Амиды антраниловой кислоты и способ их получения

НАЦИОНАЛЬНЫЙ ЦЕНТР ИНТЕЛЛЕКТУАЛЬНОЙ СОБСТВЕННОСТИ АМИДЫ АНТРАНИЛОВОЙ КИСЛОТЫ И СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ(57) 1. Амид антраниловой кислоты общей формулы где 1 означает водород или С 1-С 7-алкил,2 означает водород или С 1-С 7-алкил,3 означает перфтор-С 1-С 7-алкил иозначает кислород. 2. Амид антраниловой кислоты общей формулыпо п. 1, отличающийся тем, что 1 означает водород или С 1-С 7-алкил, 2 означает водород или С 1-С 7-алкил, 3 означает трифторметил иозначает кислород. 3. Амид антраниловой кислоты общей формулыпо п. 1, отличающийся тем, что 1 означает водород или метил,2 означает водород или метил,3 означает трифторметил иозначает кислород. 4. Амид антраниловой кислоты общей формулыпо п. 1, отличающийся тем, что представляет собой соединение, выбранное из группы, включающей гидрохлоридную соль 2-6-метокси-3-пиридинилметиламино 3-(трифторметил)фенилбензамида, 2-6-метокси-3-пиридинилметиламино 2-метил-3-(трифторметил)фенилбензамид, 2-(1,6-дигидро 6-оксо-3-пиридинил)метиламино 3-(трифторметил)фенилбензамид и 2-(1,6-дигидро-6 оксо-3-пиридинил)метиламино 2-метил-3-(трифторметил)фенилбензамид. 12008 1 2009.06.30 5. Способ получения амида антраниловой кислоты общей формулы где 1 означает С 1-С 7-алкил, а 2 и 3 имеют значения, определенные в п. 1,заключающийся в том, что соединение общей формулы где 2 и 3 имеют указанные выше значения,подвергают взаимодействию с карбонильным соединением формулы гдеозначает кислород и 1 означает С 1-С 7-алкил,в присутствии восстанавливающего агента если необходимо, в качестве исходных соединений используют соединения общих формулис защищенными функциональными группами и/или в виде солей, при условии,что имеется солеобразующая группа и реакция соединения в форме соли возможна и защитные группы в защищенном производном соединения общей формулыудаляют. Изобретение относится к новым производным амидов антраниловой кислоты и к способу их получения. Изобретение относится к амидам антраниловой кислоты общей формулы где 1 означает водород или 1-7 алкил,2 означает водород или 1-7 алкил,2 12008 1 2009.06.30 3 означает перфтор 1-7 алкил, иозначает кислород. Общие термины, использованные выше и впредь, в контексте данного изобретения предпочтительно имеют следующие значения, если не указано иначе. Термин 1-7 означает радикал, в частности, включающий самое большее 4 атома углерода, причем рассматриваемые радикалы являются или линейными, или разветвленными, с одним или несколькими разветвлениями. Если используется множественная форма для соединений, это относится также к одному соединению. Любые асимметрические атомы углерода (например, в соединениях формулы , где 3 означает 1-7 алкил, могут находиться в -, - или (,)-конфигурации, предпочтительно в - или -конфигурации. Таким образом, соединения могут присутствовать как смеси изомеров или как чистые изомеры, предпочтительно как энантиомерно чистые диастереомеры. Заместитель 1-7 алкил означает алкил от и включая 1, до и включая 7, предпочтительно от и включая 1, до и включая 4, и является линейным или разветвленным предпочтительно 1-7 алкил означает бутил, такой как н-бутил, втор-бутил, изобутил, третбутил, пропил, такой как н-пропил или изопропил, этил или предпочтительно метил. Термин перфтор 1-7 алкил, как он использован в контексте, означает 1-7 алкильный радикал, где все атомы водорода замещены атомами фтора. Изобретение относится, в частности, к соединению общей формулы ,где 1 означает водород или 1-7 алкил,2 означает водород или 1-7 алкил,3 означает трифторметил иозначает кислород. Предпочтительно изобретение относится в частности к соединению общей формулы ,где 1 означает водород или метил,2 означает водород или метил,3 означает трифторметил, иозначает кислород. Более конкретно предпочтение отдается следующим соединениям общей формулыгидрохлоридная соль 2-6-метокси-3-пиридинилметиламино 3-(трифторметил)фенилбензамида,2-6-метокси-3-пиридинилметиламино 2-метил-3-(трифторметил)фенил-бензамид,2-(1,6-дигидро-6-оксо-3-пиридинил)метиламино 3-(трифторметил)фенилбензамид и 2-(1,6-дигидро-6-оксо-3-пиридинил)метиламино 2-метил-3-(трифторметил)фенилбензамид. Соединение по изобретению может быть получено способами, которые хотя и не применялись до сих пор для получения новых соединений по настоящему изобретению, являются по сути известными, особенно способ, отличающийся тем, что для синтеза соединения общей формулы , где 1 означает 1-7 алкил, а оставшиеся символы 2 и 3 имеют значения, определенные для соединения общей формулы , соединение общей формулы где 2 и 3 имеют указанные выше значения,подвергают взаимодействию с карбонильным соединением формулы 3 гдеозначает кислород, и 1 означает 1-7 алкил,в присутствии восстанавливающего агента если необходимо, в качестве исходных соединений используют соединения общих формулис защищенными функциональными группами и/или в виде солей, при условии,что имеется солеобразующая группа, и реакция в форме соли возможна и защитные группы в защищенном производном соединения формулыудаляют. Подробное описание восстановительного алкилирования. В более подробном описании способа, приведенном ниже, 1, 2, 3 иимеют значения, определенные для соединений формулы , если не указано иначе. Карбонильное соединение формулыможет также присутствовать в форме реакционноспособного производного однако свободный альдегид или кетон является предпочтительным. Реакционноспособными производными соединений формулыявляются, например,соответствующие бисульфитные аддукты или особенно полуацетали, ацетали, полукетали или кетали соединений формулысо спиртами, например, 1-7 алканолами или тиоацетали либо тиокетали соединений формулыс меркаптанами, например, 1-7 алкансульфидами. Восстановительное алкилирование предпочтительно осуществляют путем гидрирования в присутствии катализатора, в основном катализатора на основе благородных металлов,таких как платина или особенно палладий, которые предпочтительно связаны с веществом-носителем, таким как углерод, или катализатора на основе тяжелого металла, такого как -Ренея, при нормальном давлении или при давлении от 0,1 до 10 мегапаскалей(МПа), или путем восстановления посредством сложных гидридов, таких как боргидриды,особенно цианборгидрида щелочного металла, например цианборгидрида натрия, в присутствии соответствующей кислоты, предпочтительно относительно слабых кислот, таких как 1-7 алканкарбоновые кислоты, особенно уксусная кислота, или сульфоновая кислота,такая как -толуолсульфоновая кислота в традиционных растворителях, например спиртах, таких как метанол или этанол, или простых эфирах, например циклических простых эфирах, таких как тетрагидрофуран, в присутствии или в отсутствие воды. Защитные группы. Если одна или несколько функциональных групп, например карбокси, гидрокси, амино или меркапто, защищены или их необходимо защитить в соединении общей формулыили , потому что они не должны принимать участие в реакции, то защитные группы являются такими, которые обычно используют в синтезе пептидов, цефалоспоринов и пенициллинов, а также производных нуклеиновых кислот и углеводов. Защитные группы могут уже присутствовать в предшественниках и должны защищать затрагиваемые функциональные группы от нежелательных вторичных реакций, таких как ацилирование, образование простых эфиров, образование сложных эфиров, окисление,сольволиз и подобные реакции. Отличительная особенность защитных групп состоит в том,что они легко поддаются, т.е. без нежелательных вторичных реакций, удалению, обычно сольволизом, восстановлением, фотолизом или также с помощью ферментативной активности, например, в условиях, аналогичных физиологическим условиям, и что они не присутствуют в конечных продуктах. Специалист знает или может легко установить, какие защитные группы соответствуют реакциям, упомянутым выше и впредь. 4 12008 1 2009.06.30 Блокирование таких функциональных групп такими защитными группами, сами защитные группы и реакции их удаления описаны, например, в стандартных снабженных ссылками руководствах, таких, как. . . Защитные группы в органической химии. ,, 1973 Т. . Защитные группы в органическом синтезе. -, 1981 Пептиды. Т. 3 / Под ред. Е.и . . - ,, 1981 Методы органической химии., 4-ое издание. Т. 15/1. -, 1974.-. иН. Аминокислоты,пептиды, белки. - ,и, 1982. Химия углеводов моносахариды и производные. -, 1974. Дополнительные этапы способа. Амид антраниловой кислоты формулы , где 1 означает 1-7 алкил, а остающиеся символы 2 и 3 такие, как определено для соединения общей формулы , полученный взаимодействием соединений формулы общейи формулы , может далее реагировать в соответствии со следующим способом, давая амид антраниловой кислоты формулы , где 1 означает водород. Амид антраниловой кислоты формулы , где 1 означает 1-7 алкил,обрабатывали триметилсилилйодидом в течение примерно 25-30 ч при температуре между 45 С и 70 С в соответствующем растворителе, например, галоидированном алкане, как хлороформ, необязательно с последующей обработкой метанолом. Общие условия способа. Все этапы способа, описанного в изобретении, могут осуществляться при известных реакционных условиях, предпочтительно при условиях, упомянутых конкретно, в отсутствие или обычно в присутствии растворителей или разбавителей, предпочтительно таких,которые инертны по отношению к используемым реагентам и способны их растворять, в отсутствие или в присутствии катализаторов, конденсирующих агентов или нейтрализующих агентов, например ионообменников, обычно катионообменников, например, в Н-форме, в зависимости от типа реакции и/или реагирующих веществ при пониженной, нормальной или повышенной температуре, например, в диапазоне от -100 С до примерно 190 С,предпочтительно от примерно -80 С до примерно 150 С, например, при -80 С до -60 С,при комнатной температуре, при -20 С до 40 С или при температуре кипения используемого растворителя, при атмосферном давлении или в закрытом сосуде, если уместно - под давлением и/или в инертной атмосфере, например, под аргоном или азотом. Соли могут присутствовать во всех исходных и промежуточных соединениях, если таковые содержат солеобразующие группы. Соли могут также присутствовать в ходе реакции таких соединений, при условии, что реакция при этом не нарушается. Растворители, из которых могут быть выбраны такие, которые пригодны для обсуждаемой реакции, включают, например, воду, сложные эфиры, типично 1-7 алкил 1-7 алканоаты, например диэтилацетат, простые эфиры, типично алифатические простые эфиры,например диэтиловый эфир, или циклические простые эфиры, например тетрагидрофуран,жидкие ароматические углеводороды, типично бензол или толуол, спирты, типично метанол, этанол или 1- либо 2-пропанол, нитрилы, типично ацетонитрил, галоидированные углеводороды, типично дихлорметан, амиды кислот, типично диметилформамид, основания,типично гетероциклические азотсодержащие основания, например пиридин, карбоновые кислоты, типично 1-7 алканкарбоновые кислоты, например уксусная кислота, ангидриды карбоновых кислот, типично ангидриды 1-7 алкановых кислот, например уксусный ангидрид, циклические, линейные или разветвленные углеводороды, типично циклогексан,гексан или изопентан, или смеси этих растворителей, например водные растворы, если в описании способа не заявлено иначе. Такие смеси растворителей могут быть также использованы в технологии, например, посредством хроматографии или распределения. Соединения формулыполучают также в форме гидратов, или их кристаллы могут включать, например, растворитель, использованный для кристаллизации (присутствуют как сольваты). 5 12008 1 2009.06.30 В предпочтительном варианте воплощения изобретения соединение общей формулыполучают в соответствии или по аналогии с методиками и этапами методики, определенными в примерах. Исходные вещества. Новые исходные вещества и/или промежуточные соединения, как и методики их получения, также составляют объект данного изобретения. В предпочтительном варианте воплощения изобретения используются такие исходные вещества и так выбираются условия реакции, чтобы сделать возможным получение предпочтительных соединений. Исходные вещества формул ,иизвестны, доступны в продаже или могут быть синтезированы по аналогии или в соответствии со способами, известными в данной области. Например, соединение формулыможет быть получено восстановлением нитросоединения формулы где 2 и 3 имеют значения, приведенные для общей формулы . Предпочтительно восстановление происходит в присутствии подходящего восстанавливающего агента, такого как двухлористое олово или водород в присутствии соответствующего катализатора, такого как -Ренея (тогда предпочтительно водород применяется под давлением, например, между 2 и 20 бар) или 2, в соответствующем растворителе,например спирте, таком как метанол. Температура реакции предпочтительно находится между 0 С и 80 С, особенно 15-30 С. Нитросоединение формулыдоступно по реакции активированного производного кислоты формулы гдеозначает галоид или другую соответствующую уходящую группу, с амином формулы где 1 и 3 имеют значения, определенные для формулы , например в присутствии конденсирующего агента, такого как дициклогексилкарбодиимид, при температуре между 0 С и 50 С, предпочтительно при комнатной температуре. Все остальные исходные вещества являются известными, могут быть получены в соответствии с известными методиками или получаются для продажи в частности, они могут быть получены с использованием методик, которые описаны в примерах. При получении исходных веществ имеющиеся функциональные группы, которые не участвуют в реакции, должны быть защищены, если это необходимо. Предпочтительные защитные группы, их введение и их удаление описано в разделе Защитные группы или в примерах. Следующие примеры служат для иллюстрации изобретения без ограничения его объема. 6(нет в формуле изобретения). Цианборгидрид натрия (8,80 г, 95 -ный, 133 ммоля) прибавляли порциями в течение 30 мин к перемешиваемой смеси уксусной кислоты (3,8 мл), 6-метокси-3-пиридинкарбоксальдегида (, ,7,80 г, 57 ммолей) и 2-амино(4-бром-3-трифторметилфенил)бензамида (этап 1.2 13,65 г, 38 ммолей) в метаноле (380 мл) при 25 С. Смесь перемешивали в течение 16 ч. Растворитель упаривали при пониженном давлении, получая остаток, который обрабатывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия(500 мл) и экстрагировали дихлорметаном (3150 мл). Объединенные экстракты сушили над сульфатом натрия, фильтровали, и растворитель упаривали при пониженном давлении, получая неочищенный продукт, который очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюент 5 этилацетат в дихлорметане и перекристаллизовывали из смеси диэтиловый эфир-гексан, получая указанное соединение, в виде твердого кристаллического вещества бежевого цвета, пл 101-103 С. Этап 1.1 2-нитро-Н-(4-бром-3-трифторметилфенил)бензамид. Раствор 3-амино-6-бромбензотрифторида (, ,24,0 г, 100 ммолей) в этилацетате (240 мл) прибавляли к перемешиваемому водному раствору гидроксида натрия(110 мл, 1 М) при комнатной температуре. Затем перемешиваемый раствор обрабатывали по каплям в течение 30 мин раствором 2-нитробензоилхлорида (, ,14,5 мл, 110 ммолей) в этилацетате (150 мл). Полученную смесь затем перемешивали в течение 30 мин при температуре окружающей среды. Смесь экстрагировали этилацетатом(3100 мл), и объединенные экстракты промывали последовательно хлористоводородной кислотой (2100 мл, 2 М), водой (2100 мл), насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (2100 мл) и насыщенным водным раствором хлорида натрия (1100 мл),сушили над сульфатом магния, фильтровали, и растворитель упаривали при пониженном давлении, получая неочищенный продукт, который очищали перекристаллизацией из смеси этилацетат-гексан, получая указанное соединение в виде твердого кристаллического вещества бежевого цвета, пл 157-158 С. Этап 1.2 2-амино(4-бром-3-трифторметилфенил)бензамид. Раствор 2-нитро(4-бром-3-трифторметилфенил)бензамида (промежуточное соединение 1 а 32 г, 82 ммоля) в метаноле (1000 мл) гидрировали при атмосферном давлении над -Ренея (6 г) при 21 С. Вычисленное количество водорода поглотилось через 7 ч. Смесь фильтровали, и растворитель упаривали при пониженном давлении, получая неочищенный продукт, который очищали перекристаллизацией из смеси диэтиловый эфиргексан, получая заглавное соединение в виде твердого кристаллического бесцветного вещества, пл 142-144 С. Пример 2. Гидрохлоридная соль 2-6-метокси-3-пиридинилметиламино 3-(трифторметил)фенилбензамида. Указанное соединение получали способом, аналогичным тому, который описан в примере 1, используя промежуточное соединение этапа 2.2 и 6-метокси-3-пиридинкарбоксальдегид (, ,пл 133-135 С. Этап 2.1 2-нитро 3-(трифторметил)фенил 1 бензамид. Указанное соединение получали аналогично этапу 1.1, используя 3-(трифторметил)бензоламин (, , ) пл 134-135 С. Этап 2.2 2-амино(3-трифторметил)фенилбензамид. Указанное соединение получали аналогично этапу 1.2, используя 2-нитро(3-трифторметил)феаилбензамид (этап 2.1) пл 132-133 С. Пример 3. 2-6-метокси-3-пиридинилметиламино 2-метил-3-(трифторметил)-фенилбензамид. Указанное соединение получали способом, аналогичным тому, который описан в примере 1, используя промежуточное соединение этапа 3.2 и 6-метокси-3-пиридинкарбо 7 12008 1 2009.06.30 ксальдегид (, , ) пл 134-135 С. Этап 3.1 2-нитро 2-метил-3(трифторметил)фенилбензамид. Указанное соединение получали аналогично этапу 1.1,используя 2-метил-3-(трифторметил)бензоламин (, , ) пл 188-189 С. Этап 3.2 2-амино 2-метил-3-(трифторметил)фенилбензамид. Указанное соединение получали аналогично этапу 1.2, используя 2-нитро 2-метил 3-(трифторметил)фенилбензамид (этап 2.1) пл 128-129 С. Стандартный пример 4. 2-(1,6-дигидро-6-оксо-3-пиридинил)метиламино-К-4-пропинил-3-(трифторметил)фенилбензамид (нет в формуле изобретения). Смесь 2-6-метокси-3-пиридинилметиламино 4-(1-пропинил)-3-(трифторметил)фенилбензамида (этап 4.1 1,10 , 2,5 ммоля) и триметилсилилйодида (, ,1,0 мл, 7,5 ммоля) в хлороформе (30 мл) перемешивали при 60 С в течение 16 ч в атмосфере аргона. Затем охлажденную смесь обрабатывали метанолом 92 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин. Растворитель упаривали при пониженном давлении, и остаток обрабатывали водным раствором аммиака (100 мл, 5 ) и экстрагировали этилацетатом (3100 мл). Объединенные экстракты промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия (50 мл), сушили над сульфатом магния, фильтровали,и растворитель упаривали при пониженном давлении, получая неочищенный продукт, который очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя этилацетатом, и перекристаллизовывали из горячей смеси этилацетат-гексан, получая указанное соединение в виде твердого кристаллического бесцветного вещества пл 208-212 С. Этап 4.1 2-6-метокси-3-пиридинилметиламино 4-(1-пропинил)-3-(трифторметил)фенилбензамид. Перемешиваемый раствор 2-6-метокси-3-пиридинилметиламино 4-бром-3-(трифторметил)фенил 1 бензамида (стандартный пример 1 3,98 , 8,3 ммоля) в безводном толуоле (200 мл) продували аргоном в течение 20 мин при 25 С. Затем прибавляли трибутил-1-пропинилстаннан (4,1 г, 80 -ный, 9,96 ммоля) и тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (260 мг), и полученную смесь нагревали при 100 С в течение 17 ч в атмосфере аргона. Затем смесь охлаждали, обрабатывали водным раствором гидроксида натрия (85 мл,0,1 М) и продували воздухом в течение 2 ч. Полученную смесь экстрагировали этилацетатом (3100 мл). Органическую фазу промывали последовательно водой (240 мл) и насыщенным водным раствором хлорида натрия (140 мл), сушили над сульфатом натрия,фильтровали, и растворитель упаривали при пониженном давлении, получая неочищенный продукт, который очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюент 33 этилацетат в гексане и перекристаллизовывали из смеси диэтиловый эфир-гексан, получая указанное соединение в виде твердого кристаллического бледно-желтого вещества пл 123-124 С. Пример 5. 2-(1,6-дигидро-6-оксо-3-пиридинил)метиламино 3-(трифторметил)фенилбензамид. Указанное соединение получали способом, аналогичным тому, который описан в примере 4, используя 2-6-метокси-3-пиридинилметиламино 3-(трифторметил)фенилбензамид (пример 2) пл 171-172 С. Пример 6. 2-(1,6-дигидро-6-оксо-3-пиридинил)метиламино 2-метил-3-(трифторметил)фенилбензамид. Указанное соединение получали способом, аналогичным тому, который описан в примере 4, используя 2-6-метокси-3-пиридинилметиламино 2-метил-3-(трифторметил)фенилбензамид (пример 3) пл 191-192 С. Национальный центр интеллектуальной собственности. 220034, г. Минск, ул. Козлова, 20. 8