Цемент для замещения костной ткани

(51) МПК НАЦИОНАЛЬНЫЙ ЦЕНТР ИНТЕЛЛЕКТУАЛЬНОЙ СОБСТВЕННОСТИ ЦЕМЕНТ ДЛЯ ЗАМЕЩЕНИЯ КОСТНОЙ ТКАНИ(71) Заявитель Государственное научное учреждение Институт общей и неорганической химии Национальной академии наук Беларуси(72) Авторы Мусская Ольга Николаевна Кулак Анатолий Иосифович Крутько Валентина Константиновна Уласевич Светлана Александровна Лесникович Лариса Александровна(73) Патентообладатель Государственное научное учреждение Институт общей и неорганической химии Национальной академии наук Беларуси(56) МУССКАЯ О.Н. и др. Весц Нацыянальнай акадэм навук Беларус. Ч. 1 Сер. хим. наук. Молодежь в науке 2009. Приложение к журналу - 2010. С. 56-59. САМУСКЕВИЧ В.В. и др. Неорганические материалы. - 2000. - Т. 36. -9. С. 1148-1152.2236216 1, 2004.2005101077 , 2005.101905039 , 2010.67927 , 2004.(57) Цемент для замещения костной ткани, содержащий гель гидроксиапатита и наполнитель, отличающийся тем, что в качестве наполнителя содержит предварительно обработанный 4-5 -ным раствором поливинилового спирта порошок гидроксиапатита при массовом соотношении раствора поливинилового спирта и порошка гидроксиапатита 203 с последующим прогревом при 85-110 С, причем соотношение компонентов цемента составляет, мас.ч. гель гидроксиапатита 1,2-1,8 наполнитель 1. Изобретение относится к созданию материалов медицинского назначения, в частности цемента на основе фосфатов кальция, а именно гидроксиапатита - основного минерального компонента кости. Указанный цемент может использоваться в стоматологии, ортопедии, челюстно-лицевой хирургии в качестве пластичного материала для заполнения костных дефектов, а также для нанесения биоактивных покрытий на металлические имплантаты. Биоматериалы на основе гидроксиапатита в сочетании с различными фосфатами кальция, например трикальцийфосфатом 3(4)2, октакальцийфосфатом 82(4)652 и др., характеризуются достаточно высокой биосовместимостью и широко применяются для замещения поврежденной костной ткани. Однако в некоторых случаях при заполнении костных дефектов возникают сложности, связанные с необходимостью придания определенной формы биоматериалам, что предъявляет повышенные требования к их пластичности и формуемости. Такими свойствами обладают кальцийфосфатные цементы, которые 17769 1 2013.12.30 обычно получают затворением порошков фосфатов кальция (4, 4(4)2,3(4)2 и др.) дистиллированной водой либо водными растворами солей (24,24 и др.) с введением различных добавок, повышающих прочность либо антисептические свойства. Известны цементы для заполнения костных челюстно-лицевых и стоматологических дефектов на основе реакционно-твердеющей смеси порошков гидроксиапатит/трикальцийфосфат 1-3 либо гидроксиапатит/трикальцийфосфат/дикальцийфосфат 4, и затворяющей жидкости - раствор фосфата магния с фосфатом калия 1, 4, либо кальция 2, либо натрия 3 в фосфорной кислоте. Недостатками указанных цементов являются наличие большого количества исходных компонентов, использование в составе затворяющей жидкости фосфорной кислоты, которая может присутствовать в конечном продукте, способствуя нарушению кислотно-щелочного баланса в организме. Известны цементы для замещения костной ткани, которые содержат гель гидроксиапатита, бикарбонатнатрия, фтористый натрий и трикальцийфосфат/дикальцийфосфат/оксид кальция 5 либо тетракальцийфосфат 6, либо гидроксиапатит/сульфат кальция 7. Недостатками данных цементов являются наличие большого количества исходных компонентов, длительность процесса гомогенизации твердых компонентов (24 ч), необходимость обеспечения инертной атмосферы на стадии их приготовления и необходимость облучения при достаточно высокой дозе (20000 Гр) на стадии их стерилизации. Твердые компоненты цемента быстро смешиваются с 6-10 мас.гелем гидроксиапатита, и цемент затвердевает медленно - 15 мин. Первый цемент может содержать непрореагировавшую окись кальция, которая обладает сильным раздражающим действием и может вызывать воспалительные процессы в костной ране, что не соответствует требованиям гемолитического теста. Во втором цементе наличие фосфатов кальция с разным соотношением / от 1,5 до 1,7 приводит к неравномерности степени его биорезорбции во времени. Третий цемент содержит сульфат кальция, обладающий высокой скоростью биорезорбции, что может способствовать снижению его прочности. Наиболее близким к данному изобретению (прототип) является цемент для замещения костной ткани, полученный путем смешивания водного геля гидроксиапатита варьируемой концентрации (4, 12 и 17 мас. ) с предварительно прогретым до температуры 601100 С порошком гидроксиапатита при массовом соотношении порошок/гель 1(1,1-2,5) 8. Время схватывания такого цемента может варьироваться от 1 мин до 5 ч в зависимости от температуры прогрева порошка гидроксиапатита. Статическая прочность образцов после затвердевания составляет от 0,1 до 2,7 МПа при увеличении концентрации геля гидроксиапатита и снижении температуры прогрева порошка гидроксиапатита. Недостатками цемента, полученного известным способом, является его невысокая статическая прочность после затвердевания. Задачей настоящего изобретения является разработка цемента для замещения костной ткани, обладающего повышенной статической прочностью при минимальном времени схватывания. Поставленная задача достигается следующим образом предлагаемый цемент для замещения костной ткани, содержащий гель гидроксиапатита и наполнитель в виде порошка гидроксиапатита, предварительно обработанного 4-5 -ным раствором поливинилового спирта при массовом соотношении раствора поливинилового спирта и порошка гидроксиапатита 203 с последующим прогревом при 85-110 С, при соотношении компонентов указанного цемента, мас. ч гель гидроксиапатита 1,2-1,8 наполнитель 1. Указанный цемент характеризуется прочностью 7,5-8,7 МПа при времени схватывания не более 1 мин. Таким образом, прочность цемента по изобретению в 2,8-3,2 раза выше по сравнению с прототипом. 2 17769 1 2013.12.30 Способ получения заявляемого цемента для замещения костной ткани заключается в предварительной обработке порошка гидроксиапатитата 4-5 -ным раствором поливинилового спирта с последующим прогреванием его при 85-110 С и смешивании полученного продукта с гелем гидроксиапатита при соотношении компонентов, мас. ч. гель гидроксиапатита 1,2-1,8 наполнитель 1. В предпочтительном варианте реализации заявленного способа используют водный гель гидроксиапатита концентрации 5-18 мас.и наполнитель, состоящий из порошка гидроксиапатита, обработанного раствором поливинилового спирта при массовом соотношении (раствор поливинилового спирта)(порошок гидроксиапатита) 203. Экспериментально было установлено, что температура предварительного прогрева наполнителя при 85-110 С обусловлена тем, что 85 С является температурой стеклования ПВС, а выше 110 С наблюдается деструкция полимера, о чем свидетельствует рост оптической плотности образцов (для цемента на основе индивидуального гидроксиапатита оптическая плотность не превышает 0,1). Также было установлено, что соотношение компонентов цемента определяется тем,что при уменьшении количества жидкой фазы ниже 1,2 образуется вязкая масса, теряющая свойство пластичности. При содержании жидкой фазы выше 1,8 возрастает время схватывания цемента до нескольких часов. Интервал концентраций геля гидроксиапатита (5-18 мас. ) определяется его вязкостью, необходимой для обеспечения равномерного распределения твердых компонентов в цементе на стадии смешивания с обработанным поливиниловым спиртом порошком гидроксиапатита. Цемент, полученный заявляемым способом, характеризуется пластичностью на стадии схватывания и высокой статической прочностью (7,5-8,7 МПа) после затвердевания. Несмотря на то что прогрев в интервале 130-150 С также обеспечивает достаточно высокую статическую прочность цемента (около 8,7 МПа), в этом диапазоне температур начинается деструкция поливинилового спирта и конечный продукт оказывается загрязненным продуктами деструкции поливинилового спирта. При температурах прогрева обработанного порошка гидроксиапатита, превышающих 130 С, наблюдается увеличение оптической плотности образцов, свидетельствующее о деструкции полимера. Прогрев обработанного поливиниловым спиртом порошка гидроксиапатита при температурах выше 180 С приводит к получению цемента с невысокой статической прочностью 0,2 МПа, так как происходит значительная деструкция поливинилового спирта. Изобретение иллюстрируется следующими примерами, не ограничивающими объем изобретения. Пример 1. Для получения цемента используют 5 мас.раствор поливинилового спирта (далее ПВС), который смешивают с предварительно высушенным при 60 С порошком гидроксиапатита (далее - порошок ГА) при массовом соотношении раствор ПВСпорошок ГА 203. Полученную суспензию отфильтровывают, осадок высушивают на воздухе при 60 С с последующим прогревом при 110 С в течение 1 ч. Затем растирают до порошка с размером частиц 60 мкм. Полученный порошок (далее - порошок ГА/ПВС) смешивают с водным 17 мас.гелем гидроксиапатита (далее - гель ГА) при соотношении порошок ГА/ПВСгель ГА 11,8. Полученный цемент характеризуется временем схватывания 1 мин и статической прочностью после затвердевания 7,5 МПа. Пример 2. Для получения цемента используют 5 мас.раствор ПВС, который смешивают с предварительно высушенным при 60 С порошком ГА при массовом соотношении раствор ПВСпорошок ГА 203. Полученную суспензию отфильтровывают, осадок высушивают на воздухе при 60 С с последующим прогревом при 85 С в течение 1 ч. Затем 3 17769 1 2013.12.30 растирают до порошка с размером частиц 60 мкм. Порошок ГА/ПВС смешивают с водным 17 мас.гелем ГА при соотношении порошок ГА/ПВСгель ГА 11,8. Полученный цемент характеризуется временем схватывания 1 мин и статической прочностью после затвердевания 8,7 МПа. Пример 3. Для получения цемента используют 5 мас.раствор ПВС, который смешивают с предварительно высушенным при 60 С порошком ГА при массовом соотношении раствор ПВСпорошок ГА 203. Полученную суспензию отфильтровывают, осадок высушивают на воздухе при 60 С с последующим прогревом при 85 С в течение 1 ч. Затем растирают до порошка с размером частиц 60 мкм. Порошок ГА/ПВС смешивают с водным 13 мас.гелем ГА при соотношении порошок ГА/ПВСгель ГА 11,6. Полученный цемент характеризуется временем схватывания 1 мин и статической прочностью после затвердевания 8,2 МПа. В прилагаемой таблице приведены характеристики составов и свойств цементов на основе геля ГА и наполнителя ГА/ПВС. Характеристика составов и свойств цементов на основе геля ГА и наполнителя порошок ГА/ПВС Концен- Температура Соотношение Время Оптиче- СтатичеМассовая трация рас- прогрева компонентов схватыская ская проч доля ГА твора ПВС, наполните(наполнивания,плотность,в геле,мас.ля, С тель)(гель ГА) мин ность МПа 1 5 110 17 11,8 1 0,10 7,5 2 5 85 17 11,8 1 0,09 8,7 3 5 85 13 11,6 1 0,08 8,2 4 5 85 17 11,2 1 0,09 8,7 5 60 17 1(1,1-2,5) 1 2,7 6 1 85 5 11,3 30 0,02 0,1 7 1 85 13 11,6 1 0,02 0,2 8 1 85 17 11,8 1 0,02 0,3 9 3 85 5 11,3 30 0,03 0,2 10 3 85 13 11,6 1 0,03 0,2 11 3 85 17 11,8 1 0,03 0,4 12 3 110 17 11,8 1 0,06 0,3 13 3 180 17 11,8 1 0,77 0,2 14 5 85 5 11,3 5 0,05 2,4 15 5 85 17 12,0 5 0,09 8,7 16 5 85 17 12,2 10 0,09 8,7 17 5 130 17 11,8 1 0,16 5,8 18 5 150 17 11,8 1 0,31 2,1 19 5 180 17 11,8 1 0,94 0,2- прототип- запредельный опыт. Как следует из таблицы и из приведенных примеров, статическая прочность цемента на основе порошка ГА/ЛВС в 2,8-3,2 превышает аналогичные значения по прототипу. Оптимальным составом является цемент на основе 13-17 мас.геля ГА и порошка ГА, обработанного 5 мас.раствором поливинилового спирта, с последующим прогревом при 85-110 С при соотношении компонентов (порошок ГА/ПВС)(гель ГА)1(1,2-1,8). Время схватывания такого цемента - 1 мин, статическая прочность - 8,7 МПа. Данный цемент 4 17769 1 2013.12.30 на основе ГА обладает рядом достоинств 1) высокой статической прочностью, достигающей 8,7 МПа 2) отсутствием дополнительных неорганических компонентов 3) небольшим временем схватывания (не превышающим 1 мин) 4) пластичностью, позволяющей заполнять костные дефекты различной формы 5) высокой степенью биосовместимости 6) остеоиндуктивными свойствами. Заявляемый цемент выдерживает стерилизацию 50 кГр в течение 8 ч без изменения его структуры и биологической активности. Такой цемент обладает частичной степенью биорезорбции с высвобождением ионов кальция и фосфат-ионов с образованием новой костной ткани. Полученный цемент прошел доклинические испытания на животных с положительным результатом (отсутствие гемолитического, аллергизирующего, цитотоксического и местно-раздражающего действия). Предложенный материал может быть использован в качестве цементных паст для заполнения костных дефектов в стоматологии, ортопедии, челюстно-лицевой хирургии, а также для нанесения биоактивных покрытий на металлические имплантаты. Источники информации 1.2292865, 2007 (аналог). 2.2292866, 2003 (аналог). 3.2292868, 2003 (аналог). 4.2292867, 2003 (аналог). 5.2236835, 2003 (аналог). 6.2236215, 2003 (аналог). 7.2236216, 2003 (аналог). 8. МУССКАЯ О.Н. и др. Композиционные кальцийфосфатные биоматериалы // Весц НАН Б. Ч. 1. Сер. хм. навук. Молодежь в науке. Прил. к журн. - 2010. - С. 56-59 (прототип). Национальный центр интеллектуальной собственности. 220034, г. Минск, ул. Козлова, 20. 5