Лекарственная форма производных 5-нитроимидазола

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ ПАТЕНТНЫЙ КОМИТЕТ РЕСПУБЛИКИ БЕЛАРУСЬ ЛЕКАРСТВЕННАЯ ФОРМА ПРОИЗВОДНЫХ 5-НИТРОИМИДАЗОЛА(71) Заявитель ЛАБОРАТУАР ДЕ ПРОДЮИ ЭТИК ЭТИФАРМ(73) Патентообладатель ЛАБОРАТУАР ДЕ ПРОДЮИ ЭТИК ЭТИФАРМ(57) 1. Лекарственная форма производных 5-нитроимидазола, характеризующаяся тем, что она содержит комбинацию микрогранул производных 5-нитроимидазола, состоящую из гастрорезистентных микрогранул и из микрогранул с пролонгированным высвобождением лекарственного средства. 2. Лекарственная форма по п. 1, отличающаяся тем, что весовое соотношение между гастрорезистентными микрогранулами и микрогранулами с пролонгированным высвобождением лекарственного средства составляет от 6/4 до 1/9. 3. Лекарственная форма по п. 2, отличающаяся тем, что весовое соотношение между гастрорезистентными микрогранулами и микрогранулами с пролонгированным высвобождением лекарственного средства составляет от 25/75 до 15/85. 4. Лекарственная форма по любому из пп. 1-3, отличающаяся тем, что комбинированные микрогранулы должны соответствовать следующим характеристикам растворения, выраженным в вес.растворенных микрогранул от общего веса перед растворением гастрорезистентные микрогранулы 2 часа в 0,1 нменее 151 час при рН 6,0 более 75 микрогранулы с пролонгированным высвобождением лекарственного средства 2 часа в 0,1 нменее 15 менее 501 час при 6,8 рН 7,5 от 40 до 904 часа при 6,8 рН 7,5 более 70 . 6 часов при 6,8 рН 7,5 5. Лекарственная форма по любому из пп. 1-4, отличающаяся тем, что гастрорезистентные микрогранулы состоят из нейтрального гранулярного носителя, покрытого активным слоем, состоящим из смеси производного 5-нитроимидазола и связывающего агента, и гастрорезистентного внешнего слоя. 6. Лекарственная форма по п. 5, отличающаяся тем, что гастрорезистентный внешний слой содержит наполнители, гарантирующие резистентность покрытия при значениях рН от 4,5 до 5,5, которые выбирают предпочтительно из поли(мет)акриловых сложных эфиров, гидроксипропилметилцеллюлозы и их смесей, и необязательно тальк и/или один или более пластификатор. 7. Лекарственная форма по любому из пп. 1-4, отличающаяся тем, что микрогранулы с пролонгированным высвобождением лекарственного средства состоят из нейтрального гранулярного носителя, покрытого активным слоем, состоящим из смеси производного 5-нитроимидазола и связывающего агента, и внешнего слоя пролонгированного высвобождения. 8. Лекарственная форма по п. 7, отличающаяся тем, что внешний слой пролонгированного высвобождения содержит обычные наполнители, которые применяют при изготовлении микрогранул с пролонгированным высвобождением лекарственного средства, не зависящие от рН среды, в которой действуют микрогранулы, и которые выбирают из поли(мет)акриловых сложных эфиров, этилцеллюлозы и их смесей, и необязательно тальк и/или один или более пластификатор. 3824 1 9. Лекарственная форма по п. 8, отличающаяся тем, что гастрорезистентный внешний слой содержит по меньшей мере один наполнитель, который зависит от рН среды, через которую проходят микрогранулы, в частности, рН - зависимые поли(мет)акриловые сложные эфиры, и, необязательно, тальк и/или один или более пластификатор. 10. Лекарственная форма по любому из пп. 5-9, отличающаяся тем, что нейтральный носитель состоит из частиц крахмала, или смеси крахмала и сахарозы, которые имеют средний диаметр между 400 и 800 микронами. 11. Лекарственная форма по любому из пп. 5-10, отличающаяся тем, что связывающий агент является обычным агентом, известным для приготовления микрогранул, который предпочтительно выбирают из поливинилпирролидона различных молекулярных масс, гидроксипропилметилцеллюлозы различных молекулярных масс, гидроксипропилцеллюлозы различных молекулярных масс, поли(мет)акриловых сложных эфиров и их смесей. 12. Лекарственная форма по любому из пп. 1-11, отличающаяся тем, что гастрорезистентные микрогранулы и микрогранулы с пролонгированным высвобождением лекарственного средства имеют средний диаметр между 0,4 и 1,5 мм, предпочтительно между 0,8 и 1,1 мм. 13. Лекарственная форма по любому из пп. 1-12, отличающаяся тем, что производное 5-нитроимидазола выбирают из метронидазола, секнидазола, тинидазола и их смесей. 14. Фармацевтическая композиция для лечения паразитарных и инфекционных заболеваний желудочнокишечного тракта, отличающаяся тем, что представляет собой таблетку или быстрорастворимую таблетку,или желатиновую капсулу, содержащую комбинацию микрогранул производных 5-нитроимидазола по любому из пп. 1-13. 15. Гастрозащищенные микрогранулы производных 5-нитроимидазола, которые особенно пригодны для приготовления лекарственной формы по одному из пп. 1-13, отличающиеся тем, что состоят из нейтрального гранулярного носителя, покрытого активным слоем, состоящим из смеси производного 5-нитроимидазола и связывающего агента и гастрорезистентного внешнего слоя. 16. Микрогранулы производных 5-нитроимидазола с пролонгированным высвобождением, которые особенно пригодны для приготовления лекарственной формы по одному из пп. 1-13, отличающиеся тем, что состоят из нейтрального гранулярного носителя, покрытого активным слоем, состоящем из смеси производного 5-нитроимидазола и связывающего агента, и внешнего слоя пролонгированного высвобождения. 17. Комбинированный продукт, содержащий микрогранулы гастрозащищенных производных 5 нитроимидазола и микрогранулы с пролонгированным высвобождением производных 5-нитроимидазола, для применения в виде комбинации одновременно, раздельно или разделенными во времени для лечения паразитарных и инфекционных заболеваний желудочно-кишечного тракта, в частности амебиаза и инфекций, связанных с присутствием. Настоящее изобретение относится к новой лекарственной форме производных 5-нитроимидазола, которая является эффективной для лечения паразитарных и инфекционных заболеваний желудочно-кишечного тракта в частности в нижнем отделе кишечника, особенно в сигмовидной и прямой кишках. Паразитарные заболевания кишечника, такие как амебиаз, паразитарное заболевание толстого кишечника, которое может осложняться экстраинтестинальной локализацией, демонстрируют в нижнем отделе кишечника резистентные формы, ответственные за передачу этих состояний. В случае амебиаза эти формы представляют собой цисты. Эти цисты, присутствующие в нижнем отделе пищеварительной трубки инфицированных субъектов, выделяются наружу с фекалиями. Отсутствие личной и коллективной гигиены способствует распространению заболевания, а также повторному самозаражению индивидуумов, являющихся носителями этих паразитов.также существует в более лабильной форме,, которая не вызывает повреждений, но может превращаться в патогенную форму,, которая внедряется в слизистую оболочку кишечника и вызывает распространение заболевания по верхней и нижней частям кишечника в форме цист. Эта форма также ответственна за наиболее распространенные осложнения амебиаза, который мигрирует в печень или даже в легкие или мозг. Возможно быстрое лечение паразитарных заболеваний и инфекций кишечника лекарственными средствами, которые применяются для лечения поносов. Однако этот вид лечения не может применяться систематически и не учитывает гигиенические проблемы, ответственные за распространение этих заболеваний. 3824 1 Существуют также обычные и недорогие способы лечения амебиаза азол-содержащими производными, в частности производными 5-нитроимидазола (метронидазолом, секнидазолом и т.п.). Однако эти способы лечения, эффективные при поражениях верхнего отдела кишечника формамии , не слишком эффективны в отношении цист. Более того, эти производные 5-нитроимидазола, вводимые в слишком больших количествах, всасываются в верхнем отделе пищеварительной трубки, что может вызвать нежелательные побочные эффекты (металлический вкус во рту) или даже токсические эффекты. Другие состояния, при которых развиваются резистентные формы в нижнем отделе кишечника, также можно лечить и с теми же недостатками производными 5-нитроимидазола. Это, например, инфекции, которые вызываются, бактериями, которые присутствуют в желудке и в нижнем отделе пищеварительной трубки и которые вовлечены в патогенез гастрита и язвы желудка и двенадцатиперстной кишки раздражение, которое вызываетпутем повышения секреции соляной кислоты в желудке, приводит к изъязвлению оболочек желудка и двенадцатиперстной кишки. Участие этих бактерий упоминается также в генезисе рака пищеварительного тракта. Отдавая должное возрастающей важности лечения паразитарных и инфекционных заболеваний всего желудочно-кишечного тракта, исследователи поняли важность поиска недорогих способов лечения, учитывающих проблемы передачи этих заболеваний, связанные с отсутствием гигиенических навыков, которые делают возможным эффективное лечение резистентных форм, присутствующих в нижнем отделе кишечника. Задачей изобретения является создание новой лекарственной формы производных 5-нитроимидазола, которая бы была эффективной при лечении паразитарных и инфекционных заболеваний желудочно-кишечного тракта, в частности амебиаза и инфекций, связанных с присутствием. Поставленная задача решается в предлагаемой лекарственной форме согласно настоящему изобретению,которая содержит комбинацию микрогранул производных 5-нитроимидазола, состоящую, с одной стороны,из гастрорезистентных микрогранул, и, с другой стороны, из микрогранул с пролонгированным высвобождением лекарственного средства. Гастрорезистентные микрогранулы предназначены для того, чтобы гарантировать эффективность лекарственной формы, согласно настоящему изобретению, главным образом, в верхней части желудочнокишечного тракта, в то время как микрогранулы с пролонгированным высвобождением лекарственного средства действуют преимущественно в его нижней части. Соотношение различных микрогранул должно соответствовать желаемому эффекту, благоприятствуя эффективному действию лекарственной формы, согласно настоящему изобретению, преимущественно в верхнем или нижнем отделе пищеварительного тракта или, альтернативно, обеспечивая постоянное действие по всей его длине. Это соотношение будет также зависеть от наполнителей, которые используются для приготовления микрогранул. Весовое соотношение между гастрорезистентными микрогранулами и микрогранулами с пролонгированным высвобождением лекарственного средства находится в пределах от 6/4 и 1/9, преимущественно от 4/6 и 1/9. Предпочтительно, чтобы гарантировать высокую эффективность лекарственной формы согласно настоящему изобретению в условиях нижнего отдела кишечника, соотношение между гастрорезистентными микрогранулами и микрогранулами с пролонгированным высвобождением лекарственного средства составляет от 25/75 до 15/85. Для того чтобы гарантировать высокую эффективность лекарственной формы, согласно настоящему изобретению, комбинированные микрогранулы должны отвечать следующим характеристикам растворения гастрорезистентные микрогранулы 2 часа в 0,1 нменее 151 час при рН 6,0 более 75 микрогранулы с пролонгированным высвобождением лекарственного средства 2 часа в 0,1 нменее 15 менее 501 час при 6,8 рН 7,5 от 40 до 904 часа при 6,8 рН 7,5 более 70 . 6 часов при 6,8 рН 7,5 Проценты приведены по весу активного ингредиента, который растворился, по отношению к общему весу перед растворением. Микрогранулы, пригодные для лекарственной формы, согласно настоящему изобретению, предпочтительно состоят из нейтрального гранулярного носителя, покрытого активным слоем, состоящим из смеси активного ингредиента, производного 5-нитроимидазола, и связывающего агента. Нейтральный гранулярный носитель предпочтительно состоит из частиц крахмала и смеси крахмала и сахарозы, имеющих средний диаметр между 400 и 800 микронами. Производное 5-нитроимидазола предпочтительно выбирают из метронидазола, секнидазола, тинидазола и их смесей. 3 3824 1 Связывающий агент является обычным агентом, который известен для приготовления микрогранул, и предпочтительно выбирается из поливинилпирролидона различных молекулярных весов (предпочтительно сортаК 30 и К 17 (производства фирмы ) сорт соответствует величине константы К, которая зависит от молекулярного веса и вязкости продукта. Константа К определена в различных официальных изданиях, действующих в настоящее время, касающихся поливинилпирролидона из гидроксипропилметилцеллюлозы различных молекулярных весов (предпочтительно сорта 615 сортов НРМС, которые зависят от уровня замещения продукта с метокси и гидроксипропокси группами и отражают вязкость. Различные сорта описаны в официальных изданиях, относящихся к этому продукту, в частности в нормативном издании по фармакопее США ) из гидроксипропилцеллюлозы различных молекулярных весов, из поли(мет)акриловых сложных эфиров(выпускаются фирмой Опод торговым наименованиеми их смесей. Разумеется, настоящее изобретение относится также к микрогранулам, содержащим ядро, состоящее просто из активного ингредиента и связывающего агента. Гастрорезистентные микрогранулы и микрогранулы с пролонгированным высвобождением лекарственного средства различаются внешним слоем, покрывающим активный слой. Для гастрорезистентных микрогранул это будет гастрорезистентный внешний слой, а для микрогранул с пролонгированным высвобождением лекарственного средства - внешний слой для пролонгированного высвобождения лекарственного средства. Гастрорезистентный внешний слой состоит из обычных наполнителей, используемых для приготовления гастрорезистентных микрогранул. Он содержит наполнители, гарантирующие резистентность покрытия при значениях рН менее 5,0, которые выбирают предпочтительно из поли(мет)акриловых сложных эфиров (выпускается фирмой Опод торговым наименованием 100-55,100,30-55), фталата гидроксипропилметилцеллюлозы (выпускается фирмой., ., под торговым наименованием 50 и 55) и их смесей. Внешний слой для пролонгированного высвобождения состоит из обычных наполнителей, которые применяются для приготовления микрогранул с пролонгированным высвобождением лекарственного средства,независимо от рН среды, в которой они действуют, и выбираются предпочтительно из поли(мет)акриловых сложных эфиров (выпускаются фирмой Опод торговым наименованием 100,30), этилцеллюлозы (выпускается фирмой, Филадельфия, под торговым наименованием ) и их смесей. В этом случае время высвобождения активного ингредиента будет определяться временем прохождения микрогранул по кишечнику. Внешний слой для пролонгированного высвобождения может включать в себя наполнитель, который зависит от рН среды, в которой проходят микрогранулы, в частности рН-зависимые поли(мет)акриловые сложные эфиры (выпускаются фирмой Опод торговым наименованием). В этом случае время высвобождения активного ингредиента будет определяться не временем прохождения микрогранул по кишечнику, а величиной рН среды, по которой они проходят. Таким образом, для того, чтобы гарантировать высвобождение активного ингредиента в нижнем отделе кишечника, нужно выбирать наполнитель, который растворим при рН больше 7, такой как. Разумеется, в зависимости от желаемого эффекта микрогранулы с пролонгированным высвобождением лекарственного средства могут также состоять из смеси микрогранул с рН-зависимым высвобождением лекарственного средства, так чтобы активный ингредиент высвобождался при различных значениях рН, или, альтернативно, из смеси микрогранул,зависимых и независимых от рН, модулирующей высвобождение в зависимости от времени прохождения по кишечнику и рН. Гастрорезистентный внешний слой и внешний слой для пролонгированного высвобождения могут также содержать обычные вспомогательные вещества, такие как тальк, облегчающий покрытие благодаря его смазывающим свойствам, или производные диоксида кремния или стеариновой кислоты и/или один или более пластификаторов, которые облегчают образование покрывающей пленки, особенно сложные эфиры (поли)карбоновых кислот, такие как сложные эфиры лимонной кислоты (особенно триэтилцитрат), дибутилсебакат и их смеси. Поскольку большое значение имеет размер микрогранул с точки зрения скорости их прохождения по кишечнику, средний диаметр микрогранул, которые применяются в лекарственной форме, согласно настоящему изобретению, составляет предпочтительно 0,4-1,5 мм, предпочтительно 0,8-1,1 мм. Микрогранулы, которые применяются в лекарственной форме, согласно настоящему изобретению, предпочтительно изготавливают по следующей схеме покрытие нейтрального ядра активным слоем,покрытие активного слоя гастрорезистентным слоем или слоем пролонгированного высвобождения, в зависимости от вида микрогранул,просеивание и сушка. 4 3824 1 Микрогранулы затем смешивают в желаемых соотношениях и упаковывают в формы, соответствующие способу их введения, например, в форму таблеток, быстрорастворимых таблеток, в желатиновые капсулы или, альтернативно, в саше. Настоящее изобретение, следовательно, относится к фармацевтической композиции, содержащей лекарственную форму, описанную выше. Оно относится также к гастрорезистентным микрогранулам и микрогранулам с пролонгированным высвобождением лекарственного средства, описанным выше, как к промежуточным продуктам при изготовлении лекарственной формы согласно настоящему изобретению. Разумеется, поскольку гастрорезистентные микрогранулы и микрогранулы с пролонгированным высвобождением лекарственного средства изготавливаются и упаковываются отдельно, настоящее изобретение относится также к комбинированному продукту, содержащему микрогранулы гастрорезистентных производных 5-нитроимидазола и микрогранулы с пролонгированным высвобождением 5-нитроимидазола, как описано выше, для использования в виде комбинации одновременно, раздельно или разделенными во времени, для лечения паразитарных и инфекционных заболеваний желудочно-кишечного тракта, в частности, амебиаза и инфекций, связанных с присутствием. Другие характеристики новой лекарственной формы, согласно настоящему изобретению, представлены в примерах, приведенных ниже. Пример 1. Смесь 2/8 микрогранул метронидазола. Была приготовлена следующая смесь А 63,8 21,3 5,7 9,2 100,0 Метронидазол Нейтральное ядро ПВП К 30 НР 50 Этилцеллюлоза 7 Тальк Процентные величины представляют вес по отношению к общему весу микрогранул. Ингредиенты Нейтральное ядро состоит из сахарозы (около 75 ) и кукурузного крахмала (около 25 ) ПВП К 30 поливинилпирролидон К 30 НР 50 фталат гидроксипропилметилцеллюлозы, растворение от рН 5,0 этилцеллюлоза 7 этилцеллюлоза, чей сорт 7 соответствует вязкости этого продукта. Микрогранулы изготавливали в соответствии с процедурой, описанной ниже. Пример 2. Смесь 3/7 микрогранул метронидазола. По аналогичной процедуре была приготовлена следующая смесь А 52,6 19,9 2,7 11,8 1,2 11,8 100,0 Метронидазол Нейтральное ядро ПВП К 3030-55 Триэтилцитрат Тальк Процентные величины представляют вес по отношению к общему весу микрогранул. Ингредиенты Нейтральное ядро состоит из сахарозы (около 75 ) и кукурузного крахмала (около 25 ) ПВП К 30 поливинилпирролидон К 3030-55 водная дисперсия сополимеров метакриловой кислоты типа С растворение от рН 5,5 Тальксополимер метакриловой кислоты типа В растворение от рН 7,0. Пример 3. Смесь 25/75 микрогранул метронидазола. 5 3824 1 По аналогичной процедуре была приготовлена следующая смесь А 51,8 19,6 3,4 12,0 1,2 12,0 100,0 Метронидазол Нейтральное ядроЕ 10030-5530 Триэтилцитрат Тальк Процентные величины представляют вес по отношению к общему весу микрогранул. Ингредиенты Нейтральное ядро состоит из сахарозы (около 75 ) и кукурузного крахмала (около 25 )Е 100 сополимер метакриловой кислоты, используемый как связывающее вещество 30-55 водная дисперсия сополимеров метакриловой кислоты типа С растворение от рН 5,530 водная дисперсия сополимеров метакриловой кислоты типа В растворение с пролонгированным высвобождением Тальк. Пример 4. Смесь, соответствующая серии 25. По аналогичной процедуре была приготовлена следующая смесь Состав серии ХМ 285 метронидазол нейтральное ядро ПВП К 30 этилцеллюлоза 750 триэтилцитрат тальк Пример 5. Композиция секнидазола. По аналогичной процедуре была приготовлена следующая смесь А 47,8 33,0 3,4 12,6 1,3 1,9 100,0 Секнидазол Нейтральное ядро ПВП К 1730-5530 Триэтилцитрат Тальк Характеристики растворения Эксперименты по растворению форм примеров 1 и 4 проводили в 0,1 н раствореи при рН 6,8. Результаты представлены в нижеследующей таблице. Процентные величины представляют вес растворенных микрогранул по отношению к общему весу микрогранул перед растворением. Пример 1 Тест на гастрорезистентность 0,1 нв течение 2 часов Тест на растворение при рН 6,8 1 час 4 часа 6 часов 3824 1 Клинические испытания Клинические испытания эффективности формы, огласно настоящему изобретению, проводили на 60 пациентах обоих полов в возрасте от 15 до 75 лет, страдающих амебиазом с наличием цист в толстом кишечнике. Изучение проводили с помощью строгого рандомизированного двойного слепого метода с двойным плацебо сравнивали форму примера 1 с метронидазолом, который продается под торговым наименованием. Вводимые дозы составляли 1,5 г/день (3 дневных дозы по две желатиновые капсулы, содержащие 250 мг метронидазола) в течение 10 дней. Результаты этого исследования показали частоту выздоровления 85 для формы, согласно настоящему изобретению, и 14 для . Технология изготовления микрогранул метронидазола (серия ХМ 415/2) Фаза 1 Приготовление связывающего раствора 20 спиртовой раствор ПВП раствор приготавливали в мешалке из нержавеющей стали,наливали 95 этиловый спирт в мешалку,начинали перемешивание и добавляли ПВП небольшими порциями,продолжали перемешивание до полного растворения. Фаза 2 Нанесение помещали гранулы нейтрального носителя во вращающуюся турбину,нанесение выполняли путем распыления активного ингредиента над нейтральными микрогранулами попеременно с распылением связывающего раствора,просеивали массу микрогранул (можно использовать сита с ячейками 0,50 0,71 0,99 1,12 1,25 мм),высушивали микрогранулы продуванием горячего воздуха внутри вращающейся турбины. Фаза 3 Разделение массы на две части разделяли массу на две части, А и В, соответственно на 75 и 25 массы микрогранул,помещали каждую из двух частей в разные турбины. Фаза 4 Приготовление грунтовочного раствора спиртовой раствор этилцеллюлозы 7,10 . раствор приготавливали в мешалке из нержавеющей стали,наливали в мешалку 95 этиловый спирт,начинали перемешивание и добавляли этилцеллюлозу малыми порциями,продолжали перемешивание до полного растворения. Фаза 5 Покрытие части А грунтовочным раствором наносили грунтовочный раствор на микрогранулы путем распыления,одновременно распыляли тальк,просеивали массу микрогранул (можно использовать сита с ячейками 0,50 0,71 0,99 1,12 1,25 мм),высушивали микрогранулы продуванием горячего воздуха внутри вращающейся турбины. Фаза 6 Приготовление покрывающего раствора ацето-спиртовой раствор (20/80) при 7,550 раствор приготавливали в мешалке из нержавеющей стали,наливали в мешалку 95 этиловый спирт, а затем ацетон,начинали перемешивание и добавляли 50 малыми порциями,продолжали перемешивание до полного растворения. Фаза 7 Покрытие частей А и В покрытие выполняли с промежутком времени между частями А и В наносили покрывающий раствор на микрогранулы путем распыления,просеивали массу микрогранул (можно использовать сита с ячейками 0,50 0,71 0,99 1,12 1,25 мм),высушивали микрогранулы путем продувания горячего воздуха внутри вращающейся турбины. Фаза 8 Смазывание и смешивание двух частей помещали две части А и В, а также смазывающий агент - тальк - во вращающуюся турбину,перемешивали массу,останавливали турбину. Новая лекарственная форма, согласно настоящему изобретению, представляется также пригодной для профилактики инфекции анаэробными микроорганизмами во время хирургических вмешательств с высоким риском инфекции такого рода, например, во время операций на желудочно-кишечном тракте. Государственный патентный комитет Республики Беларусь. 220072, г. Минск, проспект Ф. Скорины, 66. 7