Водные готовые лекарственные формы для получения беспропеллентных аэрозолей

(12) НАЦИОНАЛЬНЫЙ ЦЕНТР ИНТЕЛЛЕКТУАЛЬНОЙ СОБСТВЕННОСТИ ВОДНЫЕ ГОТОВЫЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ФОРМЫ ДЛЯ ПОЛУЧЕНИЯ БЕСПРОПЕЛЛЕНТНЫХ АЭРОЗОЛЕЙ(71) Заявитель Берингер Ингельхайм Фарма ГмбХ унд Ко. КГ(72) Авторы ФРОЙНД Бернхард ЦИРЕНБЕРГ Бернд(73) Патентообладатель Берингер Ингельхайм Фарма ГмбХ унд Ко. КГ(57) 1. Водный лекарственный препарат в виде раствора, содержащего фармакологически активное вещество для получения беспропеллентных аэрозолей для ингаляции, отличающийся тем, что содержит комплексообразователь в концентрации 10-100 мг/100 мл раствора. 2. Лекарственный препарат по п. 1, отличающийся тем, что содержит активное вещество, подходящее для лечения заболеваний дыхательных путей. 3. Лекарственный препарат по п. 2, отличающийся тем, что активное вещество выбирают из группы, включающей бета-миметики, антихолинергические средства, противоаллергические средства и антигистаминные средства. 4. Лекарственный препарат по пп. 1-3, отличающийся тем, что содержит активное вещество, выбранное из группы, включающей фенотерол, ипратропия бромид, беротек,атровент, беродуал, сальбутамол, комбивеп, Ва 679 Вг, ВЕА 2108 Вг и оксивент. 5. Лекарственный препарат по пп. 1-4, отличающийся тем, что в качестве комплексообразователя содержит нитрилотриуксусную кислоту, лимонную кислоту, аскорбиновую кислоту или их соли. 6. Лекарственный препарат по пп. 1-4, отличающийся тем, что в качестве комплексообразователя содержит этилендиаминтетрауксусную кислоту или ее соли. 7. Лекарственный препарат по пп. 1-6, отличающийся тем, что концентрация комплексообразователя составляет 25-75 мг/100 мл раствора. 8. Лекарственный препарат по любому из пп. 1-7, отличающийся тем, что содержит до 70 об.этилового спирта. 9. Лекарственный препарат по любому из пп. 1-8, отличающийся тем, что содержит активное вещество в концентрации 0,001-2,0 г/100 мл раствора. 10. Лекарственный препарат по любому из пп. 1-9, отличающийся тем, что дополнительно содержит фармакологически приемлемые вспомогательные и вкусовые вещества. 11. Лекарственный препарат по п. 10, отличающийся тем, что в качестве фармакологически приемлемого вещества содержит консервант. 12. Лекарственный препарат по п. 11, отличающийся тем, что в качестве консерванта содержит хлорид бензалкония. 6114 1 Представленное изобретение относится к готовым лекарственным формам в виде водных растворов для получения беспропеллентных аэрозолей для ингаляции. Применение дозированных аэрозолей в последние 20 лет прочно вошло в качестве составной части лечения обструктивных легочных заболеваний, в частности астмы. Обычно в качестве пропеллентов использовали фторхлоруглеводороды. После того, как было установлено разрушающее воздействие этих пропеллентов на озоновый слой, были предприняты дополнительные усилия по разработке альтернативных решений. В качестве альтернативы предлагается разработка аэрозольных распылителей, когда водные растворы фармакологически активных веществ так распыляются под действием высокого давления,что образуются вдыхаемые при ингаляции частички в виде тумана аэрозоля. Преимуществом этих распылителей является то, что можно полностью отказаться от использования пропеллентов. Подобные распылители описаны, например, в международной заявке на патент 91/14468 по договору о патентной кооперации, на которую здесь соответственно ссылаются. В случае описанных там распылителей содержащие активные вещества растворы распыляются в определенных объемах через маленькие сопла при использовании высокого давления так, что образуются вдыхаемые аэрозоли со средним размером частиц между 3 и 10 микрометрами. Дальнейшее развитие варианта осуществления изобретения в случае вышеназванного распылителя описывается в заявке по договору о патентной кооперации РСТ/ЕР 96/04351. Представленный на фиг. 6 распылитель имеет товарный знак Респимат. Обычно предназначенные для ингаляции лекарственные вещества растворяют в водном или спиртовом растворе, причем в зависимости от растворимости активных веществ годятся также смеси из воды и этилового спирта. Другими компонентами растворителя, кроме воды и/или этанола являются при необходимости другие сорастворители, готовая лекарственная форма может также содержать вкусовые вещества и другие фармакологические вспомогательные вещества. Примерами сорастворителей являются такие соединения, которые содержат гидроксильные группы или другие полярные группы, например спирты, в частности изопропиловый спирт, гликоли, в частности пропиленгликоль, полиэтиленгликоль, полипропиленгликоль, простые эфиры гликолей, глицерин, полиоксиэтиленспирты и сложные эфиры полиоксиэтиленспиртов и жирных кислот, кроме того, годятся сорастворители, которые повышают растворимость вспомогательных веществ и при необходимости активных веществ. Доля растворенного лекарственного вещества в готовой лекарственной форме составляет от 0,001 до 30 , предпочтительно от 0,05 до 3 , особенно предпочтительно от 0,01 до 2(масса/объем). Максимальная концентрация лекарственного вещества зависит от растворимости в растворителе и от требуемой дозировки для достижения желаемого терапевтического эффекта. В качестве лекарственных веществ в новых готовых формах могут использоваться все вещества, которые годятся для ингаляционного применения и растворимы в заданном растворителе. Особый интерес представляют лекарственные вещества для лечения заболеваний дыхательных путей. Речь идет соответственно, в особенности, о бета-миметиках,антихолинергических средствах, противоаллергических средствах, антигистаминных средствах и о стероидах, а также комбинациях активных веществ с ними. В ряде исследований было найдено, что в ранее описанных распылителях при применении водных растворов лекарственных средств использовали обычно в качестве растворителя бидистиллированную или умягченную (с помощью ионообменника) воду. Могут наблюдаться аномалии при распылении. Эти аномалии при распылении представляются как изменение картины распыления аэрозоля с тем последствием, что в экстремальном случае по причине измененного среднего распределения капель по размеру (изменение проходящей в легкие доли аэрозоля) больным больше не гарантируется точное дозирова 2 6114 1 ние отдельной применяющейся дозы. Эти аномалии при распылении возникают особенно тогда, когда распылитель работает с интервалами, например с перерывами от примерно 3 и более дней между отдельными использованиями. Возможно, что эти аномалии при распылении, которые в экстремальном случае могут привести к выходу распылителя из строя, объясняются микроскопическими отложениями в районе выхода из сопла. Неожиданно было обнаружено, что эти аномалии при распылении больше не происходят, когда к распыляющимся водным готовым лекарственным формам прибавляют определенное эффективное количество комплексообразователя, в частности этилендиаминтетрауксусной кислоты (ЭДТУ) или ее солей. Водные готовые лекарственные формы согласно изобретению содержат в качестве растворителя воду, при необходимости можно для повышения растворимости добавить до 70 объем/объем (об./об.) этанола, предпочтительно от 30 до 60(об./об.). Можно добавлять другие фармакологические вспомогательные вещества, как, например, консерванты (в частности хлорид бензалкония). Предпочтительное количество консерванта, в частности хлорида бензалкония, составляет от 8 до 12 мг/ 100 мл раствора. Подходящими комплексообразователями являются такие, которые фармакологически переносимы, в особенности такие, которые уже разрешены в качестве лекарственных средств. Особенно подходящими являются ЭДТУ, нитрилотриуксусная кислота, лимонная кислота и аскорбиновая кислота, а также их соли. Особенно предпочтительна динатриевая соль этилендиаминтетрауксусной кислоты. Количество комплексообразователя выбирают так, чтобы добавить эффективное количество комплексообразователя для того, чтобы не наблюдалось никаких аномалий при распылении. Для такого комплексообразователя, как натриевая соль этилендиаминтетрауксусной кислоты, эффективное количество составляет от 10 до 1000 мг/100 мл раствора, в частности, от 10 до 100 мг/100 мл раствора. Предпочтительные количества комплексообразователя составляют от 25 до 75 мг/100 мл раствора, в частности от 25 до 50 мг/100 мл раствора. Указанные далее соединения могут в принципе применяться в качестве активного вещества или комбинации активных веществ в водных готовых лекарственных формах согласно изобретению. В отдельных случаях может быть необходимым для улучшения растворимости использование или более высокого содержания спирта, или даже агента растворения. Тиотропия бромид, 3-(гидроксиди-2-тиенилацетил)окси-8,8-диметил-8-азониабицикло 3.2.1 окт-6-ен бромид В качестве бета-миметиков бамбутерол битолтерол карбутерол формотерол кленбутерол фенотерол гексопреналин прокатерол ибутерол пирбутерол сальметерол тулобутерол репротерол сальбутамол сульфонтерол тербуталин 1-(2-фтор-4-гидроксифенил)-2-4-(1-бензимидазолил)-2-метил-2-бутиламино-этанол,эритро-5-гидрокси-8-(1-гидрокси-2-изопропиламинобутил)-2 Н-1,4-бензоксазин-3(4 Н)-он,1-(4-амино-3-хлор-5-трифторметилфенил)-2-(трет-бутиламино)этанол,1-(4-этоксикарбониламино-3-циан-5-фторфенил)-2-(трет-бутиламино)этанол. В качестве антихолинергических средств ипратропия бромид окситропия бромид троспия хлорид метобромид сложного эфира фторэтилнортропина и бензиловой кислоты. 3 6114 1 В качестве стероидов будесонид беклометазон (или 17,21-дипропионат) дексаметазон-21-изоникотинат флунизолид. В качестве противоаллергических средств динатрийкромогликат недокромил эпинастин. Примеры стероидов, которые могут применяться в готовой лекарственной форме по изобретению в качестве активного вещества сератродаст микофенолят мофетил пранлукаст зилейтон бутиксокорт будесонид дефлазакорт флутиказон промедрол мометазона фуроат типредан беклометазон, Дуглас икометазон энбутат циклометазон клопреднол флуокортин бутил галометазон дефлазакорт алклометазон циклометазон алисактид предникарбат гидрокортизона бутиратпропионат тиксокортола пивалат алклометазона дипропионат лотризон канестен-НС депродон флутиказона пропионат метилпреднизолона ацепонат галопредона ацетат мометазон мометазона фуроат гидрокортизона ацепонат мометазон улобетазола пропионат аминоглутетимид триамцинолон гидрокортизон мепреднизон флуорометолон дексаметазон бетаметазон медризон флуклоролона ацетонид флуоцинолона ацетонид параметазона ацетат депродона пропионат аристокорта диацетат флуоцинонид мазипредон дифлупреднат бетаметазона валерат дексаметазонизоникотинат беклометазона дипропионат флуокортолонкапронат формокортал триамцинолона гексаацетонид клопреднол формеболон клобетазон эндрисон флунизолид гальцинонид флуазакорт клобетазол гидрокортизон-17-бутират дифлоразон флуокортин амцинонид бетаметазона дипропионат кортивазол бетаметазонадамантоат флуодексан трилостан будесонид клобетазон деметекс тримацинолон бенетонид 9-хлор-6-фтор-11,17-дигидрокси-16-метил-3-оксо-1,4-андростадиен-17-метоксикарбонил-17-пропионат. 4 6114 1 Другими особенно подходящими активными веществами для получения водных готовых лекарственных форм для ингаляционного применения являются-симпатикомиметические средства,например фенотерол, сальбутамол, формотерол, тербуталин антихолинергические средства, например ипратропия бромид, окситропия бромид,тиотропия бромид стероиды, например беклометазона дипропионат, будесонид, флунизолид пептиды, например инсулин анальгетические средства, например фентанил. Само собой разумеется, что если необходимо использовать такие фармакологически переносимые формы в виде солей, они растворяются в растворителях согласно изобретению. В дальнейшем достоинства готовой лекарственной формы согласно изобретению более подробно поясняются примерами. В качестве раствора лекарственного вещества применяли раствор ипратропия бромида(концентрация 333 мг/100 мл) с значением рН 3,4 и с консервантом, таким как хлорид бензалкония (концентрация 10 мг/100 мл). Исследуемые растворы либо вообще не содержали ЭДТУ, либо содержали ЭДТУ в виде динатриевой соли в концентрации 0,1 мг, 1 мг,50 мг и 75 мг/100 мл. Для испытания применяли в каждом случае неиспользованные устройства для распыления Респимат (технические характеристики объем применяемой готовой лекарственной формы около 15 мкл, давление около 300 бар, 2 струи под давлением высвобождаются из двух отверстий сопла размером 58 мкм). Способ выделения при испытании устанавливали так, что устройства для распыления приводили в действие 5 раз, затем на три дня оставляли в покое, затем опять 5 раз приводили в действие и в таком ритме и с такими интервалами действовали далее. В каждой серии измерений для исследования использовали 15 устройств для распыления, результаты, соответствующие аномалиям при распылении, представлены в таблице 1. Таблица 1 Концентрацияэкперимента ЭДТУ в мг/100 мл 1 2 3 4 5 6 7 8 Число устройств для Исследуемый промежуток распыления с аномавремени в днях лиями при распылении 2 20 5 9 5 6 6 6 0 200 0 200 0 200 0 200 Примеры готовых форм (для фенотерола и ипратропия бромида) Компоненты Фенотерол Хлорид бензалкония ЭДТУ в виде динатриевой соли Соляная кислота (1 н.) Ипратропия бромид Хлорид бензалкония ЭДТУ в виде динатриевой соли Соляная кислота (1 н.) Состав в мг/100 мл 833,3 мг 10,0 мг 50,0 мг сколько требуется до рН 3.2 333,3 мг 10,0 мг 50,0 мг сколько требуется до рН 3,4 5 6114 1 По аналогии с вышеуказанными примерами получали следующие растворы Активное Концентрация вещество мг/100 мл Беротек 104-1667 Атровент 83-1333 Беродуал ЭДТУ в виде динатриевой соли 50 мг 50 мг Для активных веществ в зависимости от дозы при одном нажатии и их растворимости допустимы концентрации в области значений от 10 мг до 20000 мг/100 мл. Приведенные дозировки рассчитываются на основе отдельной терапевтически эффективной дозировки примерно в 12 мкл в результате одного нажатия. При измененном объеме отдельной дозировки могут изменяться концентрации активного вещества готовой лекарственной формы. Для комплексообразователя (например динатриевой соли этилендиаминтетрауксусной кислоты) область значений концентраций находится между 10 и 1000 мг/100 мл (в зависимости также от значения рН раствора). Предпочтительная область составляет от 25 до 100 мг/100 мл. Количество хлорида бензалкония должно быть в области от 8 до 12 мг/100 мл. С помощью 0,1 н или 1 н соляной кислоты устанавливали рН растворов 3,2 или 3,4. Все данные о концентрациях относятся к 100 мл готового раствора активного вещества. Национальный центр интеллектуальной собственности. 220034, г. Минск, ул. Козлова, 20.