Твердая фармацевтическая композиция, содержащая милтефозин, для орального введения при лечении лейшманиоза (варианты)

6. Способ по п. 5, отличающийся тем, что перед наполнением капсул или прессованием КОМПОЗИЦИЮ, имеющую достаточную сь 1 пучесть, гранулируют известными способами.7. Способ лечения лейшманиоза у человека путем орального введения фармацевтической КОМПОЗИЦИИ по любому из пп. 1-4, заключающийся в том, что указанную композицию вводят ежедневно в течение 2-6 недель в суточной дозе в пределах 10-250 мг милтефозина.8. Способ по п. 7, отличающийся тем, что указанную композицию вводят в суточной дозе в пределах 50-150 мг милтефозина.9. Способ по любому из пп. 7-8, отличающийся тем, что указанную композицию вводят ежедневно в течение 4 недель.10. Способ по любому из пп. 7-9, отличающийся тем, что указанную композицию вводят единожды, дважды или трижды в сутки, при этом суточная доза составляет 50, 100 и 150 мг милтефозина соответственно.11. Способ по п. 10, отличающийся тем, что суточную дозу вводят равными порциями, такими как 250 мг/день, 350 мг/день.12. Способ лечения лейшманиоза у млекопитающих, отличных от человека, путем орального введения композиции по п. 1, заключающийся в том, что указанную композицию вводят в течение 2-8 недель в суточной дозе 1-15 мг милтефозина на 1 кг массы тела млекопитающего.13 Способ по п. 12, отличающийся тем, что используют однократно начальную суточную дозу в пределах 3-15 мг/кг массы тела и затем поддерживающую дозу в пределах 1-10 мг/кг массы тела в сутки.14. Способ по п. 13, отличающийся тем, что в качестве однократной суточной дозы используют 5-10 мг/кг массы тела.15. Способ по п. 13, отличающийся тем, что в качестве поддерживающей суточной дозы используют 3-5 мг/кг массы тела.16. Способ по любому из пп. 12-15, отличающийся тем, что введение композиции осуществляют в течение 4 недель.17. Способ по любому из пп. 12-16, отличающийся тем, что в качестве млекопитающих выбирают собак и грызунов.Настоящее изобретение относится к новым твердым фармацевтическим композициям,содержащим гексадецилфосфохолин (милтефозин) для орального введения при лечении лейшманиоза, к способу для производства указанной фармацевтической композиции, к схеме применения для орального введения указанной фармацевтической композиции при лечении лейшманиоза и, наконец, к комбинации, включающей указанную твердую фармацевтическую композицию, противорвотное средство и/или противодиарейное средство.Лейшманиозом называют различные тропические заболевания, которые вызываются жгутиковыми рода Ьетзпшапта и передаются различными кровососущими насекомыми. Проявления лейшманиоза могут быть висцеральными (кала-азар), кожно-слизистыми(американский лейшманиоз) или кожными (алепский фурункул или диффузный кожный лейшманиоз). Инкубационный период составляет недели или месяцы. При отсутствии лечения наблюдается очень высокая смертность, особенно при кала-азаре и американском лейшманиозе.До настоящего изобретения в уровне техники отсутствовало лекарственное средство для оральной терапии лейшманиоза. Известные средства в стандартной терапии при лечении лейшманиоза, то есть соединения пятивалентной сурьмы (например, стибоглюконат натрия) и ароматические диамидины, приходилось применять путем внутривенной инъекции, тем самым вызывая не только серьезные побочные эффекты, обусловленные их вь 1 сокой токсичностью, но также повышая опасность инфекции.Лейщманиоз представляет паразитарное заболевание, Которое часто встречается в географических зонах с резко выраженным тропическим климатом и где медицинское обслуживание осложняется из-за недостаточного транспортного сообщения. Следовательно,любое лекарственное средство, содержащее милтефозин для лечения лейщманиоза, должно применяться с учетом этих суровых условий окружающей среды.Пригодность милтефозина при оральном и местном лечении лейщманиоза была впервые описана Е 1 Ь 1 и соавт. в нерассмотренной патентной заявке Германии за номером Р 4132344,1991.Хотя его получают в сухом виде в форме кристаллических пластин с определенной температурой плавления выше 200 С, милтефозин трудно перерабатывать из-за его вь 1 сокой гигроскопичности. Присоединение молекул воды может привести к увеличению массы вплоть до 30 массовых , снижению температуры плавления и агломерации и агглютинации кристаллов. Содержащий воду милтефозин становится неподходящим для дальнейщей переработки в твердые фармацевтические композиции, такие как таблетки,капсулы или саще. В частности, является недостаточной текучесть содержащего воду милтефозина. Удовлетворительная текучесть, однако, является одним из существенных предварительных свойств для производства твердых фармацевтических композиций в промыщленном масщтабе.В дополнение к этому безводный милтефозин проявляет значительную тенденцию к накоплению электростатического заряда, особенно когда его растирают в сухом состоянии. Электростатически заряженный милтефозин также проявляет недостаточную текучесть для дальнейщей переработки в твердые фармацевтические композиции. Более того,любое накопление электростатического заряда поднимает важные проблемы безопасности вследствие сопутствующего риска как взрыва, так и повреждения чувствительных электронных деталей.В попытке преодолеть упомянутую выще проблему при приготовлении твердых фармацевтических композиций, содержащих милтефозин, Е 1 Ь 1 и соавт. предложили наносить милтефозин на поверхность частиц диоксида кремния путем выпаривания досуха суспензии 1 весовой части диоксида кремния в растворе, содержащем 1 весовую часть милтефозина. Полученная в результате твердая дисперсия, согласно предложению Е 1 Ь 1 и соавт.,действительно проявляет достаточную текучесть, чтобы заполнять капсулы, по крайней мере, в лабораторном масщтабе. Однако процесс, как его описывают Е 1 Ь 1 и соавт., связан с использованием высоколетучего, а также невоспламеняемого (вследствие накопления электростатического заряда) растворителя. Для всех практических целей существуют только два растворителя, приемлемые в данной области, которые отвечают этим требованиям, а именно метилен хлорид и хлороформ. Однако галогенированные углеводороды, в частности хлороформ, классифицируют как токсичные и канцерогенные соединения. Кроме того, галогенированные углеводороды обогащаются в жировых тканях и исключительно медленно подвергаются метаболизму. Таким образом, разработка твердой фармацевтической композиции, согласно описанию Е 1 Ь 1 и соавт., имеет лищь небольщой щанс,что подтверждается компетентными авторитетами в области медицины, по крайнем мере,если иметь в виду людей и животных, составляющих часть потребительского звена.Из вышеприведенного следует, что на протяжении длительного времени существовала потребность в твердой фармацевтической композиции для орального введения при лечении лейщманиоза. Рещение этой проблемы стало задачей настоящего изобретения.Объектом изобретения является твердая фармацевтическая композиция для орального введения при лечении лейщманиоза, содержащая милтефозин, агент, контролирующий сыпучесть, и/или смазывающий материал, выбранный из группы, включающей диоксид кремния, тальк, стеарат магния или их смесь, и наполнитель, выбранный из группы, включающей целлюлозу, лактозу, маннит, фосфат кальция или их смесь при следующем соотнощении, мас. частиТвердая фармацевтическая КОМПОЗИЦИЯ по изобретению может быть получена в виде лекарственной формы, выбранной из группы, состоящей из капсул, таблеток, вспенивающихся таблеток, вспенивающейся смеси и саще.Перед переработкой в таблетки, капсулы или саще полученная фармацевтическая композиция может быть гранулирована.Предпочтительно твердая фармацевтическая композиция по изобретению дополнительно содержит, по меньщей мере, один вспомогательный агент, выбранный из группы,состоящей из дезинтегрирующих агентов, связующих агентов, противорвотных агентов,носителей, разбавителей, вспенивающихся смесей, таких как карбонатный компонент или кислотный компонент, вкусовых веществ, подсластителей и ароматических веществ.Другим объектом изобретения является способ получения твердой фармацевтической композиции по изобретению, заключающийся в смещивании милтефозина, агента, контролирующего сыпучесть, и наполнителя, необязательно вместе с другими вспомогательными агентами, до получения смеси, имеющей достаточную сыпучесть затем полученной смесью наполняют капсулы или саще или спрессовывают полученную смесь в таблетки.Предпочтительно перед наполнением капсул или прессованием композицию, имеющую достаточную сыпучесть, гранулируют известными способами.Объектом изобретения является также способ лечения лейщманиоза у человека путем орального введения фармацевтической композиции по изобретению, заключающийся в том, что указанную композицию вводят ежедневно в течение 2-6 недель в суточной дозе в пределах 10-250 мг милтефозина.В предпочтительном варианте указанную композицию вводят в суточной дозе в пределах 50-150 мг милтефозина ежедневно в течение 4 недель единожды, дважды или триждь 1 в сутки, при этом суточная доза составляет 50, 100 и 150 мг милтефозина,соответственно, равными порциями, такими как 250 мг/день, 350 мг/день.Объектом изобретения является также способ лечения лейщманиоза у млекопитающих, отличных от человека, путем орального введения композиции по изобретению, заключающийся в том, что указанную композицию вводят в течение 2-8 недель в суточной дозе 1-15 мг милтефозина на 1 кг массы тела млекопитающего.В предпочтительном варианте используют однократно начальную суточную дозу в пределах 3-15 мг/кг массы тела и затем поддерживающую дозу в пределах 1-10 мг/кг массы тела в сутки.Предпочтительно в качестве однократной суточной дозы используют 5-10 мг/кг массы тела, а в качестве поддерживающей суточной дозы используют 3-5 мг/кг массы тела. Введение композиции осуществляют в течение 4 недель и в качестве млекопитающего вь 1 бирают собак и грызунов.Преимуществом настоящего изобретения является то, что больще не нужны никакие частицы носителя или гранулирующего растворителя для получения твердой фармацевтической композиции, содержащей милтефозин с достаточной текучестью. Согласно настоящему изобретению, с помощью простого физического смещивания милтефозина,агента, контролирующего текучесть, и/или смазывающего материала и, по крайней мере,одного наполнителя можно обеспечить твердую фармацевтическую смесь, которая имеет достаточную текучесть для ее переработки далее, например, в капсулы, таблетки или саще.В противоположность этому, согласно предложению Е 1 Ь 1 и соавт., специалисты в данной области могут пытаться достигнуть желаемой текучести или с помощью гранул, используя иной гранулирующий растворитель, чем вода (вследствие гигроскопичности милтефозина), или с помощью твердых дисперсий. В последнем случае необходим больщой избыток силикагеля.В предпочтительном варианте твердую фармацевтическую КОМПОЗИЦИЮ, согласно настоящему изобретению, можно применять в качестве наполнителя капсул, предпочтительно твердых желатиновых капсул, или прессовать в таблетки или вспенивающиеся таблетки, или наполнять саще как питьевую смесь или вспенивающуюся смесь.Содержание милтефозина на стандартную дозу находится в пределах 10-800 мг, предпочтительно в пределах 10-500 мг, более предпочтительно в пределах 50-250 мг. Наиболее предпочтительное содержание находится в пределах 50-150 мг.Пригодными агентами, контролирующими текучесть, являются, например, вь 1 сокодисперсные или коллоидные диоксид кремния (например, Аего 511 , такой как Аего 511/200 ВЕСПЗЗА АС, Германия), стеарат магния, тальк, силиконисатум талька, арахинат кальция, цетиловь 1 й спирт, миристиловый спирт и их смеси. Смазь 1 вающими материалами,которые можно использовать, являются, например, стеарат магния или другие стеараты,подобные стеарату кальция, ЦЬ-лейцин, тальк, стеариновая кислота, лауриновая кислота,полигликоли (средний молекулярный вес 3000-35000), жирные спирты или воски.Противоадгезивными агентами, которые, к примеру, можно использовать, являются гликоли, крахмал, тальк, силиконисатум талька, стеарат алюминия, стеариновая кислота,стеарат магния, стеарат кальция или ПЬ-лейцин.Пригодные контролирующие текучесть агенты, смазывающие материалы и противо адгезивнь 1 е агенты приводятся, например, в следующих руководствах.К 1 г 5 с 11 е 1 77.А. 1 Э 1 Е ТАВЬЕТТЕ, Ебйгйо Сашот Уег 1 а 3. 1-е изд., 1966. - Р. 125.Мип 2 е 1, Вис 111, 5 с 111112, САЬЕЪПЗСНЕЗ РКАКТ 1 КПМ, 77155 еп 5 с 11 ай 11 с 11 е Уейазапзгап,Бгипдагг. 1-е изд., 1959. - Р. 731, Уойг К. ЬЕНКВПСН ВЕК РНАКМАЕЕПТБСНЕЫ ТЕСНЫОЬОСПЕ, 4-е изд., Уепа С 11 еш 1 е, Шейппейш. 1-е изд., 1982. - Р. 195, Р.Н. Ызг, АК 2 ЫЕ 1 МН ТЕЬЬЕНКЕ, Шйззепзспаййвпе Уейазапзгап, Згипагг. 1-е изд.,1976. - Р. 86, Твердые фармацевтические композиции, согласно изобретению, могут также содержать связующие агенты, такие как желатин, целлюлоза, эфиры целлюлозы, амилозы, декстрозу, полигликоли, трагакант, пектины, альгинаты, поливинилпирролидон.Твердые фармацевтические композиции, согласно изобретению, могут также содержать дезинтегрирующие агенты, такие как, например, крахмалы (например, кукурузный крахмал), модифицированный крахмал (например, натрий гликолятное производное крахмала, крахмал 1500), пектины, бентонит, целлюлозу, производные целлюлозы (например,карбоксиметилцеллюлозь 1), альгинаты, поливинилпирролидоны, ультраамилопектин, поперечно сщитый поливинилпирролидон или поперечно сщитую карбоксиметилцеллюлозуПодходящими наполнителями являются, например, лактоза (например, высушенная распылением), глюкоза, фруктоза, фосфаты кальция, сульфаты кальция, карбонаты кальция, крахмал, модифицированный крахмал, сахарные спирты, такие как сорбит или маннит, производные целлюлозы, сахароза, микрокристаллическая целлюлоза и их смеси. Предпочтительное соотнощение между милтефозином и наполнителем составляет 1 весовая часть милтефозина на 0,1-120 весовых частей наполнителя.Производство фармацевтической композиции для орального применения, согласно настоящему изобретению, можно проводить путем смещивания или гомогенизации милтефозина с обычными физиологически толерантными наполнителем, носителем, разбавителем или/и вспомогательными веществами при температурах между 20 и 120 С и, если желательно, для приготовления композиции, содержащей 10-800 мг милтефозина в одной стандартной дозе, смесь, полученную таким образом, выливают в полые ячейки соответствующего размера или заполняют ею капсулы соответствующего размера, или гранули