Способ лечения местнораспространенных низкодифференцированных и генерализованных сарком мягких тканей

(12) НАЦИОНАЛЬНЫЙ ЦЕНТР ИНТЕЛЛЕКТУАЛЬНОЙ СОБСТВЕННОСТИ СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ МЕСТНОРАСПРОСТРАНЕННЫХ НИЗКОДИФФЕРЕНЦИРОВАННЫХ И ГЕНЕРАЛИЗОВАННЫХ САРКОМ МЯГКИХ ТКАНЕЙ(72) Авторы Фрадкин Семен Захарович Залуцкий Иосиф Викторович Мавричев Анатолий Сергеевич Курилович Николай Николаевич Коврикова Леонора Яковлевна Ковриков Александр Дмитриевич Арестова Лариса Анатольевна Богдаев Юрий Михайлович(57) Способ лечения местнораспространенных низкодифференцированных и генерализованных сарком мягких тканей, включающий гипертермополихимиотерапию и хирургическую операцию, отличающийся тем, что местную гипертермию больших и/или глубоко располагающихся первичных, рецидивных или метастатических опухолевых образований проводят электромагнитным полем ультравысокочастотного диапазона при частоте 40,68 МГц и температуре в опухоли 43-46 С в течение 30-60 мин на фоне общей гипертермии,которую осуществляют электромагнитным полем высокочастотного диапазона при частоте 13,56 МГц и температуре тела 40-42 С в течение 180 мин в условиях искусственной гипергликемии при уровне 22-33 ммоль/л и искусственной вентиляции легких.(56)950834 , 1997.2063255 1, 1996.2057556 1, 1996.2082458 1, 1997. Изобретение относится к медицине, а именно к онкологии, и может быть использовано при многокомпонентном лечении больных саркомами мягких тканей. Известен способ комплексного лечения распространенных форм злокачественных опухолей. Он основан на отечественных 1 и зарубежных 2 исследованиях, посвященных принципиальным вопросам проблемы многокомпонентного лечения сарком мягких тканей. Недостатком известных способов является низкая эффективность лечения генерализованных форм опухолей при глубоко располагающихся и инфильтрирующих окружающие ткани опухолевых конгломератов. 6001 1 Наиболее близким по технической сущности к заявляемому является способ лечения генерализованных форм сарком мягких тканей 4, который принят нами за прототип. Согласно прототипу, предусмотрено проведение многокомпонентного лечения генерализованных форм сарком мягких тканей путем применения до- и послеоперационной полихимиотерапии, осуществляемой в условиях одновременной системной (общей) и локальной(местной) гипертермии, при температурно-экспозиционных режимах 41-42,5 С, длительностью 180 мин и 43-47 С, 30-60 мин соответственно, в комбинации с хирургическим вмешательством. Общая гипертермия создается посредством электромагнитного поля высокочастотного (13,56 Мгц) диапазона, местная - в опухолевых образованиях наружной локализации - проводится с помощью электромагнитных полей микроволнового диапазона (460 или 915 Мгц), причем при дистанционном расположении антенн-излучателей. Однако и прототип обладает существенным недостатком для создания локальной гипертермии в нем используются электромагнитные поля только микроволнового (сверхвысокочастотного) диапазона при частоте 460 или 915 Мгц. При таких частотах большие(опухоль более 10 см в одном из измерений), глубоко располагающиеся и инфильтрирующие окружающие ткани опухолевые конгломераты прогреваются недостаточно, что,безусловно, отрицательно сказывается на эффективности гипертермии и результатах многокомпонентного лечения в целом. Новые перспективы метода и преимущества варьирования дозой тепла в опухолевых конгломератах появляются при использовании для локальной составляющей гипертермического сеанса ультравысокой частоты (40,68 Мгц). Энергия расширенных электромагнитных полей УВЧ - диапазон проникает в ткани на большую глубину и незначительно поглощается более поверхностно расположенными тканями 3. Адекватное проведение гипертермического сеанса особенно важно при многокомпонентном лечении местнораспространенных сарком мягких тканей высокой степени злокачественности. Задача исследования - повышение эффективности лечения больных местнораспространенными саркомами мягких тканей высокой степени злокачественности за счет применения сочетанной одновременной электромагнитной гипертермии ультравысокочастотного и высокочастотного диапазонов в программе многокомпонентного лечения. Поставленную задачу достигают тем, что лечение больных низко- и недиффенцированными местнораспространенными и/или генерализированными саркомами мягких тканей осуществляют путем проведения в предоперационном периоде полихимиотерапии в условиях местной ультравысокочастотной (40,68 МГц) гипертермии больших и/или глубоко залегающих первичных, рецидивных пли метастатических опухолевых конгломератов на фоне общей высокочастотной (13,56 МГц) гипертермии тела в последующем предпринимается хирургическая операция и далее в послеоперационном периоде - повторные сеансы полихимиотерапии в условиях общей высокочастотной гипертермии. Способ осуществляют следующим образом. Больному с установленным диагнозом местнораспространенной низко- или недифференцированной первичной, рецидивной или метастатической саркомы мягких тканей определяют показания к многокомпонентному лечению, включающему, как правило, три этапа 1) сеанс (или сеансы) сочетанной (общейместной) гипертермии с искусственной гипергликемией и полихимиотерапией, 2) хирургическое вмешательство, 3) повторные сеансы общей гипертермии с искусственной гипергликемией и полихимиотерапией. Сеанс сочетанной гипертермии проводят под комбинированным эндо-трахеальным наркозом с искусственной вентиляцией легких смесью закиси азота и кислорода. Непосредственно перед процедурой производят катетеризацию подключичной вены для инфузии жидкостей и лекарственных средств. Для создания гипертермии используют установки Яхта-5 или Птичь, генерирующие электромагнитные поля как высоко- так и ультравысокочастотного диапазона. Общую гипертермию создают посредством электромагнитного поля высокочастотного диапазона при частоте 13,56 Мгц на фоне искусственной гипергликемии (уровень гликемии 22-33 ммоль/л) Гипертермический режим под 2 6001 1 держивают в течение 180 мин при ректальной температуре 40-42 , в том числе 41-42 С в течение 120 мин, температура головного мозга не должна превышать 39-39,5 С, что достигается с помощью искусственного воздушного охлаждения головы (аппарат Холод 2 М или ПГВ-02). В течение всего сеанса осуществляют постоянный контроль за температурными параметрами, состоянием сердечно-сосудистой системы, кислотно-основным и водно-электролитным балансом. На основании полученных данных производят расчеты и вводят необходимое количество глюкозы и водно-солевых растворов, стремясь к полноценному восполнению потерь жидкости и нормализации основных показателей гомеостаза. На протяжении последних 30-60 мин общего гипертермического режима большие и/или глубоко залегающие первичные и вторичные (рецидивные, метастатические) опухолевые конгломераты подвергают дополнительной локальной гипертермии, создавая в них температуру, на 3-4 С превышающую ректальную температуру. Эту локальную гипертермию на уровне 43-46 С создают посредством электромагнитного поля ультравысокочастотного диапазона при частоте 40,68 Мгц, используя контактные излучатели емкостного или индуктивного типа для получения регулируемой региональной или локальной гипертермии. Полихимиотерапию проводят путем введения доксорубицина 40-50 мг/м 2 в ходе гипертермической процедуры и цисплатина 60-80 мг/м 2 через 1-2 суток после нее. Возможно применение других химиотерапевтических препаратов, в частности циклофосфана 400600 мг/м 2. Второй этап лечебной программы - хирургическое вмешательство, которое выполняют через 1-2 недели после гипертермополихимиотерапии. Объем хирургического вмешательства - широкое иссечение опухолевого (опухолевых) образования в пределах анатомического мышечно-фасциального футляра, в том числе с пластическим замещением раневых дефектов на основе современных методов, реконструктивных хирургических вмешательств, или ампутация (экзартикуляция). В связи с выраженным девитализирующим действием гипертермополихимиотерапии по предлагаемой методике в определенных случаях обоснованы и могут быть предприняты условно радикальные или даже циторедуктивные хирургические вмешательства. Третий этап лечебной программы состоит в проведении повторных (с интервалом в 11,5 месяца) сеансов общей электромагнитной высокочастотной гипертермии с гипергликемией и полихимиотерапией. Число сеансов определяется с учетом распространенности опухолевого процесса и полученных результатов. Предлагаемый способ систематически используется в клинике НИИ онкологии и медрадиологии им Н.Н. Александрова. Способ иллюстрируется следующими примерами. Пример 1. Больной И.Р.К., 42 лет, история болезни 1963/99, амб. карта 27/99, поступил в клинику института 21.01.1999 г. Более года тому назад обнаружил опухоль в области левого бедра. Опухоль имела медленный рост, однако в течение последних трех месяцев она начала быстро увеличиваться (прогностически неблагоприятный скачкообразный темп роста). При клиническом и рентгенологическом (рентгенография, компьютерная томография,ангиография) обследовании в мягких тканях левого бедра выявлена плотная, ограниченноподвижная, безболезненная опухоль размерами 302520 см. Кожа над опухолью напряжена, с множеством расширенных вен. При гистологическом исследовании ( 16520-25) кусочков опухоли, взятых путем трепанобиопсии, выявлена злокачественная опухоль мягких тканей, вероятнее всего липосаркома. При рентгенологическом обследовании органов грудной клетки от 05.01.1999 г. в средней доле правого легкого выявлены две круглые тени диаметром от 0,5 до 1,0 см кроме того, в верхней доле правого легкого обнаружена тень диаметром 0,5 см. Установлен диагноз Липосаркома мягких тканей левого бедра с 3 6001 1 множественными метастазами в правом легком - 201 (стадия 4 Б). Общее состояние больного компенсированное, статус по шкале 90 . Несмотря на крайне далеко зашедший процесс, решено предпринять многокомпонентное лечение. На первом этапе лечения 03.02.1999 г. больному под комбинированным наркозом с искусственной вентиляцией легких проведен сеанс общей высокочастотной (13,56 МГц) гипертермии (ректальная температура 41-42 С в течение 180 мин) с искусственной гипергликемией на уровне 24,2 ммоль/л и введением химиотерапевтического препарата(циклофосфан 1200 мг). Через 2 суток (05.02.1999 г.) больному введен цисплатин в дозе 170 мг на фоне локальной гипертермии новообразования, осуществлявшейся посредством электромагнитной гипертермии микроволнового (сверхвысокочастотного) диапазона при частоте 460 МГц (аппарат Ялик). Температуру удалось поднять до 42 С и поддерживать ее на этом уровне в течение 60 мин лишь в отдельном участке опухоли, создать же гипертермию во всем объеме этой массивной (гигантской) опухоли с помощью электромагнитного поля указанной частоты оказалось невозможным. В связи с этим через месяц(10.03.1999 г.) больному проведен второй сеанс общей высокочастотной (13,56 МГц) гипертермии при ректальной температуре 40-41,8 С в течение 185 мин с искусственной гипергликемией на уровне 25,2 ммоль/л и введением химиотерапевтического препарата(доксорубицин 100 мг). На фоне общей гипертермии опухоль на бедре была подвергнута дополнительному воздействию электромагнитного поля ультравысокочастотного диапазона при частоте 40,68 Мгц посредством излучателя емкостного типа с созданием в ней режима гипертермии, равного 43,8 С на протяжении 60 мин. В раннем послепроцедурном периоде отмечены бурный распад опухоли, отдельные участки термического повреждения кожных покровов над опухолью, явления интоксикации в связи с нарастающей деструкцией массивной опухоли. Через 2 дня после процедуры (12.03.1993) выполнено хирургическое вмешательство широкое удаление опухоли мягких тканей левого бедра с резекцией четырехглавой мышцы бедра и пластикой дефекта перемещенной нежной мышцей бедра. При морфологическом исследовании удаленного препарата ( 30416-21) выявлена опухоль в псевдокапсуле размерами 302520 см, на разрезе серовато-желтого цвета с очагами некроза микроскопически-миксоидная (эмбриональная) липосаркома с инфильтративным характером роста, что является свидетельством высокой степени злокачественности новообразования у данного больного. В послеоперационном периоде проводилось дезинтоксикационное и антибактериальное лечение. Рана заживала вторичным натяжением 16.04.1999 произведено удаление левого надколенника и пластика раневого дефекта комбинированным методом. Больной был выписан из клиники в удовлетворительном состоянии. 24.06.1999 г. больному проведен сеанс общей высокочастотной (13,56 МГц) гипертермии (40-42 С, 180 мин) с гипергликемией (25 ммоль/л) и химиотерапией (доксорубицин 100 мг), а спустя 2 суток - инфузия цисплатина в дозе 170 мг. 24.08.1999 г. больному проведен повторный сеанс общей высокочастотной (13,56 МГц) гипертермии (40-42,2 С, 180 мин) с гипергликемией (23 ммоль/л) и введением 100 мг доксорубицина, а 26.08.1999 - инфузия 170 мг цисплатина. При контрольных обследованиях состояние больного хорошее, жалоб не предъявляет. Рецидива опухоли нет, функция левой (оперированной) конечности сохранена, отмечается лишь ограничение сгибания в коленном суставе (сгибание на 45). Неоднократные рентгенологические исследования органов грудной клетки показали, что достигнута четкая стабилизация процесса в правом легком, причем метастаз в верхней доле его вовсе перестал определяться. Таким образом, несмотря на имевший место у больного местнораспространенный (гигантская опухоль на бедре с инвазией в окружающие анатомические структуры) и генерализованный (метастазы в правом легком) процесс, в результате проведенной многокомпо 4 6001 1 нентной терапии удалось получить хороший лечебный эффект. Наблюдение показывает,что предложенная методика позволяет обеспечить адекватные режимы гипертермополихимиотерапии, а следовательно усилить девитализацию злокачественных клеток, в частности, в основном массиве опухоли, так что стало возможным удаление опухоли с сохранением конечности, а также стабилизация метастатического процесса в легком. Пример 2. Больная К.Е.В., 30 лет, история болезни 3903/99, амб. карта 1637/99, поступила в клинику института 29.04.1999 г. Больная заметила припухлость в области левого плеча вскоре после травмы, и в течение последних трех месяцев опухоль увеличилась более чем в четыре раза (прогностически неблагоприятный бурный рост). При клиническом и рентгенологическом (рентгенография, компьютерная томография) обследовании в средней-верхней третях левого плеча, больше во внутреннем и заднем отделах, выявлена плотная, безболезненная, ограниченно подвижная, спаянная с кожей опухоль размерами 788 см, кожа над опухолью гиперемирована. При такой локализации создается впечатление, что поражены все ткани левого плеча не только в зоне расположения опухоли, но и в ее окружности. Гистологическое исследование кусочков опухоли, взятых путем трепанобиопсии, выявило злокачественную опухоль мягких тканей (вероятнее всего, рабдомиосаркому), низкой степени дифференцировки (3). Установлен диагноз Рабдомиосаркома мягких тканей левого плеча 3200 - 3 Б стадия. Общее состояние удовлетворительное, статус по 90 . В связи с большим местным распространением опухоли и высокой степенью злокачественности ее решено предпринять многокомпонентное лечение по предложенной методике. В качестве первого этапа лечения 11.05.1999 г. больной под комбинированным эндотрахеальным наркозом с искусственной вентиляцией легких проведен сеанс общей высокочастотной (13,56 МГц) гипертермии (ректальная температура 40-42,1 С, в течение 180 мин) с искусственной гипергликемией на уровне 25 ммоль/л и введением 90 мг доксорубицина. На фоне общей гипертермии опухоль на плече была подвергнута дополнительному воздействию электромагнитного поля ультравысокочастотного диапазона при частоте 40,68 МГц температурно-экспозиционный режим в опухоли составил 43,5 С - 60 мин. Через сутки (12.05.1999) осуществлена внутривенная инфузия 160 мг цисплатина. В послеоперационном периоде в течение 9 суток опухоль более чем наполовину уменьшилась в размерах, размягчилась, стала более подвижной, в ней появились очаги размягчения. 21.05.1999 г. выполнено широкое иссечение опухоли левого плеча в пределах здоровых тканей с одномоментной пластикой раневого дефекта торакодорсальным кожномышечным лоскутом на фиксированной сосудистой ножке. Больная благополучно перенесла хирургическое вмешательство. При морфологическом исследовании ( 46214-18) удаленного препарата выявлена опухоль 65 см с инфильтрирующим характером роста, на разрезе - бордово-черного цвета, с некрозом в центре. При микроскопическом исследовании установлена альвеолярная рабдомиосаркома высокой степени злокачественности ( ). В опухоли выявлены резко выраженные дегенеративные изменения ( степень лечебного патоморфоза), что свидетельствует о достигнутой в результате предпринятого лечения существенной девитализации опухолевых клеток и, следовательно, о выраженном подавлении опухолевого роста. В послеоперационном периоде проводилась дезинтоксикационная, антибактериальная и дезаггрегантная терапия. Выписана из клиники в удовлетворительном состоянии. 22.06.1999 больной проведен сеанс общей высокочастотной (13,56 МГц) гипертермии 6001 1 26.08.1999 проведен очередной сеанс общей высокочастотной (13,56 МГц) гипертермии (40-42,2 С, в течение 180 мин) с гипергликемией (23 ммоль/л) и введением 1000 мг циклофосфана, а 30.08.1999 - внутривенная инфузия 160 мг цисплатина. При контрольном обследовании состояние больной хорошее, жалоб нет, гематологические и биохимические показатели без отклонений от нормы. Рецидива и метастазов опухоли нет, в области бывшей раны на плече - хорошо сформировавшийся рубец по окружности перемещенного кожно-мышечного лоскута. Функция левой (оперированной) верхней конечности полностью сохранена. Приведенное наблюдение убедительно свидетельствует о реальной возможности получить необходимые температурно-экспозиционные режимы гипертермополихимиотерапии в опухоли посредством предлагаемого способа. В результате удалось добиться избирательного необратимого повреждения опухолевых клеток саркомы мягких тканей высокой степени злокачественности, выполнить органосберегательную пластическую операцию, обеспечив при этом сохранение и нормальную функцию левой верхней конечности. Отличительные признаки. В отличие от прототипа, в предлагаемом способе дополнительная регулируемая гипертермия новообразований мягких тканей создается (в ходе сеанса высокочастотной системной гипертермии) посредством электромагнитного поля ультравысокочастотного диапазона при частоте 40,68 МГц, что позволяет получить в больших опухолевых конгломератах равномерный эффективный нагрев при температуре, на 2-4 С превышающей общую температуру тела при этом обеспечивается дополнительное необратимое повреждение опухолевых элементов, т повышается степень их девитализации. В связи с этим создается возможность выполнения органосохранных операций на конечностях даже при больших саркомах мягких тканей, с высокой степенью злокачественности. Преимущества способа состоят в следующем 1. Расширяются лечебные возможности гипертермополихимиотерапии применительно к злокачественным опухолям, в частности к саркомам мягких тканей. 2. Обеспечивается возможность контролируемого создания в больших по размерам и глубоко расположенных злокачественных опухолях мягких тканей таких эффективных температурно-экспозиционных режимов гипертермии, при которых избирательно развиваются резко выраженные поражения опухолевых элементов, в результате чего повышается степень их девитализации. 3. В связи с обеспечением высоких степеней лечебного патоморфоза создается возможность расширения показаний к выполнению органосохраняющих хирургических вмешательств при локализующихся на конечностях саркомах мягких тканей больших размеров и высокой степени злокачественности. 4. Создается возможность снижения на 1,0-0,5 С общей тепловой нагрузки на организм за счет эффективного дополнительного прогревания основных массивов опухолевых конгломератов. 5. Способ может использоваться как при местнораспространенных, так и при генерализованных формах сарком мягких тканей. Способ применим в онкологических клиниках, располагающих опытом комплексного лечения злокачественных опухолей с использованием химио- и радиомодифицирующих факторов, в частности, общей и локальной гипертермии. Национальный центр интеллектуальной собственности. 220034, г. Минск, ул. Козлова, 20.