Нейротонизирующее и адаптогенное средство

(51) МПК (2006) НАЦИОНАЛЬНЫЙ ЦЕНТР ИНТЕЛЛЕКТУАЛЬНОЙ СОБСТВЕННОСТИ(71) Заявитель Республиканское унитарное производственное предприятие Белмедпрепараты(72) Авторы Петров Петр Тимофеевич Дунец Людмила Николаевна Федулов Александр Сергеевич Силкина Людмила Флоровна Трухачева Татьяна Викторовна(73) Патентообладатель Республиканское унитарное производственное предприятие Белмедпрепараты(56) Регистр лекарственных средств России. Энциклопедия лекарств. - Москва РЛС,2000. - С. 1085-1086. Кравченко Е.В. и др.Российский национальный конгресс Человек и лекарство. Тезисы докладов. - Москва, 2004. - С. 802.1734754 1, 1992. Изобретение относится к фармацевтической промышленности и медицине и может быть использовано в качестве лекарственного средства для лечения цереброваскулярных заболеваний, обладающего нейротонизирующим и адаптогенным действием. Известно применение препаратов из группы 3-оксипиридинов для лечения различных заболеваний. Известно применение лекарственных средств на основе 2-этил-6-метил-3 оксипиридина гидрохлорида (эмоксипина) в виде раствора для инъекций 1. Указанное лекарственное средство характеризуется широким спектром фармакологического действия,включающим антигипоксическое, антиоксидантное, ноотропное обладает нейротрансмитерным, нейротрофическим и нейромодулирующим эффектом. Раствор эмоксипина для инъекций на протяжении длительного времени широко применяется в офтальмологической, неврологической, нейрохирургической, кардиологической практике. Недостатком в применении раствора эмоксипина для инъекций является то, что указанное лекарственное средство предназначено для парентерального (внутривенного капельного, внутримышечного, ретробульбарного, парабульбарного, субконъюнктивального) введения, применяется,как правило, в условиях стационара, неприемлемо для длительного курсового применения. Задачей настоящего изобретения является разработка такого препарата эмоксипина,который можно было бы использовать в условиях, не требующих стационарного лечения. Эта задача успешно решается при применении пероральной формы эмоксипина в качестве нейротонизирующего и адаптогенного средства. 11047 1 2008.08.30 Применение эмоксипина осуществляют в виде капсул. Капсулы получают следующим образом Пример 1 В смеситель загружают 0,05 г эмоксипина, 0,07 г сахара молочного, 0,1 г крахмала картофельного или кукурузного, 0,0085 г сахарной пудры и тщательно перемешивают. Затем смесь увлажняют раствором, содержащим 0,02 г поливинилпирролидона. Влажную массу гранулируют. Гранулят сушат в сушильном шкафу, а по окончании сушки массу гранулируют, затем опудривают кальция или магния стеаратом в количестве 0,0015 г и дозируют в твердые желатиновые капсулы. Применение эмоксипина осуществляют в виде таблеток. Таблетки готовят следующим образом Пример 2 В смеситель загружают эмоксипин в количестве 0,1 г 0,075 г сахара молочного, крахмал картофельный в количестве 0,021 г. Смесь тщательно перемешивают, увлажняют крахмальным клейстером, содержащим 0,002 г крахмала. Массу гранулируют, сушат. Высушенную массу гранулируют, опудривают кальция или магния стеаратом в количестве 0,002 г и таблетируют. Применение эмоксипина осуществляют в виде порошка. Порошок готовят следующим образом Пример 3 В смеситель загружают 0,3 г эмоксипина, 0,485 г сахара молочного, 0,1 г крахмала картофельного или кукурузного, 0,05 г сахарной пудры и 0,2 г поливинилпирролидона. Полученную массу перемешивают, затем опудривают кальция или магния стеаратом в количестве 0,015 г и дозируют порошок в однодозовые пакеты. Применение эмоксипина осуществляют в виде гранул. Гранулы готовят следующим образом Пример 4 В смеситель загружают 0,4 г эмоксипина, 0,3 г сахара молочного, 0,2 г крахмала картофельного или кукурузного, 0,07 г сахарной пудры и тщательно перемешивают. Затем смесь увлажняют раствором, содержащим 0,02 г метилцеллюлозы. Влажную массу гранулируют. Гранулят сушат в сушильном шкафу, а по окончании сушки массу повторно гранулируют, затем опудривают кальция или магния стеаратом в количестве 0,01 г и дозируют гранулят в однодозовые пакеты. Применение эмоксипина осуществляют в виде сиропа. Сироп готовят следующим образом Пример 5 В смеситель последовательно загружают 200,0 г сорбита, 2,0 г натрия бензоата, 20,0 г эмоксипина, 0,05 г ванилина, 0,5 г эссенций пищевых ароматических, 2,0 г пектина и тщательно перемешивают. Дозируют сироп эмоксипина в флаконы. Полученные пероральные лекарственные формы эмоксипина предназначены для применения в неврологии, в кардиологии, офтальмологии в качестве нейротонизирующего и адаптогенного средства. Пероральная лекарственная форма эмоксипина обладает широким спектром биологической (преимущественно нейротропной) активности, а именно ноотропной, анксиолитической, антигипоксической, стресс-протекторной активностью, а также способностью улучшать процессы адаптации в стрессогенной ситуации и отличается от препаратов на основе эмоксипина для инъекций возможностью получить терапевтический эффект в условиях амбулаторного применения. 11047 1 2008.08.30 Оценка влияния пероральных форм эмоксипина на функции памяти в тесте угашения двигательной активности (ДА) и исследовательско-ориентировочной реакции (ОИР) была проведена в опытах на белых рамдобредных интактных и подвергнутых гипоксии мышах. Оценку влияния пероральной формы препарата на краткосрочную память осуществляли при однократном тестировании мышей в условиях открытого поля (ОП). Мышей подвергали гипоксическому воздействию через 1 час после пероральнного введения эмоксипина,за 3 часа до высадки в ОП. При проведении опыта отдельное животное (мышь) помещали в ОП, далее проводили визуальную регистрацию показателей вертикальной двигательной активности, горизонтальной двигательной активности, исследовательской активности(оцениваемой по числу исследованных отверстий), фиксировали число актов груминга. При суммировании числовых значений всех названных показателей определяли уровень суммарной двигательной активности. Изучение влияния препарата на долговременную память проводили в условиях опытов с повторной высадкой в ОП. Установлено, что препарат в дозах 240-360 мг/кг (в пересчете на активное вещество) существенно улучшает показатели долговременной памяти у интактных животных, усиливая показатели угашения исследовательской ориентировочной и суммарной двигательной активности в открытом поле (0,05-0,001). Заявляемое средство на основе эмоксипина существенно улучшает показатели краткосрочной памяти у гипоксированных животных при однократном введении в дозах 1-360 мг/кг. В условиях повторного введения препарата в дозах 1-360 мг/кг отмечается тенденция к углублению его влияния на процессы краткосрочной памяти. При изучении зависимости выраженности эффектов эмоксипина на процессы краткосрочной памяти от вводимой дозы было показано, что в тесте острого угашения двигательной активности и исследовательско-ориентировочной реакции дозы 1-60 мг/кг равно эффективны. Дана оценка эффективности пероральной формы эмоксипина в качестве анксиолитика в опытах на гипоксированных мышах. Исследования проводили в опытах на белых рандомбредных мышах-самцах. Для оценки анксиолитической активности в условиях ОП оценивали частоту посещения центральной части ОП, число выходов в центр, латентный период выхода в центр ОП. Установлено, что влияние пероральной формы эмоксипина на уровень тревожности гипоксированных мышей является дозозависимым. В случае введения эмоксипина перорально в дозе 1 мг/кг поведение животных опытной группы практически не отличается от такового у гипоксированных животных с введением плацебо. На фоне однократного назначения эмоксипина в дозах 10-60 мг/кг отмечено снижение уровня тревожности животных, о чем позволяет судить повышение относительной частоты пребывания в центральных квадратах ОП, уменьшение латентного периода выхода из центра ОП и увеличение числа животных, вышедших в центр ОП. Повышение частоты выходов животных в центральную освещенную часть ОП указывает на снижение боязни новой обстановки и вследствие этого - на улучшение освоения опасного пространства животными. Наибольший эффект отмечен для доз эмоксипина 30 и 60 мг/кг, причем в данном случае для зависимости доза-эффект отмечен выход на плато. Эффективность препарата в дозе 60 мг/кг не превышает таковую для дозы 30 мг/кг. Таким образом, выявлено дозозависимое влияние эмоксипина при пероральном введении на показатели тревожности у экспериментальных животных в условиях конфликтной ситуации. В низких дозах эмоксипин при пероральном введении не оказывает существенного оптимизирующего влияния на эмоциональный статус гипоксированных животных(мышей), в дозах 30 и 60 мг/кг снижает тревожность экспериментальных животных. Полученные данные позволяют сделать вывод о наличии у препарата эмоксипина в виде пероральной лекарственной формы анксиолитического, стресс-протекторного действия. 3 11047 1 2008.08.30 Оценка антигипоксической активности таблеток эмоксипина проводилась на модели нормобарической гипоксии с гиперкапнией в гермообъеме. Исследования выполнены на белых рамдомбредных мышах-самцах. Показано, что при введении таблеток эмоксипина в дозах 60 и 240 мг/кг увеличивается число высокоустойчивых к гипоксии животных (характеризующихся большой продолжительностью латентного периода утраты позы - 20 мин). В условиях нормобарической гипоксии с гиперкапнией однократное пероральное введение эмоксипина в дозе 240 мг/кг удлиняет период наступления агонального состояния. При пероральном введении эмоксипина отмечено уменьшение числа низкоустойчивых к гипоксии мышей. Результаты исследования указывают на антигипоксическое действие,проявляемое пероральной формой эмоксипина (в дозах 60 и 240 мг/кг) при однократном профилактическом введении. Оценка способности к адаптации и быстрому поиску избавления от стрессогенной ситуации, а также уровня эмоциональной устойчивости к стрессу проводилась в тесте экстраполяционного избавления. Исследования проведены в опытах на белых рандомбредных крысах-самцах. Критериями оценки эффективности пероральной формы эмоксипина служили как показатели, характеризующие когнитивные функции, так и параметры, позволяющие оценить эмоциональное состояние животных (наличие/отсутствие панической реакции,число животных с паническими реакциями). Пероральное введение эмоксипина в течение 60 дней при постановке теста экстраполяционного избавления позволяет добиться нормализации эмоционального статуса животных. Препарат способствует снижению на 20 числа животных с панической реакцией вследствие более адекватной оценки ситуации, увеличивается число животных, решивших задачу избавления, снижается латентный период решения экстраполяционной задачи. Названный эффект зарегистрирован через 1 месяц после отмены эмоксипина, что указывает на длительно сохраняющийся ноотропный и анксиолитический эффект препарата. Исследования нейротонизирующих свойств пероральной формы эмоксипина проводили на белых рандомбредных мышах обоего пола массой 18-22 г. В тесте ОП проводили регистрацию горизонтальной, вертикальной двигательной активности, подсчет числа актов груминга, числа исследованных отверстий в течение 10 мин. В результате оценки поведения животных в ОП установлено, что эмоксипин, вводимый интрагастрально в дозах 240 и 360 мг/кг, не оказывает существенного влияния на горизонтальную двигательную активность и суммарную горизонтальную двигательную активность. В тех же дозах препарат достоверно изменяет показатели исследовательской активности, а также способствует усилению ориентировочной активности. Лекарственные формы эмоксипина для перорального применения предназначены для лечения хронической ишемической болезни головного мозга (дисциркуляторные энцефалопатии), очаговых травматических повреждений головного мозга, острых нарушений мозгового кровообращения - по окончании терапии инъекционными формами эмоксипина. Препарат может быть эффективен в восстановительном периоде геморрагического и ишемического инсульта при вегетососудистой дистонии, в терапии психосоматических заболеваний, невротических и неврозоподобных расстройств, психических и неврологических заболеваний в пожилом возрасте, атеросклерозе сосудов головного мозга при нарушениях памяти, внимания, умственной работоспособности для купирования алкогольного абстинентного синдрома, сопровождающегося неврозоподобными и вегетативно-сосудистыми расстройствами при интоксикации нейролептиками. Пероральные лекарственные формы эмокспина способны повышать адаптацию и улучшать когнитивные функции в чрезвычайных ситуациях. Результаты исследований пероральных форм эмоксипина не только подтвердили известные ранее фармакологической активности, но и позволили выявить новые, не описанные в литературе фармакологические свойства - нейротонизирующие и адаптогенные. 4 11047 1 2008.08.30 Сопоставление фармакологической активности пероральных форм эмоксипина и раствора эмоксипина 1 для инъекций. Фармакологическая активность Раствор эмоксипина 1 Пероральные формы эмоксипина для инъекций субконъюнктивально, парабульСпособ применения барно, ретробульбарно, внутривнутрь венно капельно, внутримышечно Ноотропная активимеется имеется ность Анксиолитическая имеется имеется активность Стресс-протекторная имеется имеется активность Антигипоксическая имеется имеется активность Повышение адаптивспособствует увеличению числа ных способностей животных, решивших задачу изпри решении экстрабавления в условиях стрессогенне описано поляционной задачи ной ситуации снижает латентный в условиях стрессопериод решения экстраполяционгенной ситуации ной задачи вызывает существенное повышеНейротонизируюние у экспериментальных животне описана щая активность ных ориентировочной, исследовательской активности Таким образом, применение эмоксипина в виде пероральных лекарственных форм оказывает поливалентное фармакотерапевтическое действие, включающее ноотропную,анксиолитическую, антигипоксическую, стресс-протекторную активность, способствует улучшению процессов адаптации в стрессогенной ситуации и оказывает нейротонизирующее действие. Источники информации 1. Регистр лекарственных средств России. Энциклопедия лекарств. - Москва Издательство РЛС - 2001. - С. 1033-1034. Национальный центр интеллектуальной собственности. 220034, г. Минск, ул. Козлова, 20. 5