Комбинация для лечения солидной опухоли

(51) МПК (2006) НАЦИОНАЛЬНЫЙ ЦЕНТР ИНТЕЛЛЕКТУАЛЬНОЙ СОБСТВЕННОСТИ КОМБИНАЦИЯ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ СОЛИДНОЙ ОПУХОЛИ(56)9835958 , 1998. ГАРИН А.М. и др. Справочник практической химиотерапии опухолей, Москва 1995 г., С. 39, 53-55.(57) 1. Комбинация для лечения солидной опухоли путем одновременного, раздельного или последовательного введения ее активных ингредиентов, включающая 1-(4-хлоранилин)-4-(4-пиридилметил)фталазин, оксалиплатин, 5-фторурацил и фолиновую кислоту,причем активные ингредиенты присутствуют в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли в терапевтически эффективном количестве, и, при необходимости, по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель. 2. Фармацевтическая композиция для лечения солидной опухоли, которая включает 1(4-хлоранилин)-4-(4-пиридилметил)фталазин, оксалиплатин, 5-фторурацил и фолиновую кислоту в терапевтически эффективном количестве и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель. 3. Способ лечения солидной опухоли, при котором вводят ежедневно 500-2000 мг/день 1-(4-хлоранилин)-4-(4-пиридилметил)фталазина или эквивалентное количество его фармацевтически приемлемой соли, а также вводят оксалиплатин, 5-фторурацил и фолиновую кислоту. 4. Способ по п. 3, отличающийся тем, что вводят 500, 1000, 1500 или 2000 мг/день 1(4-хлоранилин)-4-(4-пиридилметил)фталазина. 5. Способ по п. 4, отличающийся тем, что заболеванием является колоректальный рак. Настоящее изобретение относится к комбинации для лечения солидной опухоли. Кроме того, изобретение относится к применению 1-(4-хлоранилин)-4-(4-пиридилметил)фталазина, как в свободной форме, так и в форме фармацевтически приемлемой соли,обладающего антиангиогенными свойствами, в комбинированной терапии путем введения агентов одновременно, раздельно или последовательно, для лечения пролиферативного заболевания, в частности заболевания солидной опухолью, например колоректальным раком. Настоящее изобретение далее относится к применению такой комбинации при получении лекарственного средства для лечения солидной опухоли, к способу лечения 11788 1 2009.04.30 теплокровных млекопитающих, особенно человека, и улучшенным режимам введения 1(4-хлоранилин)-4-(4-пиридилметил)фталазина. Производные 4-пиридилметилфталазина являются селективными ингибиторами тирозинкиназного рецептора фактора роста сосудистого эпителия , и их предварительная обработка, фармацевтические композиции и способы получения таких соединений описаны в заявках 00/59509, ЕР 02/04892 и в особенности в патенте 6258812, которые включены в заявку путем цитирования. Такие соединения уменьшают микроциркуляторную часть сосудистого русла, подавляют рост первичных опухолей и метастазов на животных моделях и применяются для лечения заболеваний, ассоциированных с неконтролируемым ангиогенезом, особенно с опухолевыми заболеваниями (солидными опухолями), такими как рак молочной железы, рак толстой кишки, рак легкого, особенно мелкоклеточный рак легкого, и рак предстательной железы. На всем протяжении настоящего изобретения производным 4-пиридилметилфталазина является, в частности, 1-(4-хлоранилин)-4-(4-пиридилметил)фталазин или его фармацевтически приемлемая соль. Исследования на людях показали, что производные 4 пиридилфталазина, в частности 1-(4-хлоранилин)-4-(4-пиридилметил)фталазин и его соль хорошо переносится и снижает проницаемость опухолевой сосудистой системы. Понятно,что последующие ссылки на 1-(4-хлоранилин)-4-(4-пиридилметил)фталазин подразумевают включение его фармацевтически приемлемых солей. Возможности химиотерапии в лечении пролиферативных заболеваний, в частности солидной опухоли, известны специалистам. Неожиданно было найдено, что противоопухолевый эффект определенной в контексте комбинации, в частности, при лечении пролиферативного заболевания, в частности заболевания солидной опухолью, например колоректальным раком, который устойчив к другим химиотерапевтическим средствам, известным как противоопухолевые агенты, выше эффекта лечения, использующего химиотерапию или только производное 4-пиридилметилфталазина, в частности 1-(4-хлоранилин)-4-(4-пиридилметил)фталазин. В конкретном варианте воплощения по настоящему изобретению химиотерапия включает соединение платины, в частности оксалиплатин, противоопухолевый антиметаболит,в частности 5-фторурацил и фолиновую кислоту. 5-Фторурацил может быть получен, например, как описано в патенте 2802005. Он может применяться по настоящему изобретению как продаваемый, например, под торговой маркой эфудекс, флурацил или фторобластин. Термин фолиновая кислота относится к -4-(2-амино-5-формил-1,4,5,6,7,8-гексагидро-4-оксо-6-птеридинил)метиламинобензоилглутаминовой кислоте, которая продается, например, под торговой маркой лейковорин. Термин оксалиплатин, как он использован в контексте, относится к противоопухолевому агенту, известному также как оксалатоплатина, которая раскрыта, например, в патенте 5716988. Этот препарат может быть введен, например, в форме, описанной в цитированном патенте , или в форме, в которой он продается, например, под торговой маркой элоксантин или 1-ОНР. Настоящее изобретение относится далее к комбинированным препаратам, включающим (а) 4-пиридилметилфталазиновое производное с антиангиогенными свойствами,в частности 1-(4-хлоранилин)-4-(4-пиридилметил)фталазин, и (б) один или несколько противоопухолевых агентов, в частности оксалиплатин, фолиновую кислоту и 5-фторурацил. Компонент (а) вводят в определенных количествах, а комбинированный препарат, то есть его активные ингредиенты, вводят одновременно, раздельно или последовательно. Настоящее изобретение относится также к применению комбинации по изобретению при лечении солидной опухоли и при получении лекарственного средства для его лечения. Комбинированная терапия по изобретению особенно полезна для лечения заболеваний солидными опухолями. Термин заболевания солидными опухолями означает главным 2 11788 1 2009.04.30 образом прогрессирующий колоректальный рак. Настоящая комбинация подавляет рост солидных опухолей и пригодна также для предупреждения метастатического роста этих опухолей. Термин метастатический рост, как он использован в контексте, включает метастатическое распространение и рост и развитие микрометастазов в других органах у онкологических пациентов. Будет понятно, что ссылки на компоненты (а) и (б) комбинации означают также, что включены фармацевтически приемлемые соли соединений. Комбинация, которая включает (а) по меньшей мере один противоопухолевый агент,известный в химиотерапии, и (б) 1-(4-хлоранилин)-4-(4-пиридилметил)фталазин, в которой активные ингредиенты присутствуют в каждом случае в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли, и необязательно по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель, будет упоминаться далее как комбинация по изобретению. Природа пролиферативных заболеваний является многофакторной. При некоторых обстоятельствах могут быть объединены препараты с различным механизмом действия. Однако, как раз при сложившихся обстоятельствах, какая-либо комбинация препаратов,имеющих различный тип действия, не обязательно приводит к благоприятным эффектам. Еще более неожиданным является экспериментальное обнаружение того факта, что введениекомбинации по изобретению приводит не только к благотворному эффекту, особенно к синергическому терапевтическому эффекту, например, в отношении замедления, остановки или обратимости развития новообразования, но также и к дальнейшим неожиданным благотворным эффектам, например меньшему количеству побочных действий, улучшенному качеству жизни и сниженной смертности и заболеваемости по сравнению с монотерапией, в которой используют только один из фармацевтически активных ингредиентов, применяемых в комбинации по изобретению. Эффективная доза каждого из компонентов комбинации, используемых в комбинации по изобретению, может изменяться в зависимости от конкретного применяемого соединения или фармацевтической композиции, способа введения, состояния, подвергающегося терапии и его тяжести. Таким образом, дозовый режим комбинации по изобретению выбирают в соответствии с разнообразными факторами, включая путь введения и состояние функций почек и печени пациента. Терапевт, клиницист или ветеринар обычной квалификации может легко определить и назначить эффективное количество одного активного ингредиента, необходимое для того, чтобы предотвратить, противодействовать или остановить прогрессирование состояния. Оптимальная точность в достижении концентрации активных ингредиентов в пределах диапазона, который обеспечивает эффективность без токсичности, требует режима, основанного на кинетике доступности активных ингредиентов к намеченным участкам. Для определения активной дозы антиангиогенного агента - 1-(4-хлоранилин)-4-(4 пиридилметил)фталазина, применимой к пациентам и, в частности, применимой к индивидуальному пациенту, при монотерапии или комбинированной терапии могут быть использованы два биомаркера, динамическое контрастное усиление магнитно-резонансного изображения (-) и уровень фактора роста сосудистого эпителияв плазме наряду с данными длительности воздействия, безопасности и опухолевой реакции. С этой целью пациент получает, например, продолжительную ежедневную дозу, например 500,1000, 1500 или 2000 мг 1-(4-хлоранилин)-4-(4-пиридилметил)фталазина. Образцы для фармакокинетики (РК) берут перед дозированием и в дни 1, 15 и 28. Исследование по-, которое отражает изменение в опухолевой перфузии и наличии кровеносных сосудов, осуществляют относительно базисной линии в день 2 и день 28. Для всех оцениваемых скановконтрастное усиление для всей опухоли может быть определено путем расчета константы двунаправленного переносаи выражено как процент отбазисной линии для оценки в день 2 и 28. Уровень , проангиогенного фактора, в 3 11788 1 2009.04.30 плазме, продуцируемого клетками опухоли, отражает гипоксический статус опухоли, и пробы отбирают относительно базисной линии и в дни 1, 8, 15, 22 и 28. Существует значимая взаимосвязь между процентомбазисной линии и повышением дозы антиангиогенного 4-пиридилметилфталазина, продолжительностью его действия и его концентрацией в плазме, как определено ранговой корреляцией по . Более того, значимая взаимосвязь существует между процентным снижениеми изменением объема при заболевании печени в конце цикла 2, определяемого по изменению суммы всех измеряемых поражений печени (двумерный продукт). Пациенты с непрогрессирующим заболеванием имеют значительно большее снижение в значении . С непрогрессирующим заболеванием ассоциируется 50-60 снижение в значении . Для 1-(4-хлоранилин)-4-(4-пиридилметил)фталазина ежедневная пероральная доза в диапазоне от 500 мг/день до 2000 мг/день, в частности 500, 1000, 1500 или 2000 мг/день,рассматривается как фармацевтически эффективная доза. Однако другие схемы введения,очевидно, также являются эффективными и включены в объем по настоящему изобретению. Когда 1-(4-хлоранилин)-4-(4-пиридилметил)фталазин вводят в виде фармацевтически приемлемой соли, то вводят эквивалентное количество свободного основания (т.е. один эквивалент на количества, приведенные выше). В комбинации по изобретению производное 4-пиридилметилфталазина, в частности 1-(4-хлоранилин)-4-(4-пиридилметил)фталазин, или его фармацевтически приемлемая соль могут даваться на непрерывной основе, например, ежедневно в течение и после химиотерапии. Предполагается ежедневная пероральная доза в диапазоне от 500 мг до 4000 мг,например в диапазоне от 500 мг/день до 2000 мг/день, в особенности 1000, 1500 или 2000 мг/день. Однако другие схемы введения также включены в объем по настоящему изобретению. Когда производное 4-пиридилметилфталазина, в частности 1-(4-хлоранилин)4-(4-пиридилметил)фталазин, вводят в форме соли, описанные выше диапазоны ежедневных пероральных доз корректируют таким образом, чтобы было введено эквивалентное количество свободного основания. Когда компоненты комбинации, используемые в комбинации по изобретению, применяются в форме, в которой они продаются в качестве единственных препаратов, их дозирование и тип введения может происходить в соответствии с информацией, предусмотренной на вкладыше в упаковке соответствующего продаваемого препарата, чтобы привести к полезному воздействию, описанному в контексте, если в нем не упомянуто иначе. Химиотерапию, как правило, проводят в соответствии с установленным режимом введения. Такие режимы введения, например режим, предложенныйдля колоректального рака, известны специалистам. В конкретном варианте воплощения химиотерапия включает введение оксалиплатина, фолиновой кислоты и 5-фторурацила согласно установленному режиму введения, такому как те, которые известны специалистам. Особенно полезным является конкретный химиотерапевтический режим, при котором 85 мг/м 2 оксаплатина вводят в день 1, 200 мг/м 2 фолиновой кислоты вводят в виде двухчасовой инфузии в дни 1 и 2, 5-фторурацил вводят болюсно в дозе 400 мг/м 2, затем 600 мг/м 2 через 22 ч в первый и второй дни каждые 14 дней. Один объект по данному изобретению состоит в обеспечении фармацевтической композиции, содержащей количество, включая комбинацию по изобретению, которое совместно терапевтически эффективно против пролиферативного заболевания. В данной композиции компоненты (а) и (б) комбинации могут быть введены вместе, один за другим или раздельно в одной объединенной стандартной лекарственной форме или в двух отдельных стандартных лекарственных формах. Стандартная лекарственная форма может быть также определенной комбинацией. Фармацевтические композиции для раздельного введения компонентов (а) и (б) комбинации и для введения в определенной комбинации, т.е. одиночные галеновые компози 4 11788 1 2009.04.30 ции, включающие по меньшей мере два компонента (а) и (б) комбинации, в соответствии с изобретением могут быть приготовлены известным по сути способом и пригодны для энтерального, такого как пероральное или ректальное, и парентерального введения млекопитающим (теплокровным млекопитающим), включая человека, содержащие терапевтически эффективное количество по меньшей мере одного фармакологически активного компонента комбинации в отдельности или в сочетании с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми носителями, особенно пригодны для энтерального или парентерального применения. Новая фармацевтическая композиция содержит, например, от примерно 10 до примерно 100 , предпочтительно от примерно 20 до примерно 60 , активных ингредиентов. Фармацевтическими препаратами для комбинированной терапии для энтерального или парентерального введения являются, например, препараты в стандартных лекарственных формах, таких как таблетки с нанесенным сахарным покрытием, таблетки, капсулы или суппозитории и, кроме того, ампулы. Если не указано иначе, их получают известным по сути способом, например, с помощью методик обычного смешивания, грануляции, нанесения сахарного покрытия, растворения или лиофилизации. Будет признано, что стандартное содержимое компонента комбинации в отдельной дозе каждой лекарственной формы не обязательно само по себе составляет эффективное количество, поскольку необходимое эффективное количество может быть достигнуто введением множества стандартных доз. Дальнейший аспект по настоящему изобретению относится к применению улучшенных режимов введения 1-(4-хлоранилин)-4-(4-пиридилметил)фталазина или его фармацевтически приемлемой соли при лечении пациентов, страдающих заболеваниями солидными опухолями, включая, например, колоректальный рак. В соответствии с одним режимом по изобретению 1-(4-хлоранилин)-4-(4-пиридилметил)фталазин или его фармацевтически приемлемую соль вводят ежедневно два раза в день или более, например два или три раза в день, в сниженных количествах по сравнению с уже известными ежедневными режимами введения. Альтернативно настоящее изобретение охватывает терапевтический режим, при котором 1-(4-хлоранилин)-4-(4-пиридилметил)фталазин вводят ежедневно один раз в день при дозе, находящейся в диапазоне от 1000 мг/день до 1400 мг/день,конкретно в дозе от 1200 мг/день до 1300 мг/день, в особенности 1250 мг/день. Дозовые режимы по изобретению снижают токсические эффекты 1-(4-хлоранилин)-4-(4-пиридилметил)фталазина и улучшают эффективность лечения, позволяя поддерживать эффективный уровень препарата, например выше примерно 1 мкМ, в течение более длительного периода времени. Таким образом, настоящее изобретение относится к способу введения 1-(4-хлоранилин)-4-(4-пиридилметил)фталазина пациенту, который включает введение фармацевтически эффективного количества 1-(4-хлоранилин)-4-(4-пиридилметил)фталазина или его фармацевтически приемлемой соли пациенту по схеме ежедневно дважды в день. Альтернативно настоящее изобретение относится к способу введения 1-(4-хлоранилин)-4-(4-пиридилметил)фталазина пациенту, который включает введение 1-(4-хлоранилин)-4-(4-пиридилметил)фталазина или его фармацевтически приемлемой соли пациенту по схеме ежедневно один раз в день при дозе, находящейся в диапазоне от 1000 мг/день до 1400 мг/день, конкретно в дозе от 1200 мг/день до 1300 мг/день, такой как 1250 мг/день. Изобретение далее относится к способу лечения заболевания солидной опухолью у пациента, включающему введение фармацевтически эффективного количества 1-(4 хлоранилин)-4-(4-пиридилметил)фталазина или его фармацевтически приемлемой соли пациенту по схеме дважды в день ежедневно или альтернативно по схеме один раз в день ежедневно. 5 11788 1 2009.04.30 1-(4-Хлоранилин)-4-(4-пиридилметил)фталазин особенно полезен для подавления роста метастазов злокачественной опухоли. Следовательно, настоящее изобретение относится далее к способу подавления роста метастазов у пациента со злокачественной опухолью,особенно с солидной злокачественной опухолью, который включает введение фармацевтически эффективного количества 1-(4-хлоранилин)-4-(4-пиридилметил)фталазина или его фармацевтически приемлемой соли пациенту по схеме дважды в день ежедневно. Альтернативно настоящее изобретение относится далее к способу подавления роста метастазов у пациента со злокачественной опухолью, особенно с солидной злокачественной опухолью, который включает введение фармацевтически эффективного количества 1-(4 хлоранилин)-4-(4-пиридилметил)фталазина или его фармацевтически приемлемой соли пациенту по схеме один раз в день ежедневно при дозе, находящейся в диапазоне от 1000 мг/день до 1400 мг/день, конкретно в дозе от 1200 мг/день до 1300 мг/день, такой как 1250 мг/день. В соответствии с одним аспектом по настоящему изобретению 1-(4-хлоранилин)-4-(4 пиридилметил)фталазин дают один ежедневно дважды в день на продолжительной основе или в ходе и после других видов терапии, например химиотерапии. Ежедневное пероральное введение количества, находящегося в диапазоне от 300 мг до 4000 мг, например в диапазоне от 300 мг/день до 2000 мг/день или от 300 мг/день до 1000 мг/день, в особенности 300, 500, 750, 1000, 1500 или 2000 мг/день, разделенное на две дозы, рассматривается как фармацевтически эффективное количество в режиме дважды в день ежедневно. Дозу 1000 мг/день дают как две дозы по 500 мг с разницей 6-12 ч, например с разницей около 8 ч, а дозу 2000 мг/день вводят как две дозы по 1000 мг с разницей 6-8 ч, например с разницей около 12 ч. В альтернативном режиме ежедневно один раз в день дозу, находящуюся в диапазоне от 1000 мг/день до 1400 мг/день, особенно дозу от 1200 мг/день до 1300 мг/день, такую как 1250 мг/день, вводят один раз на промежуток времени около 24 ч. Когда 1-(4-хлоранилин)-4-(4-пиридилметил)фталазин вводят в виде фармацевтически приемлемой соли, то вводят эквивалентное количество свободного основания (т.е. один эквивалент на количества, описанные выше). При этом применении подразумевается, что ссылка на 1-(4-хлоранилин)-4-(4-пиридилметил)фталазин включает его фармацевтически приемлемую соль. Различные аспекты по настоящему изобретению могут быть свободно объединены один с другим. Например, пациенты с солидной опухолью могут подвергаться терапии путем введения 1-(4-хлоранилин)-4-(4-пиридилметил)фталазина на ежедневной основе или дважды в день ежедневно. Улучшенные режимы введения 1-(4-хлоранилин)-4-(4 пиридилметил)фталазина могут применяться в монотерапии или в комбинированной терапии, другими словами, 1-(4-хлоранилин)-4-(4-пиридилметил)фталазин вводят один или в комбинации с другими терапевтическими агентами. В качестве комбинированной терапии его вводят на ежедневной основе один раз или два раза в день, а любой другой терапевтический агент или терапевтические агенты вводят в соответствии с установленным для них режимом введения. Пример 1 Пятнадцать пациентов с гистологически подтвержденным метастатическим колоректальным раком, из которых семь ранее получали адъювантную химиотерапию, лечили сочетанием 1-(4-хлоранилин)-4-(4-пиридилметил)фталазина с химиотерапевтическим режимом. Химиотерапевтический режим состоял из 85 мг/м 2 оксаплатина в день 1, 200 мг/м 2 фолиновой кислоты, введенных в виде двухчасовой инфузии в дни 1 и 2, и 5-фторурацила,введенного в виде болюса в дозе 400 мг/м 2, затем 600 мг/м 2 через 22 ч в дни 1 и 2. Химиотерапевтический режим назначается каждые 14 дней. 1-(4-Хлоранилин)-4-(4-пиридилметил)фталазин вводят непрерывно в виде однократной ежедневной дозы 500 мг/день,1000 мг/день или 2000 мг/день. Лечение хорошо переносимо. Фармакокинетика оксапла 6 11788 1 2009.04.30 тина не изменяется совместным введением с 1-(4-хлоранилин)-4-(4-пиридилметил)фталазином. Стабильные заболевания наблюдались у 2 пациентов, слабые реакции у 3 пациентов и частичные реакции у 8 пациентов. Пример 2 Пациентам с гистологически подтвержденными развитыми солидными опухолями,поддающимися измерению, вводили перорально 1-(4-хлоранилин)-4-(4-пиридилметил)фталазин ежедневно дважды в день, пока не наблюдалось прогрессирование заболевания или неприемлемая токсичность. Последующие контингенты пациентов (3 оцениваемых при каждой дозе) подвергали терапии общими ежедневными дозами 300 мг, 500 мг, 1000 мг и 2000 мг, которые были разделены на две отдельные дозы, вводимые с интервалом 8 ч. Мониторинг пациентов проводили с помощью динамического контрастного усиления магнитно-резонансного изображения (-) опухолей, чтобы обеспечить измерение константы двунаправленного переносаперед лечением, в день 2 и после каждого 28 дневного цикла. Кроме того, объем опухоли измеряли с помощью магнитно-резонансного изображения каждые 28 дней, и полные фармакокинетические профили получали в дни 1 и 28. Лечение было хорошо переносимым без нежелательных побочных эффектов ,связанных с препаратом. Следующие виды токсичности обнаружены среди пациентов, которым вводили ежедневные дозы 300 мг, 500 мг и 1000 мг временные повышения 3 степени трансаминаз печени (2 пациента), сонливость 1 степени (1 пациент), головокружение 2 степени (4 пациента). С помощью - обнаружены следующие уменьшения опухоли при сравнении с базисной линией (медиана уменьшения в дни 2-28) соответственно для 300 мг - 68,3 , для 500 мг - 72,98 . Фармакокинетическое исследование дало среднее значение минимальной концентрации Смин (нг/мл) и площади под кривой(время, ч концентрация, нг/мл) соответственно для 300 мг - 7,7, 82 для 500 мг - 4,3, 46 для 1000 мг 27, 370. Данные исследования свидетельствуют о биологическом эффекте снижения опухолевой перфузии/сосудистой проницаемости и замедлении опухолевого роста. Пример 3 Пациентам с гистологически подтвержденными развитыми солидными опухолями,поддающимися измерению, вводили перорально 1-(4-хлоранилин)-4-(4-пиридилметил)фталазин ежедневно один раз в день, пока не наблюдалось прогрессирование заболевания или неприемлемая токсичность. Последующие контингенты пациентов (3 оцениваемых при каждой дозе) подвергали терапии общими ежедневными дозами 50 мг, 150 мг,300 мг, 500 мг, 750 мг, 1000 мг, 1200 мг, 1500 мг и 2000 мг, которые вводили в виде однократной ежедневной дозы. Полный фармакокинетический (РК) отбор проб проводили перед дозированием и в дни 1, 15 и 28. Исследование по -, которое отражает изменение в опухолевой перфузии и проницаемости кровеносных сосудов, осуществляли относительно базисной линии в день 2 и день 28. Для всех оцениваемых скановконтрастное усиление для всей опухоли определяли путем расчета константы двунаправленного переноса . Уровень в плазме , проангиогенного фактора, продуцируемого клетками опухоли и отражающего гипоксический статус опухоли, определяли относительно базисной линии и в дни 1, 8, 15, 22 и 28. Из общего количества в 76 пациентов от двух исследований, проводившихся по фазе , 22 пациента с колоректальным раком и метастазами в печень оценивали по анализу -, и 63 пациента с распространенными злокачественными опухолями оценивали по анализув плазме и фармакокинетическому анализу. Используя критерии ответа Юго-Западной онкологической группы, непрогрессирующее заболевание характеризовали как стабильное заболевание в течение 2 месяцев или более. 1-(4-Хлоранилин)-4-(4-пиридилметил)фталазин быстро абсорбируется (Тмакс 1-2,5 ч). При гомеостазе, который достигался на день 15, системное воздействие (отражаемое) было снижено на 30 по сравнению с днем 1. Пропорциональное дозе усиление 7 11788 1 2009.04.30 воздействия наблюдали до дозы 1000 мг/день. Конечное время полувыведения составило 3-6 ч. Никакой дозолимитирующей токсичности не наблюдали до 2000 мг/день. Существует взаимосвязь между процентным значениембазисной линии в дни 2 и 28, повышением дозы (день 2 р 0,01 день 28 р 0,0003), воздействием ( день 2 р 0,0001 день 28 р 0,003) и концентрацией в плазме (Смин день 2 р 0,0003 день 28 р 0,0001),как определено ранговой корреляцией по . Кроме того, взаимосвязь существует между процентным снижениемв дни 2 и 28 и изменением размера метастазов в печени(день 2 р 0,004 день 28 р 0,0001) в конце дня 56, как определено по изменению суммы всех измеряемых поражений печени (двумерный продукт). У пациентов с непрогрессирующим заболеванием было значительно большее снижение в значении(день 2 р 0,004 день 28 р 0,006). Уменьшение значенияна 50-60 ассоциируется с непрогрессирующим заболеванием. Воздействие, основанное на модели воздействие-ответ,составило приблизительно 114 ч/мкМ. С учетом изменчивости показателей фармакокинетики доза при нижнем пределе (95 доверительный интервал) воздействия 114 ч/мкМ должна была быть оптимальной дозой, и, следовательно, ежедневная доза 1250 мг рекомендуется в качестве биологически активной дозы. Поддерживающим выбранную биологически активную дозу является резкое повышение уровняв плазме у пациентов с непрогрессирующим заболеванием. У отвечающих на лечение пациентов, которые получали дозы более 1000 мг/день, повышение в плазме количествадостигало пятикратных уровней в течение первых 28 дней лечения. Национальный центр интеллектуальной собственности. 220034, г. Минск, ул. Козлова, 20. 8