Комбинация для снижения кровяного давления с осуществлением гормонзаместительной терапии у страдающей гипертензией женщины

12. Применение по п. 1, отличающееся тем, что пациентка находится в перименопаузальной, менопаузальной или постменопаузальной фазе.13. Применение по п. 1, отличающееся тем, что дроспиренон вводят в дозе 3 мг/день и 17 В-эстрадиол в дозе 1 мг/день.14. Применение по п. 1, отличающееся тем, что дроспиренон вводят в дозе 2 мг/день и 17 В-эстрадиол в дозе 1 мг/день.15. Применение по п. 1, отличающееся тем, что дроспиренон вводят в дозе 1 мг/день и 17 В-эстрадиол в дозе 1 мг/день.16. Применение по п. 1, отличающееся тем, что дроспиренон вводят в дозе 0,5 мг/день и 17 Б-эстрадиол в дозе 1 мг/день.Настоящее изобретение относится К применению комбинации дроспиренона (ДРСП) и 173-эстрадиола в качестве лекарственного средства в способе снижения кровяного давления и осуществления гормонзаместительной терапии (ГЗТ) у страдающей гипертензией женщины, подвергающейся ГЗТ, который заключается в том, что женщине вводят эффективное количество дроспиренона и эстрогена. В одном из вариантов осуществления изобретения женщина одновременно принимает гипотензивное лекарственное средство.Дроспиренон (ДРСП) представляет собой 17-оъ-спиролактоновое производное прогестина, которое в сочетании с эстрогенами применяют для гормонзаместительной терапии(ГЗТ), например, женщин, находящихся в постменопаузальной фазе. При создании настоящего изобретения неожиданно было установлено, что если страдающим гипертензией женщинам, нуждающимся в ГЗТ, например женщинам, которые уже принимали гипотензивные лекарственные средства, вводят комбинацию ДРСП и эстрогена, то у них кровяное давление неожиданно понижается по сравнению с женщинами, которые принимают только гипотензивное средство.Согласно одному из вариантов осуществления изобретения, эстроген представляет собой этинилэстрадиол, 173-эстрадиол или его сложный эфир, или конъюгированный эстроген композицию вводят орально, трансдермально или путем инъекции, предпочтительно орально эстроген представляет собой 173-эстрадиол, который вводят в дозе примерно 1-3 мг/день, и дроспиренон вводят в дозе примерно 1-3 мг/день женщина находится в постменопаузальной фазе и/или гипертензия представляет собой слабую или серьезную гипертензию.В одном из вариантов осуществления изобретения женщина, подвергающаяся лечению с помощью комбинации дроспиренона и 173-эстрадиола по способу, предлагаемому в изобретении, не принимает гипотензивное лекарственное средство (например пример 3 настоящего описания).В другом варианте осуществления изобретения женщина, подвергающаяся лечению с помощью лекарственного средства, представляющего собой комбинацию дроспиренона и 173-эстрадиола, принимает также гипотензивное лекарственное средство, прием которого она начинает до или после введения указанной комбинации или начинает его прием в сочетании с ней. Гипотензивное лекарственное средство может представлять собой, например, диуретик, ос-адренергический блокатор, блокатор адренергических нейронов, вазодилататор, ингибитор ангиотензин 1-превращающего фермента (АСЕ), блокатор кальциевых каналов или ингибитор ренина, как правило ингибитор АСЕ.В другом варианте осуществления изобретения неожиданно было установлено, что кровяное давление у страдающих гипертензией женщин снижается при применении комбинации дроспиренона и эстрадиола без использования гипотензивного лекарственного средства (пример 3).Женщина, которую можно лечить с помощью лекарственного средства в виде комбинации дроспиренона И 173-эстрадиола, предлагаемой в изобретении, представляет собой гипертензивную женщину (страдающую от гипертензии, имеющую повышенное кровяное давление). Она может иметь различную степень гипертензии, например начальную, слабую (например стадия 1) или серьезную степень гипертензии.Понижаемое кровяное давление может представлять собой диастолическое, систолическое, среднее и/или артериальное кровяное давление или их комбинацию и может представлять собой измеренное в амбулаторных условиях кровяное давление или кровяное давление, измеренное на рабочем месте (предпочтительно в амбулаторных условиях), измеренное в состоянии покоя или при физической нагрузке днем и/или ночью и/или в любой требуемый момент времени после введения комбинации, предлагаемой в изобретении. Как правило, кровяное давление понижается примерно в течение 14 дней после начала приема заявленной комбинации.Кровяное давление можно измерять любым из многочисленных стандартных методов(например приведенные в настоящем описании примеры, где описаны некоторые из методов мониторинга кровяного давления у человека).Женщина, которую можно лечить с помощью лекарственного средства на основании комбинации дроспиренона и 173-эстрадиола, предлагаемой в изобретении, представляет собой женщину, нуждающуюся в гормонзаместительной терапии (ГЗТ). Как правило,женщина находится в менопаузальной или постменопаузальной фазе. В контексте настоящего описания понятия менопауза и менопаузальный включают как перименопаузальное, так и постменопаузальное состояния. К женщинам, которые нуждаются в ГЗТ,относятся женщины, которые в результате нормального процесса старения вступили или начали вступать в фазу менопаузы, или женщины, у которых менструации прекратились по не связанным с возрастом причинам, например вследствие чрезмерных физических нагрузок или в результате хирургической операции (например гистерэктомии, овариэктомии).В одном из вариантов осуществления изобретения женщина, которую подвергают лечению с помощью лекарственного средства, представляющего комбинацию дроспиренона и 173-эстрадиола, представляет собой женщину, принимающую гипотензивное лекарственное средство, например, она уже принимала гипотензивное лекарственное средство до введения комбинации, предлагаемой в изобретении, или она начинает принимать гипотензивное лекарственное средство одновременно или после введения комбинации, предлагаемой в изобретении. Период времени между началом лечения с помощью гипотензивного лекарственного средства и введением комбинации, предлагаемой в изобретении,не имеет решающего значения. В предпочтительном варианте осуществления изобретения снижение кровяного давления у женщины, если она принимает комбинацию, предлагаемую в изобретении, происходит в большей степени, чем при приеме только одного гипотензивного лекарственного средства.Женщины, которые подвергаются лечению с помощью лекарственного средства в виде комбинации дроспиренона и 173-эстрадиола, могут принимать любое из многочисленных стандартных гипотензивных лекарственных средств (лекарственных средств,обладающих эффективностью в отношении снижения или облегчения гипертензии),включая, например, диуретики, ос- и/или Б-адренергические блокаторы, агенты, воздействующие на центральную нервную систему (ЦНС), блокаторы адренергических нейронов,вазодилататоры, ингибиторы ангиотензин 1-превращающего фермента (АСЕ), блокаторы кальциевых каналов, ингибиторы ренина или другие гипотензивные агенты или их комбинации.Диуретики включают, например, ацетазоламид амилорид бендрофлуметиазид бензтиазид буметанид хлортиазид хлорталидон циклотазид этакриновую кислоту фуросемид гидрохлортиазид гидрофлуметиазид индакринон (в виде рацемической смеси илив виде индивидуального - или (-)-энантиомера, или в виде какой-либо Конкретной смеси, например 91, указанных энантиомеров соответственно) метолазон метиклотиазид музолимин политиазид хинетазон этакринат натрия нитропруссид натрия тикринафен триамтерен и трихлорметиазид.ос-адренергические блокаторы включают, например, дибенамин фентоламин феноксибензамин празозин и толазолин.В-адренергические блокаторы включают, например, атенолол метопролол надолол пропранолол тимолол и различные другие агенты, перечисленные в ПЗР 5001113.Блокаторы адренергических нейронов включают, например, кванетидин резерпин и другие алкалоиды раувольфии, такие как ресциннамин.Блокаторы кальциевых каналов включают, например, соединения, перечисленные в ПЗР 50011 13.Ингибиторы ренина включают, например, пепстатин и ди- или трипептидные ингибиторы ренина, описанные в ПЗР 5001113 и приведенных в этом документе ссылках.Другие гипотензивные агенты включают, например, аминофиллин ацетаты и таннаты криптенамина дезерпидин мереметоксиллинпрокаин паргилин и камсулат тирметафана.Как правило, женщина, подвергающаяся лечению с помощью лекарственного средства в виде комбинации дроспиренона и 173-эстрадиола, представляет собой женщину, принимающую ингибитор АСЕ, такой, например, как беназеприл, каптоприл, эналаприл, эналаприлат, фосиноприл, лисиноприл, пентоприл, хинаприл, хинаприлат, рамиприл,трансолаприл, зофеноприл пептиды, такие, которые описаны в ПЗР 6232438 и приведенных в этом документе ссылках соединения, описанные в НЗР 6300362 агенты, перечисленные в ПЗР 5001113, и т.п.Такие гипотензивные агенты вводят стандартными методами с использованием стандартных доз, наборов, схем приема лекарственного средства и путей введения.Как известно в данной области, в методах гормонзаместительной терапии можно применять любой из многочисленных эстрогенов. Такие эстрогены включают, например, этинилэстрадиол, местранол, эстрадиол (прежде всего 173-эстрадиол, известный под названием Е 2) и их сложные эфиры (например валерат, ацетат, бензоат или ундецилат) эстриол сукцинат эстриола фосфат полиэстриола эстрон сульфат эстрона природные или синтетические эстрогены и конъюгированные эстрогены.ДРСП можно получать от поставщиков (например от фирмы 5 с 11 ег 1 п 3 А 1 г 1 еп 3 е 5 е 1150112111) или его можно синтезировать стандартными методами, например, методами, описанными в ПЗР 6121465 и в Вгиз оГ Не Ришге, 25 (12), 2000, с. 1247-1256.ДРСП и эстроген можно вводить пациенту стандартными методами с использованием стандартных схем введения, наборов, путей введения и доз, которые все хорошо известны специалистам в данной области.Применяемые для ГЗТ схемы введения являются стандартными, и они хорошо известны в данной области. Эстроген и ДРСП можно вводить одновременно в течение любого периода времени, например ежедневно, 1-4 раза в неделю, еженедельно, в течение 2-3 недель в месяц и т.д. Два компонента можно вводить раздельно (например, как описано в ПЗР 6083528), например с использованием стандартного набора, или в виде объединенного препарата (например таблетки или капсулы).Фармацевтические композиции, предлагаемые в изобретении, можно вводить любым из многочисленных стандартных путей, включая, например, оральный (например с использованием растворов, суспензий, таблеток, драже, капсул или пилюль), парентерально(включая подкожную инъекцию или внутривенную, внутримыщечную или интрастернальную инъекцию или методом инфузии), путем ингаляции спрея, трансдермально, ректально или вагинально (например с помощью вагинальных колец или кремов). Двакомпонента можно вводить одинаковым путем или различными путями (например эстроген вводить трансдермально, а ДРСП интравагинально).Доза, которая является эффективной для осуществления гормонзаместительной терапии, представляет собой дозу, которая позволяет предупреждать или ослаблять (облегчать) побочные физиологические действия или симптомы, обусловленные пониженными количествами эстрогена, среди многих других, например такие, как потеря костной ткани и возникающие вследствие этого структурные деформации. Доза композиции, предлагаемой в изобретении, которая является эффективной для снижения кровяного давления,представляет собой дозу, которая позволяет достигать измеримое снижение кровяного давления.Согласно изобретению, можно вводить любую эффективную дозу, предпочтительно в виде композиции с низкой дозой.Эффективные дозы эстрогенов являются стандартными, и они хорошо известны в данной области. Как правило, примерные дозы для орального введения составляют, например, для этинилэстрадиола 0,001-0,030 мг/день, местранола 5-25 мкг/день, эстрадиола(включая 173-эстрадиол) О,5-6 мг/день, фосфата полиэстриола 2-8 мг/день и конъюгированнь 1 х эстрогенов О,3-1,2 мг/день. Для специалиста в данной области должны быть очевидны дозы при использовании других средств введения. Например, дозы, вводимые трансдермально, отличаются от указанных вследствие различной адсорбционной эффективности применяемого носителя.Эффективные дозы дроспиренона являются также стандартными и хорошо известнь 1 ми специалисту в данной области. Стандартные дозы для орального введения составляют примерно 1,О-3,О мг/день.Предпочтительные комбинации для орального введения, предлагаемые в изобретении,содержат 3 мг ДРСП/ 1 мг Е 2 и 1 мг ДРСП/ 1 мг Е 2.Следует понимать, конечно, что конкретный уровень доз и частота введения доз для любого конкретного пациента зависит от различных факторов, включая активность конкретного применяемого соединения, метаболическую стабильность и продолжительность действия соединения, возраст, вес тела, общее состояние здоровья, пол, диету, путь и время введения, скорость экскреции, комбинацию лекарственных средств, серьезность конкретного состояния и хозяина, подвергающегося терапевтическому лечению.Поскольку способ лечения предполагает осуществление ГЗТ, необходимо вводить индивидуальные дозы эстрогена и ДРСП в течение продолжительного периода времени, т.е. в течение более одного месяца, как правило, в течение, по меньшей мере, нескольких месяцев и обычно в течение одного или нескольких лет и часто в течение одного или нескольких десятилетий. В течение этого периода времени уровень индивидуальной дозы эстрогена или ДРСП или их обоих можно изменять, по меньшей мере, один раз или часто два или большее количество раз, как правило, например, в случае эстрогена ступенчато повышая дозу до тех пор, пока не будет найдена минимальная эффективная терапевтическая доза. Часто ее можно снова уменьшать, когда пациент переходит от пери- к постменопаузальной фазе, поскольку доза эстрогена, необходимая для предупреждения потери костной ткани, в менопаузе как правило выше, чем доза, необходимая для эффективного лечения климактерических осложнений.Для любого конкретного типа стандартной дозируемой формы композиции, предлагаемые в настоящем изобретении, можно приготавливать согласно утвержденным фармацевтическим методам с использованием стандартных фармацевтически приемлемых наполнителя, носителя, эксципиента, связующего вещества, консерванта, стабилизатора,корригента и/или адъюванта и т.д.В данной области традиционно применяют композиции для орального введения. Например, таблетки, как правило, содержат фармацевтически приемлемый носитель, например связующее вещество, такое как трагакантовая камедь, аравийская камедь, кукурузный