кожу субъекта. Другим объектом настоящего изобретения является применение состава для лечения базалиомы путем нанесения на кожу субъекта. Другим объектом настоящего изобретения является применение состава для лечения аногенитальных бородавок путем нанесения на кожу или поверхность слизистой оболочки субъекта. Другим объектом настоящего изобретения является применение состава для лечения фотоповрежденной кожи или улучшения характеристик кожи путем нанесения на кожу субъекта. Другим объектом настоящего изобретения является применение состава для лечения цервикальной дисплазии путем нанесения на поверхность слизистой оболочки субъекта. Другим объектом настоящего изобретения является применение состава для лечения вирусных заболеваний, особенно герпеса, путем нанесения на кожу или поверхность слизистой оболочки субъекта. Другим объектом настоящего изобретения является применение состава для удаления татуировок путем нанесения на кожу или поверхность слизистой оболочки субъекта. Другим объектом настоящего изобретения является применение состава для лечения метастазов путем нанесения на кожу или поверхность слизистой оболочки субъекта. Другим объектом настоящего изобретения является применение состава для лечения повреждений, вызванных укусом, путем нанесения на кожу или поверхность слизистой оболочки субъекта. Другим объектом настоящего изобретения является применение состава для лечения кератоакантомы путем нанесения на кожу или поверхность слизистой оболочки субъекта. Другим объектом настоящего изобретения является применение состава для индукции биосинтеза интерферона путем нанесения на кожу или поверхность слизистой оболочки субъекта. Другие характеристики и преимущества настоящего изобретения станут понятными из следующего далее подробного описания, примеров, формулы изобретения и прилагаемых фигур. В некоторых местах по тексту описания изобретения, объяснения излагаются посредством списков примеров. В каждом случае приведенный список является лишь репрезентативной группой и не должен интерпретироваться как исчерпывающий список. Установлено, что имиквимод может применяться в составах в виде пен на основе эмульсии. В целом, пенный состав включает в себя терапевтически эффективное количество имиквимода и изостеариновую кислоту. В данном тексте термины какой-либо, определенный, по меньшей мере один и один или более используются взаимозаменяемо. Также в данном тексте перечисление числовых интервалов по крайним точкам включает все числа ограниченные этим интервалом (например от 1 до 5 включает 1 1,5 2 2,75 3 3,80 4 5 и так далее). Если не указано иное, упоминание какого-либо соединения может включать это соединение в любой фармацевтически приемлемой форме, включая любой изомер (например, диастереомер или энантиомер), соль, сольват, полиморф и им подобные. В частности,если соединение оптически активно, упоминание этого соединения может включать любые из энантиомеров этого соединения, а также рацемические и обогащенные смеси его энантиомеров. 17935 1 2014.02.28 Состав включает имидазохинолинамин 1-(2-метилпропил)-1-имидазо 4,5-хинолин 4-амин, также известный как имиквимод, синтез которого описан, например, в 4,689,338,Количество имиквимода в композиции по данному изобретению представляет собой количество, эффективное для лечения, предотвращения повторения или для активизации иммунитета к целевому болезненному состоянию или для улучшения характеристик кожи. Общее количество имиквимода может составлять по меньшей мере 0,1 мас. , но не более 9 мас. . В некоторых аспектах общее количество имиквимода может быть по меньшей мере 0,5 мас. , но не более 9 мас. , из расчета на общий вес композиции (если не указано иное, все процентные соотношения в данном тексте представляют собой вес/вес по отношению к общему весу композиции), хотя в некоторых вариантах композиция может содержать имиквимод в количествах, выходящих за пределы этого интервала. Например, композиция может содержать имиквимод в концентрации 0,1, 0,5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7,8 или 9 . Пенные композиции по настоящему изобретению могут включать один или более дополнительных наполнителей, таких как, например, изостеариновая кислота, консервант,загуститель, эмульгатор, растворитель, смягчающее вещество или увлажнитель. Составы по настоящему изобретению включают изостеариновую кислоту. Изостеариновая кислота подходит для использования в описанных здесь составах и может способствовать растворению имиквимода Изостеариновая кислота присутствует в составе в количестве, достаточном для растворения имиквимода В некоторых вариантах осуществления общее количество изостеариновой кислоты составляет по меньшей мере 0,25 мас. , по меньшей мере 1 мас. , по меньшей мере 3 мас. , по меньшеймере 5 мас. , по меньшей мере 10 мас. , по меньшей мере 15 мас.или по меньшей мере 25 мас.по отношению к общему весу состава. В некоторых вариантах осуществления общее количество изостеариновой кислоты составляет максимально 40 мас. , максимально 30 мас. , максимально 15 мас.или максимально 10 мас.по отношению к общему весу состава. Для некоторых вариантов осуществления настоящего изобретения состав также включает изобутан или смесь пропана и бутана. Один из вариантов осуществления включает смесь пропана и бутана 5050. Другой вариант осуществления включает смесь пропана и бутана 1090. Другой вариант осуществления включает смесь пропана и бутана 1585. Общее количество изобутана иои смеси пропана и бутана может составлять от примерно 15 до примерно 25 , хотя в некоторых вариантах состав может содержать общее количество пропеллента вне этих пределов. Для некоторых вариантов осуществления настоящего изобретения состав также включает консервант. Консервант представляет собой одно или более соединений, которые ингибируют рост микробов (например, рост бактерий и грибков) внутри состава (например,во время производства и использования). Консервант в общем случае включает по меньшей мере одно консервирующее соединение, такое как, например этилпарабен, бутилпарабен, феноксиэтанол и сорбиновую кислоту, эфиров или солей сорбиновой кислоты,метилпарабен, пропилпарабен или бензиловый спирт Консервант может включать различные комбинации этих соединений. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения, консервирующая система включает метилпарабен, пропилпарабен и бензиловый спирт. В других вариантах осуществления настоящего изобретения консервирующая система включает метилпарабен и бензиловый спирт. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения консервант содержится в количестве по меньшей мере 0,01 мас. , например, по меньшей мере 0,02 мас. ,по меньшей мере 0,03 мас. , по меньшей мере 0,04 мас.и по меньшей мере 0,05 мас.по отношению к общему весу состава. В других вариантах осуществления настоящего изобретения консервант содержится в количестве максимально 3 мас. , например, мак 5 17935 1 2014.02.28 симально 2,5 мас. , максимально 2,0 мас. , максимально 1,0 мас. , максимально 0,5 мас. , максимально 0,4 мас. , максимально 0,3 мас.и максимально 0,2 мас.по отношению к общему весу состава. Для некоторых вариантов осуществления настоящего изобретения состав также содержит эмульгатор. Подходящие эмульгаторы включают неионные сурфактанты, такие как, например, полисорбат 60, сорбитан моностеарат, полиглицерил-4-олеат, полиоксиэтилен-4-лауриловый эфир, полоксамеры и сорбитан триолеат. В некоторых вариантах осуществления эмульгатор выбирается из полисорбата 60 и сорбитан моностеарата и их смесей. Если эмульгатор входит в состав, то обычно в количестве от 0,1 до 10 мас.от общей массы состава, например от 0,5 до 5 мас.и от 0,75 до 4,0 мас. . В некоторых вариантах осуществления, количество эмульгатора, если он включен в состав, составляет по меньшей мере 0,1 мас. , по меньшей мере 0,5 мас. , по меньшей мере 0,75 мас. , по меньшей мере 1,0 мас. , по меньшей мере 2,5 мас. , по меньшей мере 3,5 мас. , по меньшей мере 4,0 мас.или по меньшей мере 5,0 мас.по отношению к общему весу состава. В некоторых вариантах осуществления количество эмульгатора, если он включен в состав, составляет максимально 10 мас. , или максимально 5,0 мас. , или максимально 3,5 мас.по отношению к общему весу состава. Для некоторых вариантов осуществления настоящего изобретения состав также содержит увеличитель вязкости. Примеры подходящих увеличителей вязкости включают длинноцепочечные спирты, например цетиловый спирт, стеариловый спирт, цетеариловый спирт эфиры целлюлозы, такие как гидроксипропилметилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза и карбоксиметилцеллюлоза полисахаридные смолы, такие как ксантановая смола и гомополимеры и сополимеры акриловой кислоты сшитой с аллилсахарозой или аллилпентаэритриолом, такие как полимеры, обозначенные как карбомеры в Фармакопее США. В некоторых вариантах осуществления увеличитель вязкости представляет собой ксантановую смолу. В некоторых вариантах осуществления количество увеличителя вязкости, если он включен в состав, составляет по меньшей мере 0,1 мас. , по меньшей мере 0,2 мас. , по меньшей мере 0,5 мас. , по меньшей мере 0,6 мас. , по меньшей мере 0,7 мас. , по меньшей мере 0,9 мас.или по меньшей мере 1,0 мас.по отношению к общему весу состава. В некоторых вариантах осуществления количество увеличителя вязкости, если он включен в состав, составляет максимально 10 мас. , максимально 5,0 мас. , максимально 3,0 мас. , максимально 2,0 мас.или максимально 1,5 мас.по отношению к общему весу состава. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения состав также содержит по меньшей мере один мягчитель. Примеры подходящих мягчителей включают, но не ограничены только ими, длинноцепочечные спирты, например цетиловый спирт, стеариловый спирт, цетеариловый спирт эфиры жирных кислот, например изопропилмиристат,изопропилпальмитат, диизопропиловый димер дилинолеата средне-цепочечные (например, от 8 до 14 атомов углерода) триглицериды, например каприловые/каприновые триглицериды цетиловые эфиры углеводороды с 8 или более углеродными атомами,например легкие минеральные масла, белый вазелин и парафины, например пчелиный воск. Различные комбинации таких мягчителей могут использоваться по желанию. В некоторых вариантах осуществления мягчитель выбирается из цетилового спирта, стеарилового спирта, вазелина и их смесей. В некоторых вариантах осуществления количество мягчителя составляет по меньшей мере 1,0 мас. , по меньшей мере 3,0 мас. , по меньшей мере 5,0 мас.или по меньшей мере 10 мас.по отношению к общему весу состава. В некоторых вариантах осуществления количество мягчителя составляет максимально 30 мас. , максимально 15 мас.или максимально 10 мас.по отношению к общему весу состава. 6 17935 1 2014.02.28 В некоторых вариантах осуществления, составы по настоящему изобретению представляют собой эмульсии типа масло в воде. Используемая в таких составах вода обычно является очищенной. Составы по настоящему изобретению могут включать дополнительные фармацевтически приемлемые наполнители, такие как увлажнители, например, глицерин хелатирующие агенты, такие как, например, этилендиаминтетрауксусная кислота и регуляторы кислотности такие как, например, гидроксид калия или гидроксид натрия. В некоторых вариантах осуществления состав включает глицерин. В некоторых случаях, один ингредиент может выполнять более одной функции в составе. Например, метиловый спирт может выступать и как мягчитель, и как увеличитель вязкости. Состояния, которые можно лечить введением имиквимода в виде пенного состава по настоящему изобретению, включают, но не ограничены только ими(а) вирусные заболевания, такие как, например заболевания, возникающие вследствие заражения аденовирусом, вирусом герпеса (например, -1, -,или ),поксвирусом (например, ортопоксвирусом, таким как вирус оспы, коровьей оспы или контагиозного моллюска), пикорнавирусом (например, риновирусом или энтеровирусом), ортомиксовирусом (например, вирусом гриппа), парамиксовирусом (например, вирусом парагриппа, вирусом свинки, вирусом кори и вирусом острого респираторного заболевания (ОРЗ, коронавирусом (например, вирусом атипичной пневмонии), паповавирусом(например, вирусом папилломы, таким, как например, вирус, вызывающий генитальные бородавки, обычные бородавки или подошвенные бородавки), гепаднавирусом (например,вирусом гепатита В), флавивирусом (например, вирусом гепатита С или вирусом тропической лихорадки), или ретровирусом (например, лентивирусом, таким как ВИЧ)(б) бактериальные заболевания, такие как, например заболевания, возникающие вследствие заражения бактериями, например, рода , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , ,или(в) другие инфекционные заболевания, такие как хламидиоз, грибковые заболевания,включающие (но не ограниченные только ими) кандидоз, аспергиллез, гистоплазмоз,криптококковый менингит, или паразитические заболевания, включающие (но не ограниченные только ими) малярию, плазмоклеточную пневмонию, лейшманиоз, криптоспоридиоз, токсоплазмоз и трипаносомовые инфекции(г) опухолевые заболевания, такие как интраэпителиальная неоплазия, цервикальная дисплазия, старческий кератоз, кератоакантома, базалиома, плоско-клеточная карцинома,кожные метастазы, почечно-клеточная карцинома, саркома Капози, меланома, лейкемии,включающие (но не ограниченные только ими) миеломную лейкемию, хроническую лимфоцитарную лейкемию, множественную миелому, не-ходжкинскую лимфому, лимфому клеток кожи, лимфому -клеток и волосатоклеточный лейкоз, а также другие виды рака(д) 2-опосредованные атопии, такие как атонический дерматит или экзема, эозинофилия, астма, аллергия, аллергический ринит или синдром Оммена(е) некоторые аутоиммунные заболевания, такие как системная красная волчанка, первичная тромбоцитемия, рассеянный склероз, дискоидная красная волчанка, гнездная алопеция и(ж) заболевания, связанные с заживлением ран, такие как, например ингибирование образования келоида и других типов шрамов (например, улучшение заживления ран,включая хронические раны).(з) кожные состояния, такие как, например фотоповрежденная кожа, улучшение характеристик кожи, удаление татуировок или кожных повреждений, вызванных укусами. 7 17935 1 2014.02.28 Качество кожи находится в постоянной зависимости от различных факторов, включающих, например влажность, УФ-излучение, косметику, старение, болезни, стресс, курение и привычки питания. Кожа, которую можно лечить посредством настоящего изобретения, может включать кожу лица, кожу шеи, рук, предплечий, ног или туловища, а также других участков тела. Улучшение характеристик кожи включает омоложение, замедление развития или предотвращение изменений кожи, связанных с естественным или врожденным старением. В данном контексте, термин предотвращение и его вариации относятся к любой стадии задержки начала изменений кожи. Например, улучшение характеристик кожи включает омоложение, замедление развития или предотвращение изменений кожи, связанных с повреждением солнечным светом или фотостарением, то есть с изменениями кожи, связанными с воздействием солнечного света или других форм актинического излучения(например, такими как УФ-излучение и камеры искусственного загара). Как другой пример, улучшение характеристик кожи также может включать омоложение, замедление развития или предотвращение изменений кожи, возникающих вследствие внешних факторов,включая (но не ограничиваясь только ими) радиацию, загрязнение воздуха, ветер, холод,влажность, жару, химикаты, дым, курение и их комбинации. Улучшение характеристик кожи также может включать омоложение, предотвращение или уменьшение шрамов, которые могут возникать, например, вследствие определенных состояний кожи (например, прыщи), инфекций (например, лейшманиоз) или травм (например, ссадины, проколы, порезы или хирургические разрезы). Изменения кожи, которые можно лечить с помощью настоящего изобретения, включают, например, морщины (включая, но не ограничиваясь только ими, человеческие лицевые морщины), углубление кожных линий, истончение кожи, небольшие шрамы,пожелтение кожи, веснушчатость, гиперпигментацию, появление пигментированных и/или непигментированных возрастных пятен, огрубение кожи, потерю эластичности, потерю коллагеновых волокон, ненормальные изменения в эластичных волокнах, изнашивание малых кровеносных сосудов кожи, образование паутинок вен и их комбинации. Дополнительно пенные композиции могут использоваться для доставки имиквимода в качестве вспомогательного средства вакцины для местного применения с любым материалом, который усиливает гуморальный и/или клеточно-опосредованный иммунный ответ, таким как, например, живые вирусные, бактериальные или паразитические иммуногены инактивированные вирусные иммуногены, иммуногены, полученные из опухолей, с использованием простейших, микробов, грибков или бактерий, токсоиды,токсины аутоантигены полисахариды протеины гликопротеины пептиды клеточные вакцины ДНК вакцины аутовакцины рекомбинантные протеины, гликопротеины, пептиды, и им подобные, для использования например, с вакцинами от БЦЖ, холеры, чумы,тифа, гепатита , гепатита , гепатита , инфлюэнцы , инфлюэнцы , параинфлюэнцы,полиомиелита, бешенства, кори, свинки, краснухи, желтой лихорадки, столбняка, дифтерии, гемофилической инфлюэнцы , туберкулеза, менингококковыми и пневмококковыми вакцинами, вакцинами аденовируса, ВИЧ, ветряной оспы, вируса цитомегалии, тропической лихорадки, кошачьей лейкемии, птичьего гриппа, -1 и -2, чумы свиней,японского энцефалита, респираторно-синцитиального вируса, ротавируса, вируса папилломы, желтой лихорадки и болезни Альцгеймера. Применение состава по настоящему изобретению может осуществляться на любом подходящем субъекте. Подходящие субъекты включают (но не ограничены только ими) животные организмы, такие как, например человек, другие приматы, домашняя птица,грызуны, собаки, кошки, лошади, свиньи, овцы, козы или коровы. Примеры. Следующие ниже примеры были отобраны только для дополнительной иллюстрации свойств, преимуществ и других аспектов настоящего изобретения. Однако следует ясно 8 17935 1 2014.02.28 понимать, что хотя приведенные примеры и служат данной цели, использованные конкретные материалы и количества, а также другие условия и детали, не должны толковаться как какое-либо ограничение пределов настоящего изобретения. Составы, продемонстрированные в нижеприведенных табл. 1-4, были приготовлены следующим общим способом. Предварительное приготовление смеси имиквимод/изостеариновая кислота/бензиловый спирт имиквимод смешивают с изостеариновой кислотой и перемешивают при нагревании (около 55 С) до растворения основной массы имиквимода. Добавляют бензиловый спирт и продолжают перемешивание до тех пор, пока весь имиквимод не перейдет в раствор. Приготовление масляной фазы цетиловый спирт, стеариловый спирт, белый вазелин,полисорбат 60 и сорбитанмоностеарат добавляют к предварительно приготовленной смеси имиквимод/изостеариновая кислота/бензиловый спирт и перемешивают при нагревании(около 55 С) до полного растворения всех компонентов. Приготовление водной фазы метилпарабен и пропилпарабен смешивают с водой и порцией (около 50 ) глицерина и перемешивают при нагревании (около 55 С) до растворения парабенов. Отдельно готовят дисперсию ксантановой смолы смешиванием ксантановой смолы с оставшейся порцией глицерина и перемешиванием до диспергирования ксантановой смолы. Дисперсию ксантановой смолы медленно добавляют при перемешивании к раствору парабенов, удерживая температуру около 55 С. Перешивание продолжают до тех пор, пока вся ксантановая смола полностью не диспергируется. Смешение фаз водную фазу добавляют к масляной фазе при примерно 55 С. Смесь гомогенизируют в течение минимум 15 мин. Полученную эмульсию охлаждают до комнатной температуры и затем помещают в стеклянный сосуд. Нижеприведенные табл. 1 и 2 показывают состав (в мас. ) составов до добавления пропеллента. Добавление пропеллента эмульсию помещают в покрытый пластиком стеклянный сосуд. На сосуд накручивают аэрозольный клапан (либо клапан постоянного тока, либо дозирующий клапан). Сосуд заполняют пропеллентом с помощью газовой бюретки давления с азотом. Затем сосуд взбалтывают для диспергирования эмульсии в пропелленте. Нижеприведенные табл. 3 и 4 показывают состав (в мас. ) композиций после добавления пропеллента. Таблица 1 Составы до добавления пропеллента Ингредиент 1 2 3 4 5 6 Имиквимод 5,88 5,88 5,56 5,26 5 5 Изостеариновая кислота 29,41 29,41 27,78 26,32 25 25 Бензиловый спирт 2,35 2,35 2,22 2,11 2 2 Полисорбат 60 4,00 4,00 3,78 3,58 3,4 3,4 Сорбитанмоностеарат 0,71 0,71 0,67 0,63 0,6 0,6 Ксантановая смола 0,59 0,59 0,56 0,53 0,5 0,5 Метилпарабен 0,24 0,24 0,22 0,21 0,2 0,2 Пропилпарабен 0,02 0,02 0,02 0,02 0,02 0,02 Цетиловый спирт 2,59 2,59 2,44 2,32 2,2 2,2 Стеариловый спирт 3,65 3,65 3,44 3,26 3,1 3,1 Вазелин 3,53 3,53 3,33 3,16 3 3 Глицерин 2,35 2,35 2,22 2,11 2 2 Вода 44,68 44,68 47,76 50,51 52,98 52,98 17935 1 2014.02.28 Таблица 2 Ингредиент Имиквимод Изостеариновая кислота Бензиловый спирт Полисорбат 60 Сорбитанмоностеарат Ксантановая смола Метилпарабен Пропилпарабен Цетиловый спирт Стеариловый спирт Вазелин Глицерин Вода Составы до добавления пропеллента 7 8 9 10 5,56 5,56 5,56 5,56 13,95 13,95 13,95 13,95 2,22 2,22 2,22 2,22 1,90 1,90 1,90 1,90 2,00 2,00 2,00 2,00 0,15 0,15 0,15 0,15 0,33 0,33 0,33 0,22 0,03 0,03 0,03 0,02 1,30 1,30 1,30 1,30 1,80 1,80 1,80 1,80 1,75 1,75 1,75 1,75 3,10 3,10 3,10 3,10 65,91 65,91 65,91 66,03 Составы после добавления пропеллента Ингредиент 1 2 3 4 Имиквимод 5 5 5 5 Изостеариновая кислота 25 25 25 25 Бензиловый спирт 2 2 2 2 Полисорбат 60 3,4 3,4 3,4 3,4 Сорбитанмоностеарат 0,6 0,6 0,6 0,6 Ксантановая смола 0,5 0,5 0,5 0,5 Метилпарабен 0,2 0,2 0,2 0,2 Пропилпарабен 0,02 0,02 0,02 0,02 Цетиловый спирт 2,2 2,2 2,2 2,2 Стеариловый спирт 3,1 3,1 3,1 3,1 Вазелин 3 3 3 3 Глицерин 2 2 2 2 Вода 37,98 37,98 42,98 47,98 Пропанбутан (5050) 15 0 10 5 Пропанбутан (1090) 0 15 0 0 Составы после добавления пропеллента Ингредиент 7 8 9 10 Имиквимод 5,00 5,00 5,00 5,00 Изостеариновая кислота 12,56 12,56 12,56 12,56 Бензиловый спирт 2,00 2,00 2,00 2,00 Полисорбат 60 1,71 1,71 1,71 1,71 Сорбитанмоностеарат 1,80 1,80 1,80 1,80 Ксантановая смола 0,14 0,14 0,14 0,14 Метилпарабен 0,30 0,30 0,30 0,20 Пропилпарабен 0,03 0,03 0,03 0,02 Цетиловый спирт 1,17 1,17 1,17 1,17 Стеариловый спирт 1,62 1,62 1,62 1,62 10 17935 1 2014.02.28 Продолжение таблицы 4 Ингредиент Вазелин Глицерин Вода Пропанбутан (5050) Пропанбутан (1090) Изобутан Составы после добавления пропеллента 7 8 9 10 1,58 1,58 1,58 1,58 2,79 2,79 2,79 2,79 59,30 59,30 59,30 59,41 10 0 0 10 0 10 0 0 0 0 10 0 Составы, показанные в нижеприведенных табл. 5 и 6, были приготовлены следующим общим способом. Предварительное приготовление смеси имиквимод/изостеариновая кислота имиквимод смешивают с изостеариновой кислотой и перемешивают при нагревании (около 55 С) до растворения основной массы имиквимода и до тех пор, пока весь имиквимод не перейдет в раствор. Приготовление масляной фазы цетиловый спирт, стеариловый спирт, медицинский вазелин, полисорбат 60 и сорбитанмоностеарат добавляют к предварительно приготовленной смеси имиквимод/изостеариновая кислота и перемешивают при нагревании (около 55 С) до полного растворения всех компонентов. Приготовление водной фазы метилпарабен и пропилпарабен смешивают с водой и порцией (около 50 ) глицерина и перемешивают при нагревании (около 55 С) до растворения парабенов. Отдельно готовят дисперсию ксантановой смолы смешиванием ксантановой смолы с оставшейся порцией глицерина и перемешиванием до диспергирования ксантановой смолы. Дисперсию ксантановой смолы медленно добавляют при перемешивании к раствору парабенов, удерживая температуру около 55 С. Перешивание продолжают до тех пор, пока вся ксантановая смола полностью не диспергируется. Смешение фаз водную фазу добавляют к масляной фазе при примерно 55 С. Смесь гомогенизируют в течение минимум 15 мин. Полученную эмульсию охлаждают до комнатной температуры и затем помещают в стеклянный сосуд. Нижеприведенная табл. 5 показывает состав (в мас. ) составов до добавления пропеллента. Добавление пропеллента эмульсию помещают в покрытый пластиком стеклянный сосуд. На сосуд накручивают аэрозольный клапан (либо клапан постоянного тока, либо дозирующий клапан). Сосуд заполняют пропеллентом с помощью газовой бюретки давления с азотом. Затем сосуд взбалтывают для диспергирования эмульсии в пропелленте. Нижеприведенная табл. 6 показывает состав (в мас. ) композиций после добавления пропеллента. Таблица 5 Составы до добавления пропеллента Ингредиент 131415 Имиквимод 5,56 5,56 5,56 Изостеариновая кислота 13,95 13,95 13,95 Полисорбат 60 1,90 1,90 1,90 Сорбитанмоностеарат 2,00 2,00 2,00 Ксантановая смола 0,15 0,15 0,15 Метилпарабен 0,33 0,33 0,33 Пропилпарабен 0,03 0,03 0,03 Цетиловый спирт 1,30 1,30 1,30 Стеариловый спирт 1,80 1,80 1,80 Вазелин 1,75 1,75 1,75 Глицерин 3,10 3,10 3,10 Вода 68,13 68,13 68,13 11 17935 1 2014.02.28 Таблица 6 Ингредиент Имиквимод Изостеариновая кислота Полисорбат 60 Сорбитанмоностеарат Ксантановая смола Метилпарабен Пропилпарабен Цетиловый спирт Стеариловый спирт Вазелин Глицерин Вода Пропанбутан (5050) Пропанбутан (1090) Изобутан Составы после добавления пропеллента 1314 5,00 5,00 12,56 25,00 1,71 3,40 1,80 0,60 0,14 0,50 0,30 0,20 0,03 0,02 1,17 2,20 1,62 3,10 1,58 3,00 2,79 2,00 61,30 37,98 10 0 0 10 0 0 Составы, показанные в нижеприведенных табл. 7 и 8, были приготовлены следующим общим способом. Предварительное приготовление смеси имиквимод/изостеариновая кислота/бензиловый спирт имиквимод смешивают с изостеариновой кислотой и перемешивают при нагревании (около 55 С) до растворения основной массы имиквимода. Добавляют бензиловый спирт и продолжают перемешивание до тех пор, пока весь имиквимод не перейдет в раствор. Приготовление масляной фазы полисорбат 60 и сорбитанмоностеарат добавляют к предварительно приготовленной смеси имиквимод/изостеариновая кислота/бензиловый спирт и перемешивают при нагревании (около 55 С) до полного растворения всех компонентов. Приготовление водной фазы метилпарабен и пропилпарабен, если они входят состав,смешивают с водой и перемешивают при нагревании (около 55 С) до растворения парабенов. Добавляют ксантановую смолу и перешивают водную фазу при примерно 55 С до тех пор, пока вся ксантановая смола полностью не диспергируется. Смешение фаз водную фазу добавляют к масляной фазе при примерно 55 С. Смесь гомогенизируют в течение минимум 15 мин. Полученную эмульсию охлаждают до комнатной температуры и затем помещают в стеклянный сосуд. Нижеприведенная табл. 7 показывает состав (в мас. ) составов до добавления пропеллента. Добавление пропеллента эмульсию помещали в покрытый пластиком стеклянный сосуд. На сосуд накручивают аэрозольный клапан (либо клапан постоянного тока, либо дозирующий клапан). Сосуд заполняют пропеллентом с поменяю газовой бюретки давления с азотом. Затем сосуд взбалтывают для диспергирования эмульсии в пропелленте. Нижеприведенная табл. 8 показывают состав (в мас. ) композиций после добавления пропеллента. Таблица 7 Составы до добавления пропеллента Ингредиент 161718192021 Имиквимод 5,88 5,88 5,56 5,26 5,26 1,05 Изостеариновая кислота 29,41 29,41 27,78 26,32 26,32 5,26 Бензиловый спирт 2,35 2,35 2,22 2,11 2,11 0,42 Полисорбат 60 4,00 4,00 3,78 3,58 3,58 0,72 12 17935 1 2014.02.28 Продолжение таблицы 7 Ингредиент Сорбитанмоностеарат Ксантановая смола Метилпарабен Пропилпарабен Вода Составы до добавления пропеллента 16171819 0,71 0,71 0,67 0,63 0,59 0,59 0,56 0,53 0,24 0,24 0,22 0,21 0,02 0,02 0,02 0,02 56,80 56,80 59,20 61,35 Ингредиент Имиквимод Изостеариновая кислота Бензиловый спирт Полисорбат 60 Сорбитанмоностеарат Ксантановая смола Метилпарабен Пропилпарабен Вода Пропанбутан (5050) Пропанбутан (1090) Составы после добавления пропеллента 16171819 5 5 5 5 25 25 25 25 2 2 2 2 3,4 3,4 3,4 3,4 0,6 0,6 0,6 0,6 0,5 0,5 0,5 0,5 0,2 0,2 0,2 0,2 0,02 0,02 0,02 0,02 48,28 48,28 53,28 58,28 15 0 10 5 0 15 0 0 Пример 1. Мужские особи голых крыс(, , ) весом 220-250 г (примерный возраст 8-10 недель) приучали к шейному воротнику в течение двух дней, предшествующих введению препарата. В день эксперимента крысам надевали воротники для предотвращения перорального попадания состава, затем обрабатывали наружно 45-47 мг состава из табл. 3 или 8 на площади примерно 6 см 2, на правой нижней части спины. Состав втирали в кожу пальцем в нитрильной перчатке в течение примерно 1-3 мин. Крыс рассаживали в индивидуальные клетки и не снимали воротники в течение 6 ч. По истечении 6 ч, брали кровь пункцией сердца под анестезией углекислым газом. Кровь оставляли для свертывания при комнатной температуре примерно на 20 мин, затем сыворотку отделяли от сгустков центрифугированием (21, 4180 горизонтальный ротор,, . , ) при 2000 об/мин в течение 10 мин при охлаждении. Полученную сыворотку хранили при -20 С до момента анализа на концентрацию - и -1. Животных забивали, проводили по три пункционные биопсии по 8 мм с каждой из двух сторон каждого животного обработанной стороны и противоположной стороны (левая нижняя сторона спины). Ткани биопсии взвешивали и помещали в запаянную 1,8 мл криопробирку и быстро замораживали в жидком азоте. Замороженные кожные ткани суспендировали в 1,0 мл среды( , . , ) 10 фетальной бычьей сыворотки, 2 мМ -глютамина, 1 пенициллин/стрептомицина, 510-5 М 2 меркаптоэтанола и 1 протеазо-ингибирующего комплекса(/ ,, ). Кожную ткань гомогенизировали на льду, используя( , . , ) в течение примерно 1 минуты. Супернатанты кожных тканей центрифугировали (21 , 4180 горизонтальный ротор) при 4800 об/мин в течение 10 мин при охлаждении для осаждения клеточных остатков. Супернатанты собирали и хранили при -20 С до момента анализа на концентрацию - и -1. 13 17935 1 2014.02.28 Концентрацию - и МСР-1 определяли методом(-,,,-1,, , ) в соответствии с инструкциями производителя. Пластинкипроявляли на устройстведля чтения пластинок микроанализа (., , ) и использовали пакет программдля сглаживания кривых поглощения. Результаты измерения концентраций - и -1 в сыворотке выражены в пикограммах на миллилитр (пг/мл) сыворотки. Результаты измерения концентраций для кожных тканей выражены в пг на 200 мг ткани. Полное раскрытие патентов, патентных документов и процитированных здесь публикаций включено в качестве ссылок во всей их полноте, как если бы каждый из них был включен индивидуально. В случае противоречия, настоящее описание, включая определения, является основополагающим. Различные модификации и варианты настоящего изобретения очевидны для квалифицированного сотрудника без нарушения границ и сущности настоящего изобретения. Иллюстративные варианты осуществления и примеры приведены только в качестве примеров и не предназначены для ограничения пределов настоящего изобретения. Границы настоящего изобретения ограничены только формулой изобретения, сформулированной ниже. Национальный центр интеллектуальной собственности. 220034, г. Минск, ул. Козлова, 20. 14