Стабильная фармацевтическая форма противоопухолевого лекарственного средства и способ ее получения

СТАБИЛЬНАЯ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ ФОРМА ПРОТИВООПУХОЛЕВОГО ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА И СПОСОБ ЕЕ ПОЛУЧЕНИЯ(71) Заявители ВАРШАВСКИ ЗАКЛАДЫ ФАРМАЦЕВТЫЧНЕ ПОЛФА СПОЛКА АКЦИЖНА ИНСТИТУТ ХИМИИ ОРГАНИЧНЕЙ ПАН АКАДЕМИЯ МЕДЫЧНА(72) Авторы ЯНИСКИ Станислав ШНИТОВСКА Малгожата КАРАС Владислав МИРОЧЕК Здислав ТУРАЛА Анджей ЧАРНЕЦКА Ивона(73) Патентообладатели ВАРШАВСКИ ЗАКЛАДЫ ФАРМАЦЕВТЫЧНЕ ПОЛФА СПОЛКА АКЦИЖНА ИНСТИТУТ ХИМИИ ОРГАНИЧНЕЙ ПАН АКАДЕМИЯ МЕДЫЧНА(57) 1. Стабильная фармацевтическая форма противоопухолевого средства, содержащего паклитаксел, характеризующаяся тем, что содержит паклитаксел в твердой аморфной форме с высокой удельной поверхностью, возможно с некоторым количеством мелкокристаллической примеси. 9490 1 2007.08.30 2. Способ получения стабильной фармацевтической формы противоопухолевого средства по п. 1, заключающийся в том, что кристаллический паклитаксел растворяют в нейтральном органическом растворителе, выбранном из группы, включающей ацетонитрил, диоксан, этанол и смесь этих растворителей, с возможным добавлением воды, при условии, что содержание индивидуальных растворителей в смеси составляет 5-95 , а содержание воды - 0-60 , полученный раствор, при необходимости, фильтруют, замораживают и удаляют растворители сублимацией при пониженном давлении и температуре в пределах от -60 до 50 С, при этом до замораживания или после сублимации средство, при необходимости, дозируют в условиях, гарантирующих его стерильность. 3. Способ по п. 1, отличающийся тем, что содержание индивидуальных растворителей в смеси составляет 5-95 , а содержание воды составляет 1-60 . Настоящее изобретение относится к лекарственным средствам, а именно к стабильной фармацевтической форме противоопухолевого средства, содержащего исключительно или в дополнение к другим активным ингредиентам нерастворимое в воде химическое соединение, называемое паклитаксел, а также к способу получения указанной стабильной фармацевтической формы противоопухолевого лекарственного средства. Паклитаксел (фиг. 1) - известное химическое соединение, выделенное из коры побегов тиса коротколистного,, или полученное химическим синтезом. Это соединение используется в медицине при лечении злокачественных опухолей, не поддающихся другим методам терапии. Механизм действия, токсикология, клиническая эффективность и т.д. паклитаксела рассматриваются в ряде статей, например., . .., 82, 1990. - . 1247-1259. При терапии опухоли паклитаксел вводится внутривенно, следовательно, необходимо готовить растворы соответствующей концентрации в биосовместимых системах растворителей. Очень слабая растворимость паклитаксела в воде делает невозможным его прямое введение в классических, обычно используемых инфузионных растворах. Таким образом,единственно до сих пор применяемые промышленно производимые формы фармацевтических препаратов, содержащих паклитаксел, являются основными (щелочными) растворами этого вещества в смеси полярного растворителя и поверхностно-активного вещества, которые не могут вводиться пациенту непосредственно, а только после предварительного разведения жидкостью для вливания. Лучшей из известных систем двойного растворителя, используемой для получения основных растворов паклитаксела, является смесь полиэтоксилированного касторового масла, известного под торговой маркой, и этилового спирта. Характерной особенностью этих растворов является то, что после разбавления с инфузионным раствором они могут выпадать в осадок. Кроме того, химическая устойчивость паклитаксела в таких растворах является низкой. Уже после 2 месяцев хранения при температуре 25 С наблюдалось уменьшение на 10 действительного содержания вещества, и после 22 месяцев содержание паклитаксела было только 67 от его первоначального количества. Степень распада при повышенных температурах была значительно выше. Нестабильность паклитаксела в таких растворах связана с химическими свойствами маслаи присутствием даже небольшого количества воды в этиловом спирте. Очевидно, что такой препарат имеет очень ограниченное применение и его назначение пациенту содержит реальный риск, приводящий к назначению слишком низкой дозы средства из-за его распада. В патенте 176826 был предложен способ, частично устраняющий вышеупомянутые недостатки. Он заключался в сложной промышленной очисткес тем, чтобы устранить те химические свойства паклитаксела, которые компромиссны его стабильности, или в добавлении кислоты с тем, чтобы уменьшить концентрацию в растворе карбок 2 9490 1 2007.08.30 силат-анионов, влияющих на стабильность вещества, или в использовании безводного этилового спирта. Растворы, полученные таким путем, были значительно более стабильны, и они могли храниться более длительный период времени при комнатной температуре без выраженной потери активности. Тем не менее, после того как указанные растворы разбавлялись инфузионными растворами, появлялся риск выпадения осадков, и поэтому необходимо было использовать устройство для вливания, снабженное соответствующим фильтром. Тем не менее вышеуказанная процедура не устраняет серьезный недостаток таким образом изготовленных фармацевтических препаратов, связанный с применением, чье присутствие в лекарственных препаратах, введенных внутривенно, может в некоторых случаях приводить к риску анафилактического шока (.,.. ., 1990, 82, 1247-59). Кроме того, присутствие этилового спирта в лекарственном средстве, когда применены режимы дозирования, требующие назначения больших количеств препарата, может привести к симптомам интоксикации. В описании патента 169372 был представлен способ для получения растворов паклитаксела с высокой концентрацией активного вещества, который уменьшает вредное действие. Способ также позволяет удалять почти полностью этиловый спирт из препарата и таким образом значительно уменьшать вредное действие этого второго компонента лекарственного средства. Частично проблема решалась методами, описанными в работе. .. ., 1997. - . 86. -12. - . 1458-1463, в патентах 98110638 , 20002130462 1, 19992107500 1, 19982125998 1, 19992154642 2, 2000, не устраняя, однако, полностью отмеченные недостатки. Неожиданно оказалось, что применение новой фармацевтической формы, полученной способом согласно изобретению, решало все вышеупомянутые проблемы с устойчивостью паклитакселсодержащего лекарственного средства и позволяло устранять некоторые вредные компоненты, существующие до сих пор. Согласно настоящему изобретению, стабильная фармацевтическая форма противоопухолевого средства, содержащего паклитаксел, характеризуется тем, что содержит паклитаксел в твердой аморфной форме с высокой удельной поверхностью, возможно с некоторым количеством мелкокристаллической примеси. Согласно изобретению, способ получения стабильной фармацевтической формы противоопухолевого средства заключается в том, что кристаллический паклитаксел растворяют в нейтральном органическом растворителе, выбранном из группы, включающей ацетонитрил, диоксан, этанол и смесь этих растворителей, с возможным добавлением воды, при условии, что содержание индивидуальных растворителей в смеси составляет 595 , а содержание воды составляет 0-60 , полученный раствор фильтруют при необходимости, замораживают и растворители удаляют сублимацией при пониженном давлении и температуре в пределах от -60 до 50 С, при этом до замораживания или после сублимации средство, при необходимости, дозируют в условиях, гарантирующих его стерильность. В предпочтительном способе, согласно изобретению, содержание индивидуальных растворителей в смеси составляет 5-95 , а содержание воды составляет 1-60 . Фармацевтическая форма противоопухолевого средства, согласно изобретению, является очень стабильной химически и в то же самое время легкорастворимой в различных биосовместимых системах растворителей, что делает возможным ее применение для пациента. Паклитаксел, выделенный изили полученный химическим синтезом,является кристаллическим веществом, как представлено на фиг. 2, чья теплота растворения в этиловом спирте - 66,6 Дж/г. 3 9490 1 2007.08.30 Неожиданно оказалось, что вещество, полученное способом согласно изобретению,было формой, где аморфная структура, как представлено на фиг. 3, преобладала и чья теплота растворения в этаноле, равная 32,4 Дж/г, была вдвое ниже по сравнению с кристаллической формой. Поскольку лекарственное средство растворяется немедленно перед его применением,не имеется осложнений, связанных с устойчивостью таким образом подготовленных растворов, тогда как такие осложнения наблюдаются в случае готового состава в форме основных растворов, применяемых до настоящего времени. Кроме того, эта стабильная форма паклитаксела не ограничивает выбор терапевтически подходящих растворителей. Лекарственное средство, подготовленное вышеуказанным способом, является стабильным, и оно может растворяться немедленно перед его применением в различных системах растворителей, содержащих такие компоненты как полиоксиэтиленгликоли,полисорбаты, полиоксиэтилированные жирные кислоты, этанол, фосфолипидные фракции, лецитины, эмульсии масло-в-воде, пропиленгликоль, бензиловый спирт, диметилацетамид, метилацетамид, эфиры сахаридов и эфиры жирных кислот, этиленоксид сополимер, пропиленоксид сополимер, гликохолат натрия и другие. Полученные растворы могут применяться непосредственно или после их разбавления соответствующими инфузионными растворами. Осуществление изобретения представляется следующими примерами. Пример 1. 1500 мг паклитаксела растворяют в 100 мл 1,4-диоксана. Полученный раствор стерилизуют в асептических условиях фильтрованием через 0,2 мм тефлоновый фильтр. Затем раствор разливают в дозах по 2 мл в стерильные стеклянные флаконы емкостью 20 мл. Флаконы снабжают стерильными резиновыми пробками для сушки сублимацией. Флаконы помещают в сублимационную сушилку, снабженную устройством для закрытия флаконов после окончания процесса сублимационной сушки. Растворы замораживают при температуре -40 С. Процесс сушки проводят при давлении 0,1 мбар с постепенным увеличением температуры до 30 С. После завершения процесса сушки флаконы закрывают и вакуум уменьшают. После извлечения флаконов из сублимационной сушки их закрывают крышками и снабжают соответствующими этикетками. Каждый флакон содержит 30 мг паклитаксела. Лекарственное средство, полученное таким образом, содержит не более чем 380 промиль диоксана и стабильно, по крайней мере, 3 года. Пример 2. 1500 мг паклитаксела растворяют в 80 мл 1,4-диоксана. Добавляют 20 мл воды. Полученный раствор стерилизуют в асептических условиях фильтрацией через 0,2 мм тефлоновый фильтр. Затем раствор разливают в дозах 2 мл в стерильные стеклянные флаконы емкостью 20 мл. Флаконы снабжают стерильными резиновыми пробками для сублимационной сушки. Флаконы помещают в сублимационную сушку, снабженную устройством для закрытия флаконов после окончания процесса сублимационной сушки. Растворы замораживают при температуре -40 С. Процесс сушки проводят при давлении 0,1 мбар с постепенным увеличением температуры вплоть до 30 С. После завершения процесса сушки флаконы закрывают и вакуум уменьшают. После извлечения флаконов из сублимационной сушки их закрывают крышками и снабжают соответствующими этикетками. Каждый флакон содержит 30 мг паклитаксела. Лекарственное средство, полученное таким образом, содержало не более чем 380 промиль диоксана и было стабильно, по крайней мере, 3 года. Пример 3. 1500 мг паклитаксела растворяют в 50 мл 1,4-диоксана. Добавляют 50 мл воды. Полученный раствор стерилизуют в асептических условиях фильтрацией через 0,2 мм тефлоновый фильтр. Затем раствор разливают в дозах по 2 мл в стерильные стеклянные 4 9490 1 2007.08.30 флаконы емкостью 20 мл. Флаконы снабжают стерильными резиновыми пробками для сублимационной сушки. Флаконы помещают в сублимационную сушку, снабженную устройством для закрытия флаконов после окончания процесса сублимационной сушки. Растворы замораживают при температуре -40 С. Сублимационный процесс удаления растворителя проводят при давлении 0,1 мбар с постепенным увеличением температуры до 30 С. После завершения процесса сушки флаконы закрывают и вакуум уменьшают. После извлечения флаконов из сублимационной сушки их закрывают крышками и снабжают соответствующими этикетками. Каждый флакон содержит 30 мг паклитаксела. Лекарственное средство, полученное таким образом, содержит не более чем 380 промиль диоксана и стабильно, по крайней мере, 3 года. Пример 4. 30 мл этанола добавляют к 40 мл 1,4-диоксана. 1500 мг паклитаксела растворяют в этом растворителе. Добавляют 30 мл воды. Полученный раствор стерилизуют в асептических условиях фильтрацией через 0,2 мм тефлоновый фильтр. Затем раствор разливают в дозах по 2 мл в стерильные стеклянные флаконы емкостью 20 мл. Флаконы снабжают стерильными резиновыми пробками для сублимационной сушки. Флаконы помещают в сублимационную сушку, снабженную устройством для закрытия флаконов после окончания процесса сублимационной сушки. Раствор замораживают при температуре -50 С. Процесс сушки проводят при давлении 0,1 мбар с постепенным увеличением температуры до 40 С. После завершения процесса сушки флаконы закрывают и вакуум уменьшают. После извлечения флаконов из сублимационной сушки их закрывают крышками и снабжают соответствующими этикетками. Каждый флакон содержит 30 мг паклитаксела. Лекарственное средство, полученное таким образом, содержит не более чем 380 промиль диоксана, 0,5 этанола и стабильно, по крайней мере, 3 года. Пример 5. Так же как в примере 1, 1500 мг паклитаксела растворяют, соответственно, в 100 мл различных растворителей, состав которых представлен в нижеуказанной таблице. Ацетонитрил 1,4-диоксан Этанол Вода а 5 900 5 10805 5 Препараты, полученные в результате сублимационной сушки растворителей по вариантам от а) до ), имеют аморфную форму и стабильны в течение 3 лет. Пример 6. 5 мл стерильного растворителя, состоящего из 1980 мг безводного этанола и 2635 мг полиоксиэтилированного касторового масла, добавляют к сублимационно-осушенному веществу, полученному согласно примерам 1-5. Паклитаксел немедленно полностью растворялся. Полученный раствор является стабильным в течение, по крайней мере, 2 лет при температуре от 4 С и в течение, по крайней мере, 3 месяцев при комнатной температуре. Этот раствор, являющийся концентратом, добавлен к соответствующему инфузионному раствору, как представлено в примере 8. Пример 7. 5 мл стерильного растворителя, состоящего из 300 мг полисорбата 80, 3400 мг фармакопейного полиоксиэтиленгликоля 300 и 1300 мг безводного этанола, добавляют к сублимационно осушенному веществу, полученному согласно примерам 1-5. Паклитаксел немедленно полностью растворялся. Полученный раствор оставался стабильным при комнатной температуре, по крайней мере, 8 ч. Этот раствор, являющийся концентратом, добавляли к соответствующему инфузионному раствору, как представлено в примере 8. 5 9490 1 2007.08.30 Пример 8. Концентрат, полученный в примерах 6 и 7, разбавляют при внутривенном введении для пациента с тем, чтобы получить окончательную концентрацию паклитаксела 0,31,2 мг/мл. Затем используют для разбавления 0,9 раствор хлорида натрия, 5 раствор глюкозы и другие инфузионные растворы, как, например, раствор Рингера, смесь 5 раствора глюкозы с 0,9 раствором хлорида натрия, смесь 5 раствора глюкозы с раствором Рингера, 5 раствора сорбита, 6 раствора декстрана, 10 или 20 , или 30 водомасляную эмульсию для парентерального введения. Такие растворы являются стабильными при комнатной температуре в течение, по крайней мере, 6 ч, что делает возможным их безопасное применение для пациента. Пример 9. 150 мг сублимационно осушенного вещества, полученного согласно примерам 1-5,добавляют к 500 мл 30 эмульсии соевого масла для внутривенного введения. Полученную жидкость тщательно перемешивают до полного растворения паклитаксела. Полученная эмульсия являлась стабильной при комнатной температуре в течение, по крайней мере, 8 ч, и она может вводиться пациенту внутривенно. Национальный центр интеллектуальной собственности. 220034, г. Минск, ул. Козлова, 20. 6