Лак для устранения нарушений роста ногтей

9/70 НАЦИОНАЛЬНЫЙ ЦЕНТР ИНТЕЛЛЕКТУАЛЬНОЙ СОБСТВЕННОСТИ ЛАК ДЛЯ УСТРАНЕНИЯ НАРУШЕНИЙ РОСТА НОГТЕЙ(71) Заявитель Авентис Фарма Дойчланд ГмбХ(72) Авторы БОН Манфред КРЕМЕР Карль Теодор УЛЬБРИХТ Хорст(73) Патентообладатель Авентис Фарма Дойчланд ГмбХ(57) 1. Лак для устранения нарушений роста ногтей, содержащий соединение с сосудорасширяющим действием, растворитель и пленкообразующее вещество, отличающийся тем,что в качестве соединения с сосудорасширяющим действием содержит соединение общей формулы 3 2 где 1 и 2 независимо друг от друга каждый означает водород, С 1-С 8-алкил, С 2-С 8-алкенил, фенил-С 1-С 8-алкил, нафтил-С 1-С 4-алкил или С 3-С 8-циклоалкил или 1 и 2 вместе с атомом азота образуют гетероциклический радикал, выбранный из группы, включающей азиридинил, азетинил, пирролидинил, пиперидинил, гексагидроазепинил, гептаметилимино, октаметилимино, морфолинил и 4-(С 1-С 4-алкил)пиперазинил,при этом атомы углерода гетероциклического радикала могут быть замещены 1-3 С 1-С 4 алкилами 3 означает водород, С 1-С 8-алкил, С 2-С 8-алкенилфенил-С 1-С 8-алкил, нафтил-С 1-С 8 алкил, бензил, фенил, нафтил, С 3-С 8-циклоалкил или С 1-С 6-алкил, однократно или многократно замещенный галогеном и А 1, А 2 и А 3 независимо друг от друга каждый означает водород или ацетил или дигидралазин, диизопропиламин, диазоксид, нифедипин, никардипин, дилтиазем, нисолдипин, нитрендипин, нивалдипин, исрадипин, фелодипин, нимодипин, галлопамил,фендилин, флунаризин, амлодипин, дипердипин, флуспирилен, примозид, фантофарон,ницерголин, цикланделат, квинаприл, лизиноприл, бензазеприл, каптоприл, рамиприл,фосфиноприл, цифазаприл, трандолаприл, пентоксифиллин, пропентофиллин, торбафиллин, внутреннюю соль 2,4-диамино-6-бутокси-3-сульфоксипиримидингидроксида, 2,6 диамино-4-пиперидинопиридин, 2,6-диамино-4-бутокси-1,3,5-триазин-1-оксид или их смесь,6166 1 а в качестве пленкообразующего вещества - водонерастворимое пленкообразующее вещество, причем соединение с сосудорасширяющим действием содержит в количестве 0,110,0 мас. . 2. Лак по п. 1, отличающийся тем, что в качестве соединения с сосудорасширяющим действием содержит 6-амино-4-пиперидино-1,2-дигидро-1-гидрокси-2-иминопиримидин. 3. Лак по п. 1 или 2, отличающийся тем, что в качестве водонерастворимого пленкообразующего вещества содержит сополимер этилакрилата, метилметакрилата и триметиламмонийэтилметакрилатхлорида, сополимер метилвинилового простого эфира и сложного монобутилового эфира малеиновой кислоты, полимер поливинилбутираля и нитрата целлюлозы или сополимер метакриловой кислоты и этилакрилата. 4. Лак по п. 1, отличающийся тем, что содержит соединение с сосудорасширяющим действием в количестве 2-5 мас. . 5. Лак по любому из пп. 1-4, отличающийся тем, что дополнительно содержит топически активное противогрибковое средство в количестве 0,5-20,0 мас. . 6. Лак по п. 5, отличающийся тем, что в качестве топически активного противогрибкового средства содержит гидроксипиридон, такой как циклопирокс, пироктон, рилопирокс, или производное морфолина, такое как аморофин, или азол, такой как бифоназол,клотримазол, эконазол, миконазол, оксиконазол, кроконазол, фентиконазол, тиоконазол,кетоконазол, изоконазол, или аллильное соединение, такое как тербинафин или нафтифин,гризеофульвин, толциклат, толнафтат, бутенафин. 7. Лак по п. 5 или 6, отличающийся тем, что содержит топически активное противогрибковое средство в количестве 2-5 мас. .(56)4927626, 1990.95/23597 А 1.0353896 2, 1990.2689008 1, 1993.87/02580 А 1. Изобретение относится к медицинским средствам для ухода за ногтями, более конкретно к лаку для устранения нарушений роста ногтей. Образование ногтевого вещества для ногтевой пластины первично происходит в матрице ногтя, особой ткани, которая находится в нижней части ногтевого кармана от его проксимального края до лунки. Область ногтевой матрицы наружным краем примыкает к ногтевому ложу, к которому ногтевая пластина, представляющая собой подобие продольного валика, прочно прикреплена своей нижней поверхностью с подногтевой пластинкой. Подногтевой пластинкой называют дорсальный участок эпидермиса, расположенный между ногтевым ложем и кончиком пальца. Поверхность ногтевой пластины гладкая, ее цвет нежно-розовый вследствие просвечивания кориальных капилляров. Только проксимально расположенный участок ногтя в форме полумесяца размером 1-5 мм - лунка - является беловатым. Скорость роста ногтевой пластины, то есть ее удлинение за пределы свободного края,зависит от количества заново образованных ногтевых клеток в ногтевой матрице. Образованный там клеточный материал дифференцируется в пластинообразные роговые структуры, которые пассивно продвигаются в направлении от центра. Ноготь растет непрерывно в течение всей жизни. При этом скорость роста с возрастом уменьшается. Среднее еженедельное увеличение длины ногтей пальцев рук составляет от 0,5 до 1,2 мм,причем наряду с возрастом и полом на эту величину могут оказывать влияние кровоснабжение, питание, а также физиологическая нагрузка. Так, ногти на рабочей руке должны 2 6166 1 расти быстрее. Ногти на ногах, особенно у более пожилых людей, растут явно медленнее,чем ногти на руках. При нормальной скорости роста ногтей время, необходимое для вырастания нового ногтя на пальце руки у приблизительно 35-летнего человека, составляет около 6 месяцев,обновление ногтя пальца ноги происходит приблизительно за 12 месяцев. Наряду с врожденными факторами, которые ведут к прекращению роста ногтей, на рост и внешний вид ногтя могут отрицательно влиять многочисленные локальные или общие патологические процессы, а также воздействие ядов, лекарств, химикалий и травм. Рост ногтей играет определяющую роль при лечении и при необходимом длительном лечении онихомикозов под онихомикозами понимают вызываемые грибками поражения ногтевого ложа, которые с увеличением продолжительности болезни могут распространяться на весь ноготь, включая видимые участки ногтевых пластин. При периферическом подногтевом онихомикозе, чаще всего наблюдаемом клиническом типе, возбудители поражают ногтевой орган, потому что прежде всего они ищут доступ к подногтевым роговым слоям. При дальнейшем распространении инфекции поражается также нижняя сторона ногтевой пластины. На более поздних стадиях изменяется цвет и структура ногтевой пластины, вследствие чего внешний вид ногтя полностью изменяется. Кератофильные грибки, такие какили Т. ,изменяют ногтевую пластину довольно характерным образом. Они приводят к явному изменению цвета, которое на более поздней стадии протекает с разрушением пластинчатой структуры ногтевой пластины и в конце концов ведет к полному разрушению защитного щитка. С распространением инфекции тканевые разрушения подногтевой пластинки и ногтевого ложа создают идеальные очаги размножения для других микроорганизмов, что,в свою очередь, способствует дополнительным изменениям химических и физических свойств нижней стороны ногтевой пластины. В конце концов ногтевая пластина отделяется от ногтевого ложа, что для пациентов связано с сильными болями при движении. Таким образом пострадавшие от действия грибков могут лишиться всей ногтевой пластины, так что остается только гиперкератозное ногтевое ложе, которое в результате становится незащищенным от внешних воздействий. Из-за отсутствия ногтевой пластины становятся едва более возможными целенаправленные движения. Скорость распространения инфекции в разных случаях различная. С одной стороны,она зависит от скорости развития микроорганизмов, проникающих со стороны свободного конца ногтя в направлении ногтевой матрицы, а с другой стороны, также от прироста ногтя от ногтевой матрицы в направлении свободного конца ногтя. Только здоровый ноготь, благодаря росту, защищен от проникновения микроорганизмов через его свободный конец. Однако, если рост ногтей протекает медленно вследствие возраста или заболевания, то при отсутствии лечения микроорганизмы могут распространяться беспрепятственно. Известен лак для устранения нарушений роста ногтей, содержащий миноксидил(6 амино-1,2-дигидро-1-гидрокси-2-имино-4-пиперидинопиримидин) или его аналоги, растворитель и пленкообразующее вещество (см. патент США 4 927 626, МПК А 61 К 7/04,22 05 1990). Задачей изобретения является расширение арсенала высокоэффективных лаков для устранения нарушений роста ногтей. Поставленная задача решается предлагаемым лаком для устранения нарушений роста ногтей, содержащим соединение с сосудорасширяющим действием, растворитель и пленкообразующее вещество, за счет того, что в качестве соединения с сосудорасширяющим действием он содержит соединение общей формулы 2 гдеинезависимо друг от друга каждый означает водород, С 1-С 8-алкил, С 2-С 8 алкенил, фенил-С 1-С 8-алкил, нафтил-С 1-С 4-алкил или С 3-С 8-циклоалкил или 1-2 вместе с атомом азота образуют гетероциклический радикал, выбранный из группы, включающей азиридинил, азетинил, пирролидинил, пиперидинил, гексагидроазепинил, гептаметилимино, октаметилимино, морфолинил и 4-(С 1-С 4)-алкилпиперазинил,при этом атомы углерода гетероциклического радикала могут быть замещены 1-3 С 1-С 4 алкиламин 3 означает водород, С 1-С 8-алкил, С 2-С 8-алкенил, фенил-С 1-С 8-алкил, нафтил-С 1-С 8 алкил, бензил, фенил, нафтил, С 3-С 8-циклоалкил или С 1-С 6-алкил, однократно или многократно замещенный галогеном, и А 1, А 2 и А 3 независимо друг от друга каждый означает водород или ацетил, или дигидралазин, диизопропиламин, диазоксид, нифедипин, никардипин, дилтиазем, нисолдипин, нитрендипин, нивалдипин, исрадипин, фелодипин, нимодипин, галлопамил,фендилин, флунаризин, амлодипин, дипердипин, флуспирилен, примозид, фантофарон,ницерголин, цикланделат, квинаприл, лизиноприл, бензазеприл, каптоприл, рамиприл,фосфиноприл, цифазаприл, трандолаприл, пентоксифиллин, пропентофиллин, торбафиллин, внутреннюю соль 2,4-диамино-6-бутокси-3-сульфоксипиримидингидроксида, 2,6-диамино-4-пиперидинопиридина, 2,6-диамино-4-бутокси-1,3,5-триазин-1-оксид или их смесь,а в качестве пленкообразующего вещества - водонерастворимое пленкообразующее вещество,причем соединение с сосудорасширяющим действием содержит в количестве 0,1-10 мас. . Предпочтительным соединением с сосудорасширяющим действием является соединение формулы , в которой 1 и 2 вместе с атомом азота образуют пиперидинил, 3 означает атом водорода и А 1,2 А и А 3 независимо друг от друга каждый означает атом водорода или ацетил. Наиболее предпочтительным соединением является 6-амино-4-пиперидино-1,2-дигидро-1-гидрокси 2-иминопиридимин. В качестве водонерастворимого пленкообразующего вещества предлагаемый лак предпочтительно содержит сополимер этилакрилата, метилметакрилата и триметиламмонийэтилметакрилатхлорида, сополимер метилвинилового простого эфира и сложного монобутилового эфира малеиновой кислоты, полимер поливинилбутираля и нитрата целлюлозы или сополимер метакриловой кислоты и этилакрилата. Предпочтительное содержание соединения с сосудорасширяющим действием составляет 2-5 мас. . Предлагаемый лак может дополнительно содержать топически активное противогрибковое средство в количестве 0,5-20 мас. , предпочтительно 2-5 мас.При этом топически активное противогрибковое средство предпочтительно выбрано из группы, включающей гидроксипиридон, такой как циклопирокс, пироктон, рилопирокс, или производное морфолина, такое как аморофин, или азол, такой как бифоназол, клотримазол, эконазол, миконазол, оксиконазол, кроконазол, фентиконазол, тиоконазол, кетоконазол, изоконазол,или аллильное соединение, такое как тербинафин или нафтифин, гризеофульвин, толциклат, толнафтат, бутенафин. Соединения вышеприведенной формулыможно получать известными способамианалогами, например путем взаимодействия соединения формулы 1 2 гдеиимеют вышеуказанное значение. Применение лака для ногтей, согласно изобретению, в качестве дополнительной поддерживающей меры, направленной на ускорение роста ногтей при специфическом лечении онихомикозов, позволяет значительно сократить время лечения, что наряду с оптимизацией стоимости лечения способствует значительному улучшению контакта пациента с врачом. Это является чрезвычайно важным обстоятельством с учетом имевшегося до сих пор отрицательного опыта лечения вследствие отсутствия согласия и желания выполнять назначения у пациентов, для которых успех исцеления становится достаточно наглядным не скоро. Кроме того, водонерастворимая лаковая пленка, образующаяся после высыхания лаковой композиции, имеет то преимущество по сравнению с гидрофильными системами,что она не удаляется с поверхности ногтей при стирке, мытье или принятии душа и, следовательно, после этих процедур нет необходимости наносить ее заново. Кроме того, при работе с водой она препятствует вымыванию уже проникшего в ноготь биологически активного вещества. Обработка периферических подногтевых онихомикозов на ранней стадии лаком для ногтей, согласно изобретению, возможна также без дополнительного специального противогрибкового лечения. Применение лака для ногтей, согласно изобретению, не ограничивается только лечением или дополнительной мерой при лечении онихомикозов. Лак для ногтей, согласно изобретению, может также применяться для лечения нарушений роста ногтей другого происхождения. В качестве растворителя пригодно любое вещество, физиологически не вызывающее опасение, в частности используют обычные для косметических целей углеводороды, галоидированные углеводороды, спирты, простые эфиры, кетоны и сложные эфиры, прежде всего, сложные эфиры уксусной кислоты и одноатомных спиртов, такие как этилацетат и бутилацетат, при необходимости в смеси с ароматическими углеводородами, такими как толуол, и/или со спиртами, такими как этанол или изопропанол. Как известно, комбинация растворителей имеет решающее значение для длительности сушки, для способности наноситься кистью и для других важных свойств лака и лаковой пленки. Система растворителей преимущественно состоит из оптимальной смеси низкокипящих (температура кипения порядка 100 С) и среднекипящих (температура кипения до 150 С), при необходимости с небольшой частью высококипящих (температура кипения до 200 С). Лак, согласно изобретению, может далее содержать еще общепринятые в косметике добавки, такие как пластификаторы на основе фталата, глицерилтриацетата или камфоры,красители или пигменты, средства с перламутровым блеском, замедлители седиментации,1 6166 1 сульфонамидные смолы, силикаты, душистые вещества, смачивающие средства, такие как натрийдиоктилсульфосукцинат, производные ланолина, светостабилизаторы, такие как 2 гидрокси-4-метоксибензофенон, антибактериально активные вещества и вещества с кератолитической и/или кератопластической активностью, такие как сульфит аммония, сложные эфиры и соли тиогликолевой кислоты, мочевину, аллантоин, ферменты и салициловую кислоту. Преимуществом окрашенных или пигментированных лаков является, например, то,что он может быть подобран в соответствии с эстетическим восприятием пациента и имеющиеся изменения ногтей становятся невидимыми для третьих лиц. Лак, согласно изобретению, можно получать за счет того, что водонерастворимое пленкообразующее вещество в растворенном виде смешивают с соединением с сосудорасширяющим действием и в полученную композицию при необходимости вводят другие ингредиенты и добавки. Изобретение иллюстрируется следующими примерами. Пример 1 Лак, согласно изобретению, имеет следующий состав 6-амино-4-пиперидино-1,2-дигидро-1-гидрокси-2-иминопиримидин 2,5 Этилакрилат-метилметакрилат-триметиламмонийэтилметакрилат-хл в молярном соотношении 120,2 (см., авторы , , и , стр 239-242,, Штуттгарт,1988 торговый продукт 100 7,096 -ный этанол 75,0 Этилацетат 10,5 Бутилацетат 5,0 . Количественные данные приведены в массовых процентах. Лак для ногтей получают путем растворения различных компонентов в растворителях. Активность лака, согласно изобретению, доказывают в тестах на проникание на пластинках из коровьего рога и в опытах по лечению пробандов. Тест на проникание на пластинках из коровьего рога позволяет проверить высвобождение биологически активного вещества из определенной композиции и его последующее проникание через кератиновый материал. В качестве контрольного лака растворяют 6-амино-4-пиперидино-1,2-дигидро-1-гидрокси-2-иминопиримидин 2,5 в 96 -ном этаноле 97,5 . А) Тест на проникание на пластинках из коровьего рога Измерение проникания биологически активного вещества осуществляют методом ИКспектроскопии с Фурье-преобразованием с разрешением во времени (см. . .и др. . . . 105291-295, 1995) с использованием -техники На верхнюю сторону пластинки из коровьего рога толщиной 0,5 мм наносят 100 мкл испытуемого лака (лака согласно изобретению или контрольного лака). Нижней стороной пластинку из коровьего рога фиксируют на верхней стороне кристалла кремния. После проникания биологически активного вещества через пластинку из коровьего рога ИКспектр с Фурье-преобразованием вещества находится в зависимости от имеющейся концентрации биологически активного вещества, так что путем сравнительных измерений с испытуемым лаком, который нанесен непосредственно на измерительный кристалл, возможны количественные определения проникшего биологически активного вещества в зависимости от времени. Опыты показывают, что лак согласно изобретению обнаруживает в десять раз большую скорость проникания биологически активного вещества через кератиновый материал 6 6166 1 по сравнению с контрольным лаком. Этот результат является неожиданным, так как заранее нельзя было предположить, что биологически активное вещество из получаемого после высыхания лака водонерастворимой системы твердых веществ является более биодоступным, чем из этанольного раствора. Б) Испытание активности Стимулирующие рост ногтей свойства лака согласно изобретению проверены на двух пробандах. Для непосредственного сравнения роста служили не подвергавшиеся лечению ногти пальцев рук и ног, в каждом случае другой руки или другой ноги. Для проверки или для исключения ошибочной оценки именно на руках из-за, может быть, более быстрого роста ногтей на рабочей руке вследствие доминирующего там лучшего кровоснабжения ногтевого органа ногти на пальцах рабочей руки одного пробанда и ногти на пальцах нерабочей руки другого пробанда лечат испытуемой композицией. Поэтому у одного пробанда обрабатывают испытуемым веществом ногти правой рабочей руки и ногти левой ноги, в то время, как у другого лак наносят на ногти левой руки и правой ноги. Для определения скорости роста ногтей с помощью точного штангенциркуля определяют длину всех ногтей, причем проксимальной точкой начала замера является точка зенита лунки, так как эта точка является фиксированной. В качестве дистального предела выбран край ногтя. Результаты (удлинение подвергавшегося лечению ногтя по сравнению с нелеченым ногтем продолжительность лечения четыре недели по одному разу в день ежедневно). Ногти пальцев рук Лечение рабочей руки 45,3 Лечение нерабочей руки 18,6 Ногти пальцев ног Лечение левой ноги 27,6 Лечение правой ноги 23,9 . Дополнительно к удлинению определено увеличение площади ногтей с помощью миллиметровой пленки. Результаты (увеличение площади подвергавшегося лечению ногтя по сравнению с нелеченым ногтем продолжительность лечения четыре недели по одному разу в день ежедневно) Ногти пальцев рук Лечение рабочей руки 53,3 Лечение нерабочей руки 45,7 Ногти пальцев ног Лечение левой ноги 110,8 Лечение правой ноги 177,5 . Пример 3 Лак, согласно изобретению, имеет следующий состав 6-амино-4-пиперидино-1,2-дигидро-1-гидрокси-2-иминопиримидин 4-3-п-(1,1-диметилпропил)-фенил-2-метилпропил-2,6-диметилморфолингидрохлорид 100 96 -ный этанол Этилацетат 6166 1 Пример 4 Лак, согласно изобретению, имеет следующий состав 4-амино-4-пиперидино-1,2-дигидро-1-гидрокси-2-иминопиримидин 1-гидрокси-4-метил-6-циклогексил-2-пиридон 50 Раствор сополимера из метилвинилового простого эфира и сложного монобутилового эфира малеиновой кислоты в изопропаноле 96 -ный этанол Этилацетат Пример 5 Лак, согласно изобретению, имеет следующий состав 5-(3,4-диметилоксифенэтил)метиламино-2-(3,4-диметил-оксифенил)-2 изопропилвалеронитрилгидрохлорид(Миконазол) Поливинилбутираль Нитрат целлюлозы Дибутилфталат Этилацетат 96 -ный этанол Пример 6 Лак, согласно изобретению, имеет следующий состав Ингибитор фермента, превращающего ангиотензин, в комбинации с аллильным противогрибковым средством (2, 3, 6)-11-этоксикарбонил-3 фенилпропилаланил-октагидроциклопентапиррол-2-карбоновой кислотой (Рамиприл) Национальный центр интеллектуальной собственности. 220034, г. Минск, ул. Козлова, 20. 8