Средство, повышающее сродство гемоглобина к кислороду в крови

(51) МПК НАЦИОНАЛЬНЫЙ ЦЕНТР ИНТЕЛЛЕКТУАЛЬНОЙ СОБСТВЕННОСТИ СРЕДСТВО, ПОВЫШАЮЩЕЕ СРОДСТВО ГЕМОГЛОБИНА К КИСЛОРОДУ В КРОВИ(71) Заявитель Учреждение образования Гродненский государственный медицинский университет(72) Авторы Шульга Екатерина Владимировна Зинчук Виктор Владимирович(73) Патентообладатель Учреждение образования Гродненский государственный медицинский университет(57) Применение мелатонина в качестве средства, повышающего сродство гемоглобина к кислороду в крови. Изобретение относится к области медицины, в частности к лекарственным средствам,и может быть использовано для повышения сродства гемоглобина к кислороду (СГК), крови. Известно, что гемоглобин, изменяя свое сродство к кислороду, влияет на кислородсвязывающие свойства крови, регулируя процессы оксигенации и деоксигенации в микроциркуляции малого и большого кругов кровообращения 1. Установлено, что использование -13 (2-(4/3,5-диметиланилино/карбонил)-метилфенокси-2-метилпропионовая кислота) - аллостерического модификатора СГК, который обусловливает зависимый от дозы сдвиг кривой диссоциации оксигемоглобина вправо до 10 мм рт.ст., а также увеличивает доставку кислорода к тканям 2. Недостаток данного средства - недоступность и отсутствие возможности приобретения данного средства. Известно, что использование -йодбензоата натрия снижает СГК параллельно с увеличением напряжения кислорода крови, улучшает показатели кислотно-основного состояния, а также уменьшает содержание 2,3-дифосфоглицерата в эритроцитах при развитии геморрагического шока 3. Внутриперитонеальное введение -йодбензоата мышам (300 и 600 мг/кг) увеличивает 50 в сравнении с контролем с 41,2 по 42,7 мм рт.ст. и 45,7 мм 17264 1 2013.06.30 рт.ст. соответственно, что уменьшает СГК и улучшает оксигенацию тканей при тяжелых гипоксических состояниях (гипобарическая гипоксия и воздействие угарного газа) 4. Недостатком является необходимость длительно вводить этот препарат, сложность методики введения, а также токсический эффект данного средства. Применение аллостерического модификатора инозитолгексафосфата уменьшает СГК,способствует улучшению оксигенации тканей при развитии анемии 5. Недостаток данного средства - отсутствие стойкого эффекта, не столь значительно выраженный характер изменения СГК. Известно использование 2,6-диметил-3,5-бис-(2-этоксиэтоксикарбонил)-4-(2-дифторметоксифенил)-1,4-дигидропиридина для уменьшения СГК, которое может быть применено для лечения нарушений кислородного снабжения 6. Недостатком данного средства является повышенная доставка кислорода к тканям, которая может быть направлена и на активацию свободнорадикальных процессов. Задача изобретения - расширение арсенала средств, повышающих СГК крови при гипоксических состояниях. Поставленная задача решается путем применения мелатонина в качестве средства для повышения СГК при гипоксических состояниях. Мелатонин является производным серотонина, который синтезируется из аминокислоты триптофана в темновой период суток 7. Данный гормон является универсальным эндогенным адаптогеном, который поддерживает гомеостаз организма на определенном уровне и обеспечивает приспособление к непрерывно изменяющимся условиям внешней среды 8. Введение данного средства в условиях действия гипотермии и последующего отогревания улучшает показатели кислородтранспортной функции крови, приводя к смещению кривой диссоциации оксигемоглобина вправо и улучшению оксигенации тканей 9. Получены данные о том, что мелатонин оказывает регуляторное влияние на процесс образования и функцию основных элементов крови, обеспечивая адаптивный характер их изменений при неблагоприятных воздействиях 10, однако с очевидностью нельзя утверждать, что данное средство можно использовать для повышения СГК крови при гипоксических состояниях. Исследования проводились на кроликах-самцах (15) массой 2,5-3,5 кг, которые содержались по одному в клетке при свободном доступе к воде и пище, 20-22 С и режиме искусственной освещенности с 12-часовой периодичностью свет/темнота. Эксперименты проводились в светлое время суток (8.00-12.00). Развитие гипоксического состояния инициировали инъекцией липополисахарида (ЛПС) .( 1114,-2630) в дозе 500 мкг/кг. Выявлено, что ЛПС вызывает уменьшение напряжения кислорода (2) и насыщения гемоглобина кислородом, развитие гипоксии, а также снижениекрови в капиллярной сети слизистой оболочки тощей кишки 11. Внутрибрюшинные инъекции мелатонина ( 5250-1) осуществлялись предварительно в течение трех суток в дозе 4 мг/кг/сут. Через 12 ч после введения ЛПС в условиях адекватной анальгезии через гепаринизированный катетер проводился забор образцов крови. Эксперименты выполнялись с соблюдением правил работы с использованием экспериментальных животных. На микрогазоанализаторе -15 при температуре 37 С оцениваликрови, напряжение углекислого газа (2), концентрации бикарбоната (3) и общей углекислоты плазмы (2), реальный/стандартный недостаток (избыток) буферных оснований (/), стандартный бикарбонат , а также 2,степень оксигенации (2), содержание кислорода (2), количество гемоглобина . По показателю 50 (2 крови при 50 насыщении ее кислородом) определяли СГК методом смешивания при стандартных значениях температуры 37 С,7,4, 2 40 мм рт.ст. (50 станд) 12, а затем рассчитывали 50 при реальных условиях этих показателей по формулам (50 реал) 13. 17264 1 2013.06.30 Основные показатели кислородтранспортной функции крови у кроликов после введения мелатонина и ЛПС представлены в таблице. По результатам проведенного исследования отмечается, что введение мелатонина уменьшает нарушения кислотно-основного сосостояния, повышаяна 0,77(0,05), а также увеличивая значения 3 на 22,0(0,05), ТСО 2 на 21,6(0,05),на 23,5(0,05),на 28,0(0,05),на 16,7(0,05) по отношению к группе животных, получавших только ЛПС. Изменение показателей кислородтранспортной функции крови у кроликов после введения мелатонина и липополисахарида (х) МелатоПоказатель Липополисахарид Критерий Маннанинлипополисахарид Уитни 2, мм рт.ст. 38,51,45 42,10,590,049 50 реал, мм рт.ст. 39,20,93 34,10,860,003 50 станд, мм рт.ст 29,50,45 28,50,320,105 Температура, С 39,30,12 38,60,120,008 Примечание - изменения статистически значимы по отношению к группе животных,получавших только липополисахарид (0,05) -(критерий Манна-Уитни). Использование мелатонина приводит к увеличению 2, 2, 2 ина 41,2(0,05), 14,5(0,05), 9,5(0,05) и 10,6(0,05) соответственно, а также к снижению значения 50 реал на 13,1(0,05) в сравнении с группой животных, получавших только ЛПС, повышению СГК, что соответствует отклонению кривой диссоциации оксигемоглобина при реальных значениях , 2 и температуры влево. Таким образом, проведенное исследование показывает, что мелатонин уменьшает значение 50 реал, улучшает показатели кислородтранспортной функции крови, оптимизируя процессы газообмена и оксигенации тканей. Препарат мелатонин может быть использован в качестве средства, повышающего сродство гемоглобина к кислороду крови при гипоксических состояниях. Источники информации 1. Зинчук В.В. Участие оксида азота в формировании кислородсвязывающих свойств гемоглобина // Успехи физиол. наук. - 2003. - Т. 34. -2. - С. 33-45. 2..// . . - 2001. - . 92. - . 3. - . 615-620. 3..--// . . - 1991. - . 33. - .2. - . 63-67. 4...-// . . . . - 1984. - . 144. - . 3. 17264 1 2013.06.30 5..,,.// . . .. . - 2008. - . 38. - . 3. - . 354-361. 6. Патент 2061479 , МПК 6 А 61 К 31/44, 1996. 7. Барабой В.А. Антиокислительная и биологическая активность мелатонина // Украинский биохимический журнал. - 2000. -3. - С. 5-11. 8. Анисимов В.Н. Эпифиз, биоритмы и старение организма // Успехи физиологических наук. - 2008. - Т. 39. -4. - С. 40-65. 9. Глуткин С.В., Зинчук В.В. Кислородсвязующие свойства крови и прооксидантноантиоксидантное равновесие при холодовом воздействии в последующем отогревании в условиях коррекции // Журнал ГрГМУ. - 2009. -2. - С. 24-27. 10. Арушанян Э.Б., Бейер Э.В. Мелатонин и система крови // Экспер. и клинич. фармакология. - 2006. - Т. 69. -3. - С. 74-79. 11...//. - 2006. - . 32. . 1. - . 170-174. 12..,.-// . . . - 1978. - . 45. - . 5. - . 616-622. 13.// . . . - 1966. - . 21. - . 5. . 1108-1116. Национальный центр интеллектуальной собственности. 220034, г. Минск, ул. Козлова, 20. 4